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血友病,.,4月17日 世界血友病日 加拿大籍 Mr Rrank,.,.,主要内容,血友病的诊断与治疗,血友病的临床表现,血友病概述,预防治疗,IV,.,血友病的定义,血友病(hemophilia )是凝血因子缺陷导致的出血性疾病， 具有X-连锁隐性遗传性 临床上，以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征 血友病患者出血速度通常不比正常人快，但出血时间比正常人长,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53.,.,.,.,血友病的流行病学,据估算全世界受血友病困扰的人数约为400,000 在男性人群中,血友病A 的发病率约为1/5000，血友病B 的发病率约为1/25000 所有血友病男性患者中,血友病A 约占80%-85% ，血友病B 约占15%-20%。女性血友病患者极其罕见,B 15%-20%,A 80%-85%,Guidelines for the management of 2nd edition. World Federation of Hemophilia.2012 血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53.,1990年中国血友病流行病结果：2.73/105,.,分型根据体内缺少的凝血因子种类分： 缺少凝血因子血友病甲 (A) 85% 缺少凝血因子血友病乙 (B) 15% 分度根据凝血因子缺乏的严重程度,又将血友病分 重型 1% 中型 15% 轻型 540%,分型 分度,.,血友病如何遗传 为什么遗传男孩？,.,人类染色体组成,人类有23对染色体（46条） 分为常染色体及性染色体（决定性别） X Y 女性XX 男性XY 血友病基因存在于X染色体上,.,70% 家族史 30% 基因突变 30%患者没有家族史，病因自发性基因突变，但是仍然可能遗传给后代,.,女 男（患者） XX XY 女孩 女孩 男孩 男孩 XX XX XY XY 携带者 携带者 正常 正常,血友病患者结婚以后？,.,女（携带） 男 XX XY 女孩 女孩 男孩 男孩 XX XX XY XY 携带者 正常 患者 正常,血友病携带者结婚以后？,.,如何优生优育？,.,针对血友病患者（男性）的后代,产前诊断（性别鉴定） 男孩 继续妊娠 女孩 终止妊娠,.,临 床 表 现 出血 出血相关性并发症 治疗相关性并发症,.,关节出血,是血友病最常见、最具特征的出血方式，也是血友病患者致残的主要原因！ 最容易出血的关节是身体的负重关节 膝关节 踝关节 肘关节,.,关节出血的远期结果,关节功能障碍，致残,滑膜囊毛细血管 反复出血,滑膜肿胀、增生 滑膜炎,关节软骨破坏,骨性关节炎 肌肉萎缩,.,慢性血友病性关节炎,慢性滑膜炎,软骨流失，骨骼侵蚀，肌肉萎缩,.,反复出血累积 并发症 不可逆转的残疾,肌肉出血,.,严重甚至威胁生命的出血,严重出血： 脊柱和腰肌出血 血尿 胃肠道 威胁生命的出血： 颅内出血是血友病患者死亡的 主要原因 颅内出血可引起头痛、恶心、 呕吐、嗜睡、抽搐、昏迷 喉部出血血肿可引起吞咽和 呼吸困难,.,关节出血：剧烈疼痛 皮温高伴肿胀 肌肉出血：疼痛 皮温高伴肿胀 儿童*哭闹、患肢拒绝活动 鼻出血：频繁吞咽 吐血 口腔出血：频繁吞咽 吐血,.,腹腔/髂腰肌出血：疼痛、走路姿势改变 胃肠出血：呕血、黑便 失血性贫血（面色苍白） 失血性休克 咽部血肿：呼吸困难、窒息 脑出血：头痛、头晕、视觉模糊、嗜睡、意识差,.,血友病是一种罕见病 社会缺乏对血友病的认识、关注和理解 血友病属于血液科疾病，但就诊科室很广泛，容易漏诊，容易引起医疗纠纷甚至医疗事故！（骨科、神经科、脑外科、普外科、泌尿外科、消化科、耳鼻喉、急诊科、理疗科、产科） 血友病一旦发病，需紧急快速处理，否则容易延误病情，甚至死亡！ 绿色通道 中国国情：漏诊！治疗晚！剂量不足！疗程不足！患者依从性差！预防治疗比例低！,.,主要内容,血友病的诊断与治疗,血友病的临床表现,儿童预防治疗,血友病概述,I,.,血友病的诊断,临床诊断： 临床表现、家族史,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53,实验室诊断： 筛选试验、确诊实验、鉴别试验,.,血友病的临床诊断,临床表现： 患者出血部位、出血性质等特点，有助于本病的临床诊断 根据临床表现诊断：关节、肌肉、脏器自发性或轻微外伤后出血不止 缺点：缺乏特异性，无法与其他凝血因子缺陷症区分 家族史： 根据血友病的遗传特点，调查血友病家系。一般影响到母亲一方的男性 缺点：约30%的血友病A/B患者并无家族史，发病是新发基因突变所致,杨仁池,等主编. 血友病. 上海: 上海科学技术出版社. 2007; 48-52. 血友病处理指南. World Federation of Hemophilia. 