药物的杂质检查ppt课件

,第三章 药物的杂质检查,1,一）药物的纯度要求 1.药物的纯度 药物纯净的程度 药品质量的重要指标,一、概述,2,一、概述 一）药物的纯度要求,药物纯度与试剂纯度 共同点： 杂质规定限量,3,一、概述 一）药物的纯度要求,不同点： a.药物纯度 用药安全、有效和药物稳定性 b.试剂纯度 使用的影响、使用范围和使用目的 不考虑杂质的生理作用及毒副作用,4,一、概述 一）药物的纯度要求,试剂纯度分级： 基准试剂 优级纯或特种试剂 (光谱纯、色谱纯、农药残留检测级) 分析纯 化学纯,5,一、概述 一）药物的纯度要求,例：硫酸钡（BaSO4） 试剂规格：可溶性钡盐不检查 检查氯化物、铁、灼烧失重等 药用规格：可溶性钡盐剧毒 检查可溶性钡盐、砷盐等,6,一、概述 一）药物的纯度要求,2.药物的杂质 Ch.P(2005)任何影响药品纯度的物质 无治疗作用或影响药物稳定性和疗效 甚至对人体健康有害的物质,7,一、概述 一）药物的纯度要求,药物的杂质 对人体有害：砷盐、重金属 影响药物稳定性：水分 无害也不影响稳定性：Cl- 、SO42-,8,一、概述 一）药物的纯度要求,3.其他检查 除纯度检查外 还包括有效性、安全性和均匀性检查,9,一、概述 一）药物的纯度要求,有效性：Al（OH）3的制酸力 安全性：异常毒性、热原、降压物质等 均匀性：含量均匀度,10,一、概述 二）杂质来源与种类,1、杂质来源 生产过程 贮存过程,11,生产过程中引入,1)合成工艺中 原料不纯、反应不完全、中间体或副产物 例1：双氯非那胺,NH4Cl,一、概述 二）杂质来源与种类,12,例2：阿司匹林,一、概述 二）杂质来源与种类,13,乙酰水杨酸苯酯,醋酸 苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸酐,苯酚,水杨酸,水杨酸酐,乙酰水杨酸水杨酸酐,14,2）制剂中产生新杂质 如：盐酸普鲁卡因注射剂 检查：对氨基苯甲酸,生产过程中引入,一、概述 二）杂质来源与种类,15,3）生产中用的试剂、溶剂 4）生产用的金属器皿、及其他不耐酸的金属工具 5）无效或低效异构体或晶型,生产过程中引入,一、概述 二）杂质来源与种类,16,生产过程中引入,6）天然植物提取 常含结构、性质相近的物质 很难完全分离除去,一、概述 二）杂质来源与种类,17,贮藏过程中引入,温度、湿度、日光、空气、微生物 水解、氧化、分解、异构化 晶型转变、聚合、潮解、发霉,一、概述 二）杂质来源与种类,18,贮藏过程中引入,例1：利血平日光、氧气 氧化产物（无降压作用）,一、概述 二）杂质来源与种类,19,贮藏过程中引入,例2：四环素酸性差向化 差向四环素（毒性高、活性低）,一、概述 二）杂质来源与种类,20,2、杂质的种类,按杂质来源（一般、特殊）,按结构（无机、有机）,按性质（信号、有害、无效或 低效）,一、概述 二）杂质来源与种类,21,按来源：,一般杂质： 广泛存在 生产或贮存过程中容易引入,如：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐 硫化物、铁盐、易炭化物、水分 有机溶剂残留等,一、概述 二）杂质来源与种类,22,特殊杂质： 药物的工艺和性质 可能引入,如：阿司匹林水杨酸 对乙酰氨基酚对氨基酚,一、概述 二）杂质来源与种类,23,按结构： 无机杂质： Cl、SO42-、As盐、重金属等,有机杂质： 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂等,一、概述 二）杂质来源与种类,24,按性质：,信号杂质： 反映药物纯度水平 指示工艺是否合理 如：氯化物、硫酸盐等,一、概述 二）杂质来源与种类,25,有害杂质： 对人体有毒害 质量标准中严加控制 保证用药安全 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等,一、概述 二）杂质来源与种类,26,无效或低效杂质：,a 光学异构 如：肾上腺素升压作用 左旋体右旋体 =12倍,一、概述 二）杂质来源与种类,27,b 立体异构 如：VA全反式生物活性为最高,一、概述 二）杂质来源与种类,28,c 晶型 如：甲苯咪唑A、B、C晶型 驱虫率: C晶型90% B晶型4060% A晶型20%,一、概述 二）杂质来源与种类,29,1.限量检查方法,标准对照法 灵敏度法 比较法,限量检查：limit test,一、概述 三）杂质的限量检查,30,操作: 平行试验 比较两比色管颜色或浊度 判断杂质限量,1)标准对照法,1 （样品管）,2 （对照管）,31,在供试液中加入试剂 试验条件下 不得出现正反应,2)灵敏度法,例1：蒸馏水中氯化物检查,32,例2：乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查,33,3) 比较法,一定量供试品 规定条件测杂质A 判断杂质限量,规定：测得的A应该为0.480.55,例、胰岛素的吸收度检查,34,2.限量表示方法 指药物中所含杂质的最大允许量 杂质在药物中所占的份数 %（百分之几） ppm(百万分之几）,一、概述 三）杂质的限量检查,35,3. 杂质限量计算,一、概述 三）杂质的限量检查,注意：单位统一 供试品稀释,36,对照品溶液: 标准NaCl溶液（10gCl/ml）,取5.0ml同法操作 求氯化物限量？,一、概述 三）杂质的限量检查,例1. 对乙酰氨基酚中氯化物的检查,37,38,规定：含重金属不超过百万分之十 求：取标准铅溶液（10gPb/ml）多少ml？,例2. 谷氨酸钠中重金属的检查,39,40,例3. 溴化钠中砷盐检查,标准砷溶液2.0mL (1g/ml 砷)制备砷斑 规定：含砷量不得超过4 ppm 计算：取供试品量(g)？,41,42,例4. 