糖代谢异常与ADPPT课件.ppt

1,糖代谢异常与阿尔茨海默病,.,2,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 中老年人群 进行性记忆衰退、行为和精神异常等。 病理改变 皮质和海马萎缩、神经元丧失，突触变性和丧失。 细胞外老年斑(A斑)沉积和神经元内神经原纤维缠结(tau蛋白异常磷酸化)。,3,AD病因多样 老年高龄 遗传因素：APP、PS1、PS2、APOE4 、ET、 BACE1、 FTDP-17、TNF-、NF-B、NOS、CDK5等众多疾病相关基因 血管性危险因素： 血压异常、心脑卒中、高血脂、高同型半胱氨酸血症，等 内分泌异常：甲低、DM 低教育水平 女性： 雌激素水平下降 感染,头部外伤史： 不良生活习惯：酒、铝、铅中毒，吸烟等,4,AD发病机制复杂 年龄、遗传(家族性10%，基因遗传1%)、血管性因素、CNS变性疾病、氧化应激和线粒体受损，。 各种原因导致淀粉样蛋白(A)聚集(A斑)、 tau蛋白异常磷酸化致神经原纤维缠结、慢性氧化应激和线粒体功能受损、细胞能量代谢改变等，最后导致神经元和突触丧失。,5,2型糖尿病(T2DM) 中老年人群 早期DM (三多一少)症状多不典型。 (1)反复发生泌尿系统感染，尿有异味，尿后有蚂蚁群集; (2)中老年人出现排尿困难; (3)餐后23h出现饥饿感，并伴手抖、心慌、出冷汗等症状。 (4)男性阳痿; (5)下肢血管缺血坏疽，容易烫伤或伤口不愈; (6)反复发生疖肿和牙周炎; (7)妇女患顽固的外阴瘙痒及霉菌性外阴阴道炎; (8)无明显诱因的疲乏无力; (9)有周围神经炎，手臂有麻木感，皮肤有蚁行感; (10)饭量增加，但体重减轻; 中晚期DM患者症状多，出现多系统、多器官损伤和功能障碍。 人体对胰岛素敏感性降低、发生胰岛素抵抗。常伴有高血压、高脂血症、体型肥胖等。 T2DM与AD发病间有关联吗？,6,一、临床发现 1. AD患者中糖代谢异常者较多 散发性AD(SAD)患者中81%患2型糖尿病(T2DM)，或高血 糖或高胰岛素血症。正常老人如有高胰岛素水平则认知功能易 于恶化。病程长的DM患者可出现轻到中度认知功能损害，其中 10%发展为SAD。 2. T2DM患者中出现认知功能损害者较无DM患者多 美国一项纵向研究报告对16806例老年T2DM随访7年, 共有 2502例(14.89%)发生痴呆，比无DM者患痴呆概率高30%-65% Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7,7,DM患者较无DM者发生痴呆的危险性增加 作者 年份 AD VD Hisayama 1995 2.18 倍 2.77倍 Gregg 2000 1.7倍 大样本前瞻性 Logroscino 2004 1.7倍 大样本前瞻性 Cukierman 2005 1.2-1.5倍 Hayden 2006 1.33倍 2.23倍 Lu FP 2009 1.39倍 Hsu CC 2011 2 倍 Yasunori 2011 增加65%，32%发生CI 我们课题组 2012 203例DM患者CI有18例，发生率为8.9%， 可疑CI有78例，为38.4% Hsu CC, Wahlqvist ML, Lee MS, J，et al. Incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin. J Alzheimers Dis. 2011 ，24(3):485-93.,8,3.T2DM和AD发病有共性 T2DM AD 备注 发病年龄 中老年人群 中老年人群 发病率均随年龄增加而增高 伴随疾病 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 冠心病 冠心病 AD与老龄人代谢综合征相关 高血压 高血压 高血脂 高血脂 高血糖 高血糖 共存 认知损害 T2DM，代谢综合症 Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7 Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimers disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis,2005,7:63,9,发病年龄：T2DM与AD均发生在中老年人群 DM发病率3%-5% AD发病率1% 40岁以后DM增多 65岁人群为5%(3%-7%) 60-69岁4.27%(达高峰) 70-79岁为4.13% 70岁以上10%， 80岁以上为3.75% 80岁以上约30% 9240万DM（ 9.7% ） 600-800万 前期DM患病率15.5%(1.48亿） 2000年以后我国DM呈快速增长趋势，每天都有约16000人成为糖尿病患者，有约3000人死于由糖尿病引起的各种并发症。