NSAID与COX相关理论进展.ppt

1,非甾体抗炎药,Non-Steroid Anti-Inflamation Drug(s) NSAID(S),2,美国：1700万人 日常用药，7300万张处方/年 英国：2300万张处方/年中，1200万张用于60岁以上患者 在英国、澳大利亚：20%住院病人使用NSAIDs 全球有5亿人在使用NSAIDs 我国NSAIDs产量仅次于抗感染药物,NSAIDs使用非常普遍,3,NSAIDs的发展史,19世纪末 水杨酸类（阿斯匹林） 20世纪50年代 吡唑啉酮类（保泰松） 20世纪60年代 吲哚乙酸类（吲哚美辛） 20世纪70年代 丙酸类（布洛芬） 苯乙酸类（双氯芬酸） 苯并噻嗪类（吡罗昔康） 20世纪80年代 舒林酸，萘丁美酮，洛索洛芬 20世纪90年代 特异性COX-2抑制剂（昔布类）,施桂英，中国新药杂志，1999；8（9）：599,4,NSAIDs的化学分类,5,NSAID选择性分类依据,酶学或生化指标 试管内纯化或重组酶测试其生化活性 生物和药理指标 健康人群和病人的体外全血分析 临床指标 疗效与毒性 The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,6,NSAID分类,特异性COX-1抑制剂： 定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物 目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类 非选择性NSAID： 定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异 传统NSAID，如双氯芬酸，洛索洛芬等 The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,7,NSAID分类,选择性COX-2抑制剂： 定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1 此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性 此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康 The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,8,NSAID分类,特异性COX-2抑制剂： 定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现 通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上, 如塞来昔布 The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,9,NSAIDs对COX的选择性和分类,1997年第一届国际COX-2研讨会,Vane JR et. Nomenclature for COX-2 inhibitors. Lancet,2000,356:1373-4,10,常用的NSAIDs,分类,英文,每日总剂 （mg）,每次剂量 （mg）,半衰期（h）,次/d,丙酸衍生物,布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1,11,常用NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2,12,通过抑制环氧化酶（COX），阻止前列腺素(PG)的生物合成而产生抗炎作用,阿司匹林作用机理发现者,John R. Vane 1971,Vane JR. Nature,1971,231231(25):232,1982年诺贝尔医学奖获得者 英国药理学家 John R. Vane,COX理论的形成和发展,70年代：COX理论解释了NSAID的作用机制 90年代:发现环氧化酶存在COX-1和COX-2二种同功酶,14,用 X-射线衍射解析出来的 COX-1 与COX-2 结构,15,生理作用,炎症反应,(-),NSAIDs,COX-2 特异性抑制剂,(-),花生四烯酸 COX-1 COX-2 (结构性) (诱导性) 胃、肠、肾、 炎症区： 血小板 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞,16,目前，有些证据不支持以前所了解的传统认识，提示过去对这两种同功酶的认识似乎过于简单,COX理论的进展,COX和炎症,曾认为：COX-1不直接参与炎症,现已证明： COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用，而COX-2似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用,证据： 在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬细胞、纤维母细胞、内皮细胞及单个核炎性细胞均表达二种酶1。 COX-1敲除鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而COX-2敲除鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异2,3,Crofford LJ, et al. J Clin Invest, 1994, 93:1059-1101 Langenbach, et al. Cell, 1995, 83:483-492 Dinchuk JE , et al. Nature, 1995, 378:406-409,COX和胃肠,曾认为：胃肠道的大部分细胞保护性前列腺素是由表达的COX-1合成，它主要分布在胃、盲肠和结肠,现有资料表明： COX-2同样也是表达在正常胃肠组织的要素酶，对维持黏膜完整性发挥作用。 当胃肠黏膜损伤时出现高表达的COX-2，可发挥对黏膜的保护机制及参与病变的修复过程。 COX-1不是唯一产生保护性前列腺素的酶，单纯缺乏COX-1也不足以引起胃病变。,COX和肾,曾认为： COX-1生来表达在肾并维持肾内环境恒定，而COX-2为诱导酶，不出现在正常情况，但遇特殊刺激则迅速表达。,现已证明： COX-2和COX-1一样，不但生来表达在肾组织，并对肾的正常发育、稳定肾的内环境、维持肾血流及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。