卡比马唑片中甲巯咪唑的检查,样品液：20片（5mg/片）CHCl3 10ml 对照品：甲巯咪唑100g/ml的氯仿液 点板、展开剂、显色 判断：,43,44,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,1原理 硝酸 氯化物+硝酸银 氯化银浑浊 标准氯化钠(一定量） 氯化银浑浊 标准氯化钠：10gCl/ml,45,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,2操作方法（对照法）,样品管,对照管,46,观察,47,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,3注意事项及讨论, 平行试验 样品与对照管反应条件一致 平行操作,48,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 最佳的反应条件,a.硝酸酸性,加速氯化银的生成 产生较好的乳浊 避免碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀 50ml供试液含稀硝酸10ml,49,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.最适检出浓度,检测灵敏度为1g Cl/ml. 50ml含Cl 0.050.08mg浑浊明显 （相当于标准氯化钠5.08.0ml）,50,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 稀释到40ml后加硝酸银试液,产生AgCl浑浊均匀 加得过早, 氯化物浓度过大 产生沉淀,51,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 供试液不澄清,过滤 滤纸用含硝酸的水（1100）洗涤 除去滤纸中氯化物,52,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 供试液有色,a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查,53,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.外消色法 向供试液中加入某种试剂 使溶液颜色褪去再依法检查,如：高锰酸钾中氯化物的检查 加入乙醇 颜色消失再检查,54,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 供试液显碱性,中和后检查 碱性下生成：氢氧化银 氧化银,55,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 干扰物的排除 a.碘化物中氯化物的检查,56,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.碘中氯化物的检查,57,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,c. 溴化物中氯化物的检查,58,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法, 有机药物中氯化物的检查 溶于水有机药物直接检查,59,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,不溶于水的有机药物 a.无机氯杂质,60,二、一般杂质的检查,一 氯 化 物 检 查 法,b.有机氯杂质 Cl共价结合 不能直接被检出,61,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,重金属的概念 实验条件下 与硫代乙酰胺或硫化钠呈色 Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb Sn、As、Ni、Co、Zn等 Pb为代表,62,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,显色剂,硫代乙酰胺 溶于水、稀酸、乙醇的药物 （pH3.03.5）,硫化钠 溶于碱的药物,63,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第一法:溶于水、稀酸、乙醇的药物,第二法:炽灼后检查的药物,64,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第三法:溶于碱溶液,硫化钠显色剂 如巴比妥类、磺胺类等,第四法:微孔滤膜法 2-5g重金属,65,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第一法 1、原理,（黄色到棕黑色） 标准铅溶液（一定量）同法，比较,66,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,2、操作方法,样品管,对照管,67,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,3、讨论, 标准铅溶液 Pb(NO3)2含Pb 10g/ml 最适检测范围 10-20 gPb2+/27ml,68,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 硫代乙酰胺试液 H2S试液： 恶臭和毒性;不稳定 易被空气氧化析出硫 浓度难以控制,硫代乙酰胺（95版起）,69,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 溶液的pH pH3.03.5,呈色较完全 酸度增大,呈色变浅 pH3.5醋酸盐缓冲液 用量：2ml/27ml,70,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 供试品溶液有颜色,常用外消色法 外消色法不行时,使用内消色法,71,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,a 内消色法,72,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,b. 