治疗糖尿病口服药作用机制及临床应用PPT医学课件.ppt

口服降糖药物 作用机制及临床应用,中山大学附属第二医院 （孙逸仙纪念医院） 傅祖植,环 境 因 素,摄食过多,缺乏活动,吸烟引起,引起糖尿病的药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,未 知,未知,环境因素,妊娠,内分泌疾病,引起糖尿病的药物,宫内营养不良,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),B-细胞功能缺陷,葡萄糖毒性,高血糖,糖耐量减退,2-DM,B-细胞功能减退,淀粉样沉淀,宫内营养不良,2型糖尿病病因,脂质的毒性作用,脂质的毒性作用,胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗 在2型糖尿病发病机制的作用,Cumulative incidence of diabetes among 262 Pima Indians with initial NGT who had measurements of AIR and M-low at baseline and who were followed an average of 7 years. Pratley RE & Weyer C. Diabetologia 2001 44: 929-945,胰岛素抵抗和胰岛- 细胞功能 在2型糖尿病中的作用,20,10,0,10,20,30,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS 研究中 细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能 (% ),Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能， 延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,提高生活质量,血糖控制目标 （亚太地区 2002第三版）,血糖(mmol/L) HbA1c(%),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5,理想 尚可 差,（ADA 2003年）,餐前： 8.3 睡前： 10.0 8.0,血糖(mmol/L) HbA1c(%),正常 目标 调整治疗方案,老年人治疗目标(亚太2002年),控制高血糖，避免低血糖 空腹血糖7.8mM 餐后2小时血糖11.1mM,促胰岛素分泌： 磺脲类、非磺脲类 双胍类： 二甲双胍 延缓葡萄糖吸收： -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂： 噻唑烷二酮衍生物,口服降糖药物作用机理分类,各类口服降糖药的作用部位,磺脲类 列奈类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖吸收,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,研发中的新降糖药,GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-抑制剂 PPAR双靶点(、)制剂,研发中的口服降糖药的作用部位,PPAR/agonist,各种口服降糖药效果比较,药物 HbA1c 空腹血糖 （%） （mmol/L） 磺脲类、列奈类 1.52.0 3.3-3.9 双胍类 1.52.0 3.3-3.9 糖苷酶抑制剂 0.71.0 1.1-1.67 胰岛素增敏剂 1.01.2 1.9-2.2,磺脲类药物,作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛素的分泌。,KATP 通道开放,空腹-低葡萄糖水平,依赖电压的 Ca2+ 通道关闭,ADP,ATP,-70 mV,无胰岛素释放,胰岛素分泌的调节,KATP 通道关闭,Ca2+,ATP,代谢,餐后-高葡萄糖水平,胰岛素分泌的调节,ADP,40 mV,胰岛素释放,磺脲类药物诱导胰岛素分泌,电压依赖的 Ca2+ 通道开放,Ca2+,胰岛素释放,胰腺 b细胞膜去极化,k+,Kir 6.2,SUR1,磺脲类降糖药阻断KATP通道,SU,磺脲类降糖药直接 阻断KATP通道,ATP敏感性钾离子通道的结构,SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）4,磺脲类受体,通道亚单位,SURX,Kir6.X,NBF-1,NBF-2,TMD0,TMD1,TMD2,COO-,NH3+,ATP敏感性钾通道的分类和构成,SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞/神经元,SUR2A/Kir 6.2 心脏/骨骼肌,SUR2B/Kir 6.1 血管平滑肌 SUR2B/Kir 6.2 非血管平滑肌,KATP 通道的生理作用,存在部位,胰岛细胞,心肌细胞,血管平滑肌细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧 状态下开放,作用,胰岛素分泌,1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常 3. 缺血预适应,血管扩张,From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.,KATP通道的 基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧 状态下开放,磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力 (on SUR) IC50,格列齐特 甲苯磺丁脲 氯茴苯酸 格列苯脲 格列美脲 格列吡嗪控释片,SUR2A,480 nM 27 nM 3nM 无效,无效 无效,From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention Center Dorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol. 1999;55:1060-1066. Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol 293:444-452.,磺脲类药物对不同 ATP敏感性钾通道的调节,B,磺脲类药物结构与 ATP敏感性钾通道的调节,S,B,磺脲类药物对不同类型KATP的调节作用 受体双结合模型,磺脲基团,磺脲基团+苯氨酸基团,SUR1,SUR1,SUR2A,SUR2A,B,B,B,S,S,S,S,S,S,Kir 6.2,Kir 6.2,Kir 6.2,Kir 6.2,磺脲类药物对心血管系统的影响,实验研究表明不同的磺脲类药物对心血管系统的影响有异 缺血情况下，格列本脲的急性作用可减弱缺血预适应（IPC）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对IPC无明显作用 但目前尚无证据表明格列本脲上述作用在长期治疗中引起显著的临床特点,Riveline JP. Diabetes Metab 2003,29:207,磺脲类药物（亚太 2002年 第三版）,注意 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物 轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适合一些,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,常用磺脲类药物的临床特点,临床应用问题,用药时间：餐前30分钟口服。 用药次数：磺脲类药物每天应用1-2次即可，尽可 能早晨一次口服。 联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药 合用.