,更新的COX概念,胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复,COX-1,COX-2,发炎 疼痛 发热,胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流,前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2,前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2,发炎?,T细胞发育 骨小梁形成,最初的COX概念,修正后的COX概念,Crofford LJ. Arth Rheum 2000,43:4-13,21,COX-1和COX-2的功能重叠,综上，COX-1和COX-2在炎症、胃肠、肾等几乎是同时存在和共同发挥作用。二种同功酶有功能上的重叠和作用上的互补，共同对机体发挥保护作用。,22,重新认识昔布类抗炎药,特异性COX-2抑制剂诞生的背景 传统的COX理论：90年代初,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),胃 肠道 肾 血 小 板,炎症 疼痛 发热,前列腺素,前列腺素,花生四烯酸,特异性COX-2抑制剂,23,重新认识昔布类抗炎药,COX理论的发展 COX-1、COX-2功能重叠,COX-1,COX-2,胃 肠道 肾 血 小 板,炎症 疼痛 发热,前列腺素,前列腺素,花生四烯酸,生理性,病理性,前列腺素,炎症 疼痛 发热,病理性,生理性,维持胃黏膜完整性 修复组织损伤 促进骨折愈合 参与肾脏发育、稳定内环境 保护心脏血液供应 抗炎,前列腺素,24,COX理论的形成和发展,70年代 COX理论解释了NSAID的作用机制 90年代 发现环氧化酶(cyclooxygenase, COX)存在COX-1和COX-2二种同功酶。 93年 提出COX-3的概念 2002年 COX-3被证实为COX-1的异构体,25,COX-3的特征,COX-3是COX-1的异构体，分子量65Kd 是一种膜蛋白，具有独立糖基化依赖的COX活性 在大脑和心脏中表达丰富 参与了发热、疼痛的产生过程 氧化环境影响COX-3的活性 传统的NSAIDs对COX-3的抑制作用比其它COX酶的抑制作用强。,26,COX-2抑制剂小结,COX-2在保持机体内平衡方面也有意义 COX-2抑制剂不可能替代传统的NSAID 在短疗程的镇痛应用中COX-2抑制剂的优势并不突出 对乙酰氨基酚因表现出类似的解热镇痛作用，常常被人归为非甾体抗炎药(NSAIDs)一类。但其与NSAID药物不同，几无抗炎作用。其作用机制尚不确定，可能与抑制COX-3有关,27,NSAID消化道副作用发生机制,发 生 的 主 要 原 因,1.直接损伤,2.吸收时的PG合成 抑制作用,3.血行性的PG合成 抑制作用,NSAID,NSAID,NSAID,血 中,4.中性粒细胞的粘附、活化,5.幽门螺杆菌感染,28,减少NSAID消化道副作用的对策,改变给药途径 前体药 肠溶片 栓剂 餐后服药 合用胃黏膜保护剂 ,29,COX和心血管,花生四烯酸,磷脂,PGF2,PGE2,PG I2,PGD2,TXA2,抗凝,促凝,动态平衡,环氧化酶（COX）,John R. Vane Scinece, 2002,296,COX-2,COX-1,30,NSAID 心血管副作用发生机制,花生四烯酸,磷脂,PGF2,PGE2,PG I2,PGD2,TXA2,抗凝,促凝,动态平衡,环氧化酶（COX）,John R. Vane Scinece, 2002,296,COX-2,COX-1,COX-2抑制剂,31,COX1/COX2抑制比例与药物安全性,NSAIDs的GI、CV风险与COX1/COX2抑制比例相关 此外，药物剂量、给药间隔也起重要作用,Circulation 2005;112:75970,32,减少NSAIDs危险性的原则,正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用，避免不必要 的大剂量长期应用 充分了解所用药物的特性，因人而异 不同时用二种以上NSAIDs 有用NSAIDs的危险因素（消化道、心血管）时应权衡利弊，谨慎选择 注意药物间的相互作用 同时服用质子泵阻断剂、米索前列醇、组胺受体阻断剂，可减少胃溃疡、 十二指肠溃疡的发生率 密切随访,NICE指南推荐的NSAID用药策略,英国临床优化研究所(NICE)建议不要一味首选选择性COX-2抑制剂，在权衡利益与风险后，须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂,是否有胃肠道危险因素,是否有胃肠道危险因素,是否有心血管危险因素,使用非选择性NSAIDs,优先使用非选择性NSAIDs 避免使用选择性COX-2抑制剂,使用非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂（GPA） 或选择性COX-2抑制剂,单独使用NSAIDs需慎重 选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs均有风险,是否有心血管危险因素,X,X,X,中国医学论坛报2007年2月27日第E07 版,医生在处方西乐葆（塞来昔布）或Bextra (valdecoxib)时,必须根据病人个体情况权衡利弊后方可处方。胃肠道出血高危病人，对非选择性NSAID有不耐受史的病人或非选择性NSAID治疗效果不佳的病人可适当考虑使用COX-2选择性抑制剂 对于有危险因素（包括有心血管事件危险性和其他与NSAID相关危险性）的病人必须根据个人情况和危险因素个体考虑 所有的OTC镇痛药物包括NSAID在内必须严格按照说明书使用。NSAID （OTC）的用药时间超过10天时需有医生的指导,FDA公共卫生顾问委员会 关于COX-2抑制剂限制使用范围的建议(Dec 23, 2004),/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01336.html,缺血性心脏病的病人或卒中病人禁用所有的COX-2抑制剂 血压没有获得控制的高血压病人禁用艾托考昔（etoricoxib） 给有心脏病危险因素（如高血压、高血脂，糖尿病和吸烟）和外周血管疾病的病人处方COX-2抑制剂时要谨慎从