外消色法,.样品液（有色） 对照液（无色）稀焦糖调色,.样品液（有色） 对照液（无色）指示剂调色,73,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法, 干扰物的排除方法,a.微量Fe3+,氧化H2S析出S, 影响检查 加入Vc使Fe3+还原为Fe2+,74,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,b.大量Fe3+,Fe3+HClHFeCl62- 黄色，乙醚提取 残存的Fe3+，KCN掩蔽 Fe3+KCNK3Fe(CN)6,75,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,c.药物本身能生成不溶性硫化物,ZnSO4+Na2SZnS 加掩蔽剂KCN： Zn2+4KCNZn(CN)42-掩蔽起来,76,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第二法(灼烧后检查）,重金属与芳环、杂环以共价键结合 破坏后,再按第一法检查,77,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,炽灼温度：500-600 HNO3处理后，必须蒸干，除尽NO 含钠或氟的有机药物 用铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）蒸发皿,78,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第 三 法,不溶酸或酸中沉淀的药物 但能溶于碱的药物,供试品+氢氧化钠5ml+水20mlNa2S 标准铅溶液(一定量）同法处理,79,二、一般杂质的检查,二 重 金 属 检 查 法,第四法,微孔滤膜法 2-5g重金属,对照 样品,80,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,古蔡氏法（Ch.P,BP,JP）,Ag-DDC法（Ch.P,JP,USP）,奇列氏法(BP),白田道夫法（JP）,81,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,古蔡氏法 1、原理 Zn+H+H H+As砷化氢+溴化汞试纸 黄色棕色砷斑 与标准砷溶液所生成的砷斑比较,82,反应式：,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,83,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,优点：灵敏度高 1gAs即可检出 缺点：Sb干忧,84,2、操作,1）装置 检砷瓶： 砷化氢发生瓶A 导气管B 配套具孔塞C,A,B,C,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,85,2）方法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,86,3、讨论,1)试剂的作用,a. KI 还原剂,五价砷比三价砷反应速度慢,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,87,b.酸性SnCl2 (1)还原剂： As5+As3+,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,88, I2还原为I I2+Sn22I-+Sn4+ 4I-+Zn2+ZnI42- Zn+2H+Zn2+2H +As3+AsH3 2HH2,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,89,(2) Zn-Sn齐去极化,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,90,C.PbAc2棉花 除出硫化物,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,91,d.HgBr2试纸 反应灵敏 砷斑不稳定 保持干燥和避光,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,92,2) 反应最佳条件,Zn粒： 1号筛（8502000m） 用量：2g 不应含砷,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,93,KI试液：2.5% 酸性SnCl2： 0.3% 盐酸：2mol/L 标准砷液：1 g /ml,2540C 反应40min,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,94,排除方法：加入浓硝酸处理,3) 干扰物排除 (1) 硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,95,(2) Fe3+ 消耗还原剂（KI，SnCl2） 氧化砷化氢,排除方法： 先加酸性SnCl2 Fe3+ Fe2+,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,96,(3) 共价键结合的砷,排除方法： 有机破坏 酸破坏和碱破坏,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,97,(4) 