两种磺脲类药物联合应用没 有依据 药物的差异：没有证据表明哪一种磺脲类药物优于其 它的磺脲类药物,某些磺脲类药物的特点,格列齐特（达美康）对心血管系统的作用 纠正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al. Thromb Res 1979,16:191） 恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生 （Fu ZZ et al. Metabolism 1992,41(5):suppl 1: 33） 使减低的纤溶活性恢复正常 （Gram J et al. Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S） 清除自由基，降低血小板的反应性 （Jennings PE et al. Metabolism 1992,41(5): suppl 1:36）,口服药物的新剂型,格列齐特缓释片 格列吡嗪控释片,非磺脲类促胰岛素分泌剂格列奈类,格列奈类：瑞格列奈、那格列奈 作用机制：关闭细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。,去极化,K,+,140 Kd,65Kd,格列奈类作用机制-关闭细胞膜的KATP,格列奈类,Kir 6.2,SUR 1,磺脲类,SUR 1,Kir 6.2,胰岛素,格列奈类的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低,格列奈类的临床应用,正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者 餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药 老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 瑞格列奈每天三次，每次1mg可达到最大降糖疗效的90%。最大剂量16mg。,二甲双胍作用机制,抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出 改善胰岛素的敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢 降低胃肠道对葡萄糖的吸收 胰岛素分泌，可降低体重 改善血脂谱，具有心血管保护作用不刺激,二甲双胍控制或降低体重,与基线 相比体 重平均 改变程 度 (Ib),格列苯脲 (n=24),二甲双胍 (n=24),周,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况 ( 二甲双胍剂量为 1700 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,= 10 Ib,二甲双胍适应证,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物 磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者 二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量 防止IGT发展为糖尿病 二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,用法和剂量,每次0.25-0.5，每天2-3次。餐中或餐后服用可减轻胃肠道反应。 国内推荐每天最大剂量1.5g (0.5 TID) ，国外剂量可达每天3克，常用剂量2.55 g (0.85 TID)。,服用二甲双胍注意事项,发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人） 胃肠道不适（饭中或饭后服用可避免） 肾功能不全(血肌酐150mg/dl，0.15mmol/L)应停药 肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导 致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用 使用造影剂的糖尿病患者不宜使用,-糖苷酶抑制剂,作用机制： 抑制-糖苷酶，阻碍糖分解，延缓葡萄 糖的吸收。 长期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的 敏感性，也有助降低空腹血糖,抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不促进胰岛素分泌,a -糖苷酶抑制剂作用机制,抑制剂,寡糖,糖苷酶,a -糖苷酶抑制剂,种类: 阿卡波糖(拜唐苹) 伏格列波糖(倍欣) 米格列醇,不同-葡萄糖苷酶抑制剂的差别,双 糖 酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,a -糖苷酶抑制剂适应证,2型糖尿病餐后高血糖： 空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证 IGT治疗： 循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。 与其它口服降糖药或胰岛素合用 治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,2型糖尿病的预防 STOP-NIDDM 临床试验结果,多国家（9个）、多中心（40个） 入选总人数 n=1429,29.5 %,阿卡波糖: 疾病的进展 / 好转,Intent-to-treat 人群; *Cox 比例风险模型: 至单次 OGTT 11.1 或 7.8 mmol/L的时间: 阿卡波糖对比安慰剂,降 低,24.8 %,升 高,2型糖尿病的 发病率*,向血糖正常代谢 转化率*,p = 0.0015,p 0.0001,STOP-NIDDM试验,任一 心血管事件,阿卡波糖降低心血管危险,31 % p=0.0512*,92% p= 0.0138*,心肌梗塞,34 % p= 0.0059*,高 血 压,STOP-NIDDM试验,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏) 降低空腹及餐后血糖 降低血胰岛素、C肽、胰岛素原 明显改善心血管疾病危险因子,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类的作用机制,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,噻唑烷二酮类药物,注意事项: 无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于1 型糖尿病患者 不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖 与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制 活动性肝病及转氨酶增高者禁用 体重增加和体液潴留,TZD与二甲双胍的 区别,二甲双胍： 主要抑制肝糖异生及肝糖输出 噻唑烷二酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织 的敏感性,联合应用效果优于单用其中一类,适应证,2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用。 其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症和Werner综合症。,噻唑烷二酮类的的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg /天 吡格列酮 15-45mg/天,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制,加双胍类、噻唑烷二酮类或-糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、列奈类,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食 运动 体重控制