普拉克索缓释片的临床应用.ppt

帕金森病运动症状的对症治疗,Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.,缩略词: DDC，多巴脱羧酶; TH,酪氨酸羟化酶; L-DOPA, 左旋多巴; MAO-A, 单胺氧化酶 A; MAO-B,单胺氧化酶 B; COMT, 儿茶酚-O-甲基转移酶; D, 多巴胺受体; 3-OMD, 3-O-甲基多巴,星形胶质细胞,1,“有效” 药物基于 国际运动障碍协会(MDS)循证分析 左旋多巴 多巴胺受体激动剂: 阿扑吗啡 二氢麦角碱(DHEC) 培高利特 吡贝地尔 罗匹尼罗 普拉克索 罗替戈汀 MAO-B抑制剂: 司来吉兰 雷沙吉兰,控制PD早期的运动症状,2,1. Goetz，et al. Mov Disord. 2002;17 Suppl 4:S1-166. 2. Goetz，et al. Mov Disord. 2005 May;20(5):523-39.; 3. Fox , et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.,左旋多巴相关的PD症状波动的有效治疗,症状波动 多巴胺受体激动剂(普拉克索, 罗匹尼罗, 罗替戈汀, 阿扑吗啡, 培高利特) 左旋多巴(肠内输注, 快速起效制剂) COMT 抑制剂 (恩他卡朋, 托卡朋) MAO-B 抑制剂 (雷沙吉兰) DBS 手术 (STN, GPi) 单侧苍白球毁损术,Fox , et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.,DBS=脑深部电刺激; STN=丘脑底核; GPi=苍白球内侧,3,多巴胺受体激动剂治疗PD药理学优势,直接刺激多巴胺受体 不需要代谢转换为多巴胺 活性独立于其他代谢途径 (儿茶酚-O-甲基转移酶, 单胺氧化酶) 不依赖于突触前膜多巴胺能终端的储存 长半衰期 更持续地刺激多巴胺受体 特异性的多巴胺受体亚型 (D2/D3)不太可能诱发异动症,Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinsons Disease; 2005,4,5,普拉克索缓释片在PD治疗中的应用,有效性和安全性（ III 期临床研究结果） 普通片与缓释片之间的转换应用（早期PD的转换试验）,Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66.,普拉克索缓释片的释药机制,缓释片采用了膨胀和部分溶蚀聚合体骨架,普拉克索均匀分散在基质中 普拉克索通过扩散释放；胃肠液穿过不溶的、海绵状骨架并通过扩散将药物带出 第2释药机制为溶蚀；部分表面骨架从核心分离，药物直接暴露到胃肠液中 这种膨胀和部分溶蚀聚合体骨架，使活性成分体外释放与时间的平方根成比例,6,骨架片,膨胀层,扩散层,溶蚀层,普拉克索缓释片治疗PD有效性和安全性,7,普拉克索缓释片多中心、随机、双盲、双模拟治疗 中国PD患者的疗效及安全性研究,评估比较普拉克索缓释片(SR)和普通片(IR)治疗中国帕金森病患者的疗效及安全性,研究目的,由国内20家医院共同参与的一项随机、双盲、双模拟平行组研究,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,研究设计,普拉克索普通片(n=239),普拉克索缓释片(n=234),原发性帕金森病患者* (n=473),主要疗效指标： UPDRS II、 UPDRS III、开关期时间,18周,病程至少2年 改良的H-Y分级开期评分为2-4,试验期间患者可以服用稳定剂量的左旋多巴；早期PD53.9%，晚期PD46.1%,滴定期 7 周；维持期：11周,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,相当剂量的普拉克索缓释片疗效非劣于普通片,0,2,4,6,8,10,14,18,50,45,40,35,30,调整后的平均UPDRS II+III总分,普拉克索缓释片,普拉克索普通片,给药时间(周),治疗18周，普拉克索缓释片和普通片UPDRS II+III评分较基线均显著改善，普拉克索缓释片非劣于普通片,(n=239),(n=234),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,普拉克索缓释片UPDRS II+III总分应答率与普通片相当,普拉克索缓释片,普拉克索普通片,(n=239),(n=234),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,第18周时，晚期帕金森病患者普拉克索缓释片和普通片组觉醒期关期百分比/持续时间与基线相比变化的校正均值（ANCOVA分析）分别为-7.0%/-1.0小时和-7.4%/-1.1小时,普拉克索缓释片改善关期非劣于普通片,(n=112),(n=106),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,给药时间(周),无运动障碍开期持续时间校正均值(标准误)(h),第18周时，普拉克索缓释片剂和普通片剂组与基线相比变化的校正均值(ANCOVA分析)分别为+7.0%/1小时和+4.3%/0.5小时，均有增加,普拉克索缓释片增加开期非劣于普通片,0,2,4,6,8,10,14,18,12.0,11.5,11.0,10.5,10,普拉克索普通片,普拉克索缓释片,(n=106),(n=112),Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,普拉克索缓释片日治疗剂量与普通片相当,比例(%),日剂量(mg),日治疗剂量,需要增加左旋多巴剂量的患者比例,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,普拉克索缓释片安全性与普通片相似,不良事件发生率(%),绝大多数的不良事件是轻度的 发生率在5以上最常见的不良事件为嗜睡，头晕，恶心，便秘，异动症,普拉克索缓释片,普拉克索普通片,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,结 