含锑药物,改用白田道夫法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,98,白田道夫法(Betterdorff),2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl,深褐色,与标准砷溶液同法处理比较,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,2As + 3SnCl4 + 6H+,99,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,优点：不受锑干扰 缺点：灵敏度低 20gAs2O3/10ml (15g As/10ml) 加少量HgCl2,灵敏度 2g As2O3/10ml,100,Ag-DDC法,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,Silver dithyl dithio-Carbamate 二乙基二硫代氨基甲酸银,101,原理： 第一步：同古蔡氏法生成砷化氢 第二步：砷化氢还原Ag-DDC的吡啶溶液 红色的胶态银 标准砷溶液同法 （目视或510nm测定A）,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,102,103,优点：a、灵敏度高 0.5 gAs/30ml b、重现性好，仪器测定 c 、Sb干扰小,缺点： 吡啶恶臭 三乙胺-氯仿代替，灵敏度降低,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,104,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,奇列氏法（次磷酸法） NaH2PO2+HClH3PO2+NaCl H3PO2+ As3+H3PO3+ As 与标准砷溶液同法处理比较,105,优点： 不受S2-，SO32-，Sb，Hg，Ag干扰,缺点： 灵敏度低 10g As2O3/10ml,二、一般杂质的检查,三 砷 盐 检 查 法,106,第一法 硫氰酸盐法 (Ch.P,USP),红色,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,107,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,操作： 标准铁溶液(硫酸铁铵10gFe/ml)和供试品水dHCl、过硫酸铵 50ml，立即比色,108,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,讨论： （1）加稀HCl 防止铁盐水解 避免醋酸盐、磷酸盐、砷酸盐等干扰 50ml内加4ml稀HCl(盐酸0.5-1ml),109,（2）过硫酸铵（NH4）2S2O8,氧化Fe2+ Fe3+ 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,110,有些药物（如葡萄糖、糊精、硫酸镁等） 硝酸处理 须加热煮沸除去亚硝酸 HNO2+SCN-+H+NOSCN+H2O,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,111,(3)最适检出浓度,标准铁溶液10 g/ml Fe3+ 硫酸铁铵配制 最适检出浓度： 10 -50g Fe3+/50ml,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,112,(4)干扰物的排除 色调不一致，或呈色较浅 正丁醇20ml提取 硫氰酸铁络离子正丁醇中溶解度大,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,113,环状结构有机药物 如盐酸普鲁卡因 需炽灼破坏 使铁盐呈Fe2O3后检查,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,114,第二法 巯基醋酸法(BP),巯基醋酸(HSCH2COOH)还原Fe3+为Fe2+ 在氨碱性溶液中生成红色配位离子 与一定量标准铁液同法处理后比较,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,115,加巯基醋酸前，加20%枸橼酸溶液2ml，使与铁生成络离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,116,特点： 与硫氰酸盐法比 灵敏度高 试剂贵,二、一般杂质的检查,四 铁 盐 检 查 法,117,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,1.原理,一定量标准硫酸钾 同样条件下成的浑浊比较,118,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,讨论 （1）HCl作用 防止碳酸钡、磷酸钡沉淀 酸度0.1mol/L，灵敏度 50ml中含稀盐酸2ml（pH为1）,119,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,（2）最适检测浓度 标准硫酸钾溶液：0.1mg/ml SO42- 0.10.5mg SO42-/50ml,120,二、一般杂质的检查,五 硫 酸 盐 检 查 法,（3）供试溶液不澄清 含盐酸水洗涤滤纸硫酸盐后过滤 （4）供试液有色 处理方法通同氯化物,121,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,有机药物或挥发性的无机药物 H2SO4处理 700-800炽灼至完全灰化 残留物质 