华人糖尿病前期转化成糖尿病的危险居世界前列，高达10%，是世界平均值5%的2倍。,10,二、影响T2DM认知和发生痴呆的高危因素 病程15年的DM患者； 血糖控制不佳：高血糖发作 1 次的患者痴呆风险增加75%；DM酮症酸中毒患者的痴呆风险最高； 年龄(60-70岁发病的DM患者认知能力损害显著)； 未用任何药物治疗T2DM发生率高；使用胰岛素治疗者认知功能下降的危险比非胰岛素治疗组略高； 合并抑郁的患者； 中年肥胖、体重增加、高血糖和T2DM； 遗传因素：携带apoE4等位基因DM患者(5倍)； 合并高血压、高脂血症患者。,11,三、 临床特点,T2DM患者认知功能损伤主要特点 控制操作能力(Trail-Making Test parts A and C)显著低于对照组,提示前额叶执行功能轻度受损； 词语记忆损伤； 学习能力下降； 事件相关电位P300潜伏期延长； 记忆、计算能力等损害出现较晚。 认知损伤程度与血糖和胰岛素水平相关，也受高血压等共病因素的影响。 控制糖代谢可改善认知功能。,12,四、机制探讨 当人体胰岛细胞受到免疫系统攻击无法生产胰岛素时,T1DM发生。 当人体对胰岛素敏感性降低发生胰岛素抵抗时T2DM发生。 当大脑中掌管记忆的神经突触缺乏胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、 IGF-12及其受体降低时,是否有又一种类型的糖尿病发生?（T3DM ？） Streen E, Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimers disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis,2005,7:63 Takeda S, Mol Biosyst. 2011;7(6):1822-7,13,高血糖诱导微血管病变 致终末器官损害,DM的认知损害,胰岛素抵抗,C肽缺失 Absence of C-peptide,ApoE4等位基因缺失,低血糖,微血管病变 脑血管意外,14,高血糖致脑血管病变 慢性高血糖和晚期糖基化终末产物(RAGEs)表达增 加参与了机体的衰老过程。 体内多种蛋白质糖基化引起血管通透性增加、血管基膜增厚和细胞外基质积聚等。 AGEs可损伤血管内皮功能,继发AS,CBF减少,造成多发性或局部缺血性脑梗死。 DM长期慢性的糖代谢异常造成微血管壁损伤是构成CI的发病基础。 DM致脑血管重建，RAGE表达增加和淀粉样脑血管病变(CAA)。AD增加RAGE表达、DM加重CAA。 CVD引起的多发性脑梗死和缺血性脑白质损伤是 患者发生VD，也是AD的主要原因。,15,高血糖致中枢神经细胞损伤 引起线粒体功能障碍,增加线粒体释放细胞色素C进入细胞质,并进一步激活凋亡相关蛋白Caspase23 引起神经细胞凋亡(Muranyi等和Li，2009) 。 醛糖还原酶活性显著增高,使葡萄糖转化为山梨醇增加,过多的山梨醇在体内积累可引起细胞高渗和水肿,从而造成神经细胞损伤。 tau蛋白和A发生非酶糖基化,形成AGEs,后者通过受体途径刺激免疫应答反应或直接产生氧化损伤,终致神经细胞功能障碍甚至死亡。,16,胰岛素降解酶(IDE)：IDE的底物是胰岛素和A, 作为A竞争性结合底物的胰岛素可抑制A降解,加重中枢神经元A沉积。 IDE、低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)、AGEs 、RAGE是和糖代谢、脂质代谢有关的物质。AGEs与RAGE相互结合（受体占领激活）能启动正反馈回路增加RAGE表达。 RAGE和LRP 与AD的相关，在BBB上 RAGE把A从血液转运到脑内的功能；而LRP把A从脑内转运到血液，LRP也影响着APP及A肽代谢。,17,3. 胰岛素及其信号转导途径异常 胰岛素可增加APP,具神经保护作用；是CNS具营养作用的激素；作为神经调质胰岛素能直接调整突触的可塑性、增强突触传递，影响神经递质释放与吸收、改善学习和记忆。胰岛素受体增敏剂可以改善认知和学习功能。 胰岛素控制APP在内质网和Golgi器的转运，促进A从ER和Golgi器输入，上调IDE，增加对A的降解，减少细胞外sAPP和A42的沉积。胰岛素可调节细胞骨架相关基因的表达。 胰岛素抵抗时胰岛素信号调节系统异常引起神经退行病变。,18,目前已知胰岛素和IGF-1细胞信号通路有4条。 胰岛素信号转导障碍引起糖代谢障碍、突触前神经元Ach合成明显减少、ATP和乙酰辅酶A大量减少（下降约50%），导致Ach产生减少。ATP减少激活ERK36和40蛋白激酶活性，胰岛素失去对糖原合成激酶-3( GSK-3)的控制，使tau蛋白过度磷酸化。 