论,普拉克索缓释片和普通片均显著改善UPDRS II+III评分，缓释片疗效非劣于普通片 普拉克索缓释片改善关期、增加开期疗效均非劣于普通片 普拉克索缓释片日治疗剂量与普通片相当 普拉克索缓释片和普通片的安全性相似,Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11.,17,18,普拉克索缓释片在早期PD患者中的应用 疗效结论,18周结果分析: 与安慰剂组相比，在治疗第18周时普拉克索缓释片组在主要终点(UPDRS II + III)和关键次要终点(CGI-I和PGI-I)方面具有疗效优势 33周结果分析: 治疗33周时，普拉克索缓释片非劣于普拉克索普通片 治疗33周后疗效具有持续性,Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66.,19,在平均日剂量、剂量分布和治疗持续时间相当的情况下，普拉克索缓释片(SR)与普拉克索普通片(IR)的安全性和耐受性相当 除了普拉克索普通片(IR)已报道的不良事件外，普拉克索缓释片(SR)无新增不良事件,Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66.,普拉克索缓释片在早期PD患者中的应用 安全性结论,20,Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.,普拉克索缓释片在晚期PD患者中的应用 疗效结论,18周时，普拉克索缓释片在主要疗效终点(UPDRS II+III评分)和关键次要疗效终点(关期时间)均优于安慰剂 治疗33周后，仍显示持续疗效 在平均日剂量、剂量分布和治疗持续时间相当的情况下，普拉克索缓释片疗效与普通片相当,21,Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.,普拉克索缓释片在晚期PD患者中的应用 安全性结论,22,普拉克索整体耐受性良好，缓释片组的不良反应发生率(54.9%)较安慰剂组(55.6%)和普通片组(64.0%)更低 除普拉克索普通片已报导的不良事件外，普拉克索缓释片无新增不良事件,Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.,普拉克索普通片与缓释片的转换应用,23,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,双盲, 双模拟, 阳性对照, 随机, 平行组 两个治疗组: 普拉克索缓释片和普拉克索普通片 (2:1) 从普拉克索普通片(开放)隔夜转换为普拉克索缓释片或普通片 (双盲) 第4周和第5周允许剂量调整 第9周进行最终评估,24,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 研究设计,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,周,随访,1,2,3,4,5,6,时期,入组,转换,维持期,减药期,SR (双盲),IR (双盲),IR (开放, 1.5 mg/d),可进行1个水平的剂量调整,25,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 研究目的,评估早期PD患者是否可以从普拉克索普通片成功转换*(隔夜)为缓释片 评估经调整或不调整剂量是否能够成功转换 提供从普拉克索普通片转换为普拉克索缓释片的剂量转换比率(mg: mg)信息 *成功转换的定义= UPDRS II+III 评分自基线的恶化不超过15% ，且未出现因药物相关不良事件而停药,26,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,主要入选标准,诊断为PD时间5年的男性和女性早期原发性PD患者 改良的 Hoehn & Yahr分期: I - III 基线随访时，应用普拉克索普通片至少3个月 基线随访前至少4周，普拉克索剂量已达稳定的最优剂量1.5mg,27,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,第9周成功转换的患者(可伴有剂量调整),28,绝大多数患者可以从普拉克索普通片成功转换为缓释片,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,绝大多数患者(84.5%)可以从普拉克索普通片成功隔夜转换为缓释片，但两种剂型间的非劣效性未正式呈现,第9周，成功转换的患者(可伴有剂量调整),29,普拉克索缓释片 (N=103),普拉克索普通片 (N=52),成功转换的患者比例(%),Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,* 11例有1例患者因已达最高日剂量而不能再增加剂量,在第9周时需要和不需要剂量调整的患者数,30,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片 (N=103),普拉克索普通片 (N=52),平均UPDRS II + III 评分,时间 (周),普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验,用预设的-3分的非劣效性界值(因是早期PD试验)进行评估，结果为非劣效性。因为组间差异 95% CI下限 (-2.8 分) 大于 -3 分。,校正后第9周的平均变化: 缓释片: -1.6; 普通片: -0.5; P = 0.21, ANCOVA . 缓释片与普通片相比的组间差异, 95% CI -2.8, 0.6,9周中UPDRS II+III 评分的变化,31,Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32.,普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 疗效和耐受性结论,所有患