限量一般为0.1%0.2%,122,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,方法： 坩埚中炭化 加硫酸低温继续炭化 700800灰化至恒重,123,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,124,二、一般杂质的检查,六 炽 灼 残 渣 检 查 法,注意事项： 坩埚：斜置、缓缓加热 含氟药物：铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙） 温度：700-800;500-600 恒重：0.3mg,125,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,在规定条件下 干燥后所减失的重量 （水分、挥发性物质）,126,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,测定方法： 1、常压恒温干燥法 受热较稳定的药物 2、干燥剂干燥法 受热分解或易挥发的药物,127,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,3、减压干燥法 适用于熔点低 受热不稳定 难驱除水分的药物,128,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,4、热分析法 在程序控制温度下 测定物质的物理、化学变化 与温度关系的分析,129,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（1）热重分析法 TGA （2）差示热分析法 DTA （3）差示扫描量热法 DSC,130,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（1）热重分析 测定物质在加热过程中的重量变化 以重量变化来研究其组成和化学变化,131,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,仪器： 热重天平 灵敏度1g 测最大量200mg 一般取样120mg 温度可达10001500,132,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,例：草酸钙（CaC2O4H2O）热重曲线,T1(134226):CaC2O4H2OCaC2O4+H2O,G1=12.3% T2(398478):CaC2O4CaCO3+CO, G2=19.2% T3(635838): CaCO3CaO+CO2 G3=30.1%,133,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,优点： 样品用量少 测定速度快 适于贵重药物 易氧化药物的干燥失重,134,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（2）差示热分析 样品和惰性参比物 可控制加热炉中 升温 测定两者温度差 惰性参比物： -Al2O5，石英砂，煅制MgO,135,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,T0，为放热峰 T0，为吸热峰 T=0，无热效应,136,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,峰面积： 热效应大小 峰最高点和最低点： 热效应完成的温度 根据峰的数目、形状和位置 对样品定性，估测纯度,137,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,例1 熔点测定,熔融开始温度,全部熔融时温度,138,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,例2.药物纯度的测定（定性）,第一次结晶,重结晶,139,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,（3）差示扫描量热法 样品和惰性参比物 可控制加热炉中 升温 保持温度一致 测能量差,140,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,E0，为吸热峰 E0，为放热峰 E=0，无热效应,E,141,二、一般杂质的检查,七 干 燥 失 重 检 查 法,热分析在药学中的应用日益增多 干燥失重 熔点测定 纯度检查 稳定性研究 辅料优选等,142,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,酸碱性杂质 用酸度、碱度 酸碱度 pH值等表示,143,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,检查时： 新沸过冷水溶解 中性乙醇溶解 与水混摇 使酸碱杂质溶于水 滤过 取滤液检查,144,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,检查方法： 酸碱滴定法 指示剂法 pH值测定法,145,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,1、酸碱滴定法 用酸或碱滴定 供试品中碱性或酸性杂质 以消耗滴定液的ml数 作限度指标,146,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,例：NaCl的酸碱度 样品5.0g 水50ml溶解 溴麝香草酚蓝指示液2滴 (pH6.0-7.6,黄-蓝),147,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,若显黄色： 0.02mol/L