胰岛素信号转导障碍时A在细胞内积聚形成可溶性A寡聚体，与胰岛素竞争结合胰岛素受体使之脱敏，影响突触传递和胰岛素信号转导、启动凋亡级联反应。故SAD其实也属胰岛素抵抗,属于T2DM范畴。,19,胰岛素信号转导通路及与AD的可能相关机制,20,我们的研究显示：DM大鼠脑组织中BACE1、 A 表达较正常大鼠显著增高。但今年Sato认为DM患者 脑A沉积并未增加，而是胰岛素信号通路受损。 在神经元，胰岛素信号转导对调节突触功能和神经 元敏感性、tau蛋白磷酸化起了关键作用。 但其确切的细胞代谢信号通路(MAPK/ER /BACE1 、 PI-3K/Akt/ BACE1/ A、Wnt/ A或CDK/ A) ? 蔡志友，晏勇。淀粉样前体蛋白位分解酶1与-淀粉样蛋白在糖尿病大鼠脑组织中的表达及行为学相关性 解剖学报 2010，41（1）：32-36 李洁颖，晏勇，蔡志友，等。胰岛素信号通路磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶对海马神经元-淀粉样前体蛋白 裂解酶1表达的影响 中华神经科杂志 2009；42（11）：737-741 Sato N, Role of Insulin Signaling in the Interaction Between Alzheimer Disease and Diabetes Mellitus: A Missing Link to Therapeutic Potential. Curr Aging Sci. 2011 Jan 14,21,1） PI3K信号通路 给雄性SD大鼠注射胰岛素和PI3K抑制剂Wortmannin 观察其对PI3K/Akt信号通路的激活与抑制作用，观察 PI3K/Akt信号通路对海马神经元BACE1表达的影响。 结果 注射胰岛素的海马PI3K信号通路下游信号分 子Akt表达增加，Akt ser473位点磷酸化水平上调， GSK-3磷酸化水平降低，而成熟的BACE1及其裂解 产物CTF(C99)表达下调，A表达减少。 Wortmannin组的PI3K下游信号分子pAkt、Akt表达 明显被抑制，磷酸化GSK-3表达增加，同时成熟的 BACE1和CTF的表达较对照组上调，A表达增加。 李洁颖，晏勇，蔡志友，等。胰岛素信号通路磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶对海马神经元-淀粉样前体蛋白裂解酶1表达的影响 中华神经科杂志 2009；42（11）：737-741,22,2）PC12细胞给予PI3-K抑制剂LY294002后A1-42 及BACE-1表达显著增高,ERK抑制剂PD98059无类似作 用。 孟涛 晏勇 张华，等.胰岛素样生长因子1对PC12细胞光硫醚-合成酶和硫化氢的影响及机制 第二军医大学学报 2010，31（12）：1296-99,23,3） IGF-1对APP、C99及C83蛋白表达的影响 IGF-1作用于PC12细胞后，Western blot显示PC12细胞 C99蛋白表达减少(56.1170.528;50.1500.428; 21.2930.540) C83蛋白表达增加(125.4272.262;215.6672.427;251.0505.107) 这种作用具有剂量依赖性，即IGF-1 80ng/ml时作用最强， 但IGF-1三个剂量对APP的蛋白表达均无影响。,Zhang H, Yan Y. Neurochem Int. 2011;58(2):169-75. Zhang H, Yan Y. Neurochem Res. 2011;36(1):49-57.,24,4）IGF-1对PI3-K/Akt信号通路的影响 80 ng/ml IGF-1作用于PC12细胞后，其pAkt水平明显增加，而PI3-K抑制剂LY294002 pAkt显著减少 (235.6805.074；100.953.177)，同时也抑制IGF-1降低BACE-1 (37.9730.645; 93.8130.855)及C99(42.2231.997; 121.6800.831)与升高C83水平作用(128.6531.169；67.3970.564)，且具有剂量依赖性。但LY294002对APP亦没有明显影响。,*,25,5）IGF-1对H2S代谢的影响 80 ng/mL IGF-1显著增加CBS表达，荧光定量PCR结果显示与其一致。 IGF-1干预后培养的PC12细胞液中H2S浓度增高。 高剂量IGF-1组pERK1/2水平明显上调：加入MAPK/ ERK通路特异性抑制剂PD98059(50 uM) 后pERK1/2水平明显减少，CBS表达减少。 IGF-1 80ng/L组较对照组H2S浓度显著升高，加入MAPK/ ERK通路特异性抑制剂PD98059后H2S浓度明显降低，以 50uM组降低更加明显。,26,老年脑内胰岛素受体密度降低,IGF-1受体增加，提示在老年脑中