NaOH滴定液0.1ml 应变蓝色 若显蓝色或绿色： 0.02mol/L HCl滴定液0.1ml 应变黄色,148,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,2、指示液法 一定量指示液 根据颜色变化 控制酸碱性杂质,149,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,例：蒸馏水的酸碱度 样品10ml （1）甲基红指示液2滴 不得显红色 (pH4.2-6.3,红-黄) （2）溴麝香草酚蓝指示液5滴 不得显蓝色 (pH6.0-7.6,黄-蓝) 蒸馏水pH：4.2-7.6,150,二、一般杂质的检查,八 酸 碱 度 检 查 法,3、pH值测定法 电位法测定供试液pH值 衡量酸碱杂质限量 准确度高 例：注射用水pH值应为5.0-7.0,151,三、特殊杂质的检查,特殊杂质检查法 物理性质的差异 化学性质的差异,152,三、特殊杂质的检查,臭味和挥发性的差异 颜色差异 溶解行为差异 旋光性差异 对光吸收差异 色谱差异,（一） 物 理 性 质 差 异,153,三、特殊杂质的检查,1、臭味和挥发性的差异 （1） 杂质有特殊气味 乙醇中的杂醇油（异臭） （2）杂质无挥发性 过氧化氢中不挥发物的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,154,三、特殊杂质的检查,2、颜色差异 药物无色，杂质有色 例：盐酸胺碘酮中检查游离碘,（一） 物 理 性 质 差 异,155,三、特殊杂质的检查,3、溶解行为差异 葡萄糖中糊精的检查 葡萄糖乙醇中加热溶解 糊精不溶 规定应澄明,（一） 物 理 性 质 差 异,156,三、特殊杂质的检查,4、旋光性差异 （1）药物有而杂质无 黄体酮在乙醇中 比旋度为+186+198,（一） 物 理 性 质 差 异,157,三、特殊杂质的检查,（2）杂质有而药物无 硫酸阿托品(50mg/ml) 莨菪碱的检查 旋光度 -0.4,（一） 物 理 性 质 差 异,158,三、特殊杂质的检查,5、对光的吸收差异 Vis、UV、IR、原子吸收不同 进行检查 优点：灵敏度高 微量物质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,159,三、特殊杂质的检查,UV法： 例1、肾上腺素中肾上腺酮检查,（一） 物 理 性 质 差 异,160,三、特殊杂质的检查,肾上腺酮：310nm有吸收 肾上腺素：无吸收 规定2mg/ml样品溶液 310nm处测定吸收度A0.05 （肾上腺酮 =453）,（一） 物 理 性 质 差 异,161,三、特殊杂质的检查,肾上腺素中肾上腺酮杂质限量：,（一） 物 理 性 质 差 异,162,三、特殊杂质的检查,例2、地蒽酚中二羟基蒽醌的检查 二羟基蒽醌：432nm有吸收 地蒽酚：没有吸收,（一） 物 理 性 质 差 异,163,三、特殊杂质的检查,规定：A0.05,（一） 物 理 性 质 差 异,164,三、特殊杂质的检查,IR： 无效或低效晶型的检查 例：甲苯咪唑 无效晶型A的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,165,三、特殊杂质的检查,AAS： 金属杂质的检查 采用标准加入法 控制金属杂质的限量 例：维生素C 铁盐和铜盐的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,166,三、特殊杂质的检查,6、色谱差异 （1）TLC 灵敏、简便、快速 不需要特殊设备、费用低 分离和鉴定双重作用,（一） 物 理 性 质 差 异,167,三、特殊杂质的检查, 一定供试品及检查条件下不允许有杂质斑点存在（反应灵敏度） 试验条件下 显色剂对杂质的最小检出量 控制杂质限量,（一） 物 理 性 质 差 异,168,三、特殊杂质的检查,杂质对照品法,（一） 物 理 性 质 差 异,药物,杂质,点样,169,三、特殊杂质的检查,优点：反应颜色和灵敏度一致 色谱条件变化影响小 缺点：需有待检杂质对照品,（一） 物 理 性 质 差 异,170,三、特殊杂质的检查,例：枸橼酸乙胺嗪中检查N-甲基哌嗪 供试液：50mg/ml 对照液：N-甲基哌嗪50g/ml 点板、展开剂、斑点定位,（一） 物 理 性 质 差 异,171,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,172,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,可能存在某种物质作对照 杂质没有确认 或杂质不止一种 推断可能存在的杂质 并获得其对照品,173,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,供试液自身稀释对照法,药物,杂质,点样,174,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,优点：不需对照品 可配不同限量的对照液 简便易行 注意： 显色灵敏度应相同或相近 斑点颜色相同,175,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,例：吡罗西康中有关物质的检查 供试液：20mg/ml 对照液：0.2mg/ml 点板、展开剂、检视 判断: 供试液如显杂质斑点 其颜色对照液主斑点颜色,176,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,对照药物法 供试品的对照品 要求：对照品 待检杂质符合规定 稳定性好,177,三、特殊杂质的检查,（一） 物 理 性 质 差 异,例、马来酸麦角新碱中有关物质检查 配样： 样品液(1)：5mg/ml 样品液(2)：0.2mg/ml 马来酸新碱对照品液(3)：