2008. /2/docs/ Publications/Other_Languages/Treatment-Guidelines-Chinese.pdf,.,血友病的筛选试验,常用筛选试验检测环节,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53. 血友病和其它出血性疾病诊断. World Federation of Hemophilia. 2010. 周玉杰,等主编. 防栓抗栓现代治疗策略. 北京: 人民卫生出版社. 2006;2-3,22.,首选检查,APTT：活化部分凝血活酶时间 PT：凝血酶原时间 BPC：血小板数量 BT：出血时间,.,血友病的确诊实验,血友病A确诊试验 测定血浆F促凝活性(FC)，血友病A患者FC降低 辅以F抗原(FAg)检测 患者FC及FAg同时相应降低，提示F蛋白质合成和分泌减少 患者FC降低但FAg正常，提示F相应的分子功能异常,血友病诊断和治疗的专家共识. 临床血液学杂志. 2010;23(1):49-53.,血友病B确诊试验 测定血浆FIX促凝活性(FIXC)，血友病B患者FIXC降低 辅以FIX抗原(FIXAg)检测 患者FIXC及FIXAg同时相应降低，提示FIX蛋白质合成和分泌减少 患者FIXC降低但FIXAg正常，提示FIX相应的分子功能异常,.,急性出血时的处理RICE,立即采取急救措施，限制出血和降低损害程度,REST 休息,ICE 冰敷,COMPRESSION 压迫,ELEVATION 抬高,避免受伤的肢体活动,用湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，暂 停10分钟，可反复，减少疼痛与出血,可用弹性绷带或弹力袜包扎关节或 压迫肌肉,将出血部位抬高至心脏高度以上，减 少出血部位压力 减少出血,.,治疗出血唯一 最有效的方法是 替代治疗,.,八因子的剂量 * 间隔,半衰期：8-12小时 正常人血浆中八因子含量 100% 根据出血的严重程度*（部位） 设定想达到的目标 ？% 计算公式： 输注1单位/公斤 2 % 1单位/公斤 2 % ？ 单位 目标%,.,替代治疗的种类,血友病甲/A 血友病乙/B 重组凝血因子 重组凝血因子 凝血因子（八因子）凝血因子（九因子） 冷沉淀 凝血酶原复合物* 血浆 血浆,.,凝血酶原复合物的剂量 * 间隔,半衰期：18-24小时 轻度出血 1530 /公斤体重 （口腔、鼻、皮下） 中度出血 3040 /公斤体重 （关节、肌肉、血尿、便血）24小时一次 重度出血 4050 /公斤体重 （脑、外伤、手术）,.,冷沉淀,每12小时输注1次 11.5单位/10公斤体重 融化后4小时内快速输完,.,血浆,每12小时输注1次 1020毫升/公斤 效果有限最多升高到20%左右 融化后4小时内快速输完,.,资源财力受限的国家推荐方案,.,主要内容,血友病的诊断与治疗,血友病的临床表现,儿童预防治疗,血友病概述,I,.,40,预防治疗的提出,根据轻、中型血友病患者自发出血较少的现象,西方国家许多学者尝试通过定期预防替代输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上，可以大大减少重型血友病患者的出血,.,41,预防治疗的概念,预防治疗是为了预防出血的发生，规律地注射控制血友病出血的药物，以达到改善血友病患者生活质量的目的的一种治疗方式,.,42,初级预防治疗 重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后，尚未出现 关节损伤之前定期输注凝血因子，以避免自发性出血, 希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能 次级预防治疗 长期：年龄大于2岁，或2次关节出血，或出现关节损伤后，定期持续性地输注凝血因子，以减缓关节损伤继续恶化 短期：由于频繁出血而进行周期性的短期治疗，以预防反复出血,1.Sophia Aronis-Vournas. Haema 2004; 7(suppl. 1):S93-S95;,预防治疗的分类,.,43,预防治疗的特点,1、按一定规律，常规注射凝血因子 2、在患者未出血时即给予预防性注射 3、用于手术前、运动前预防注射以预防出血 4、预防关节病变（如肘关节、膝关节）,.,44,预防治疗的辅助 -必须配合经济有效的血友病综合关怀,预防损伤是避免出血的重要措施之一,健康生活管理与家庭护理 适度锻炼与理疗 易感关节的保护措施:如减震鞋、保护垫、护具支架等等 任何出血事件的及早充分治疗,.,45,预防治疗的好处,减少出血次数，预防严重或威胁生命的 出血的发生 减少疼痛 降低日后关节手术的需要 减少身体残疾 减少住院时间，降低误工/误课天数 提高学习成绩 改善生活质量,.,46,预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血,预防治疗能有效地预防出血的发生,早期接受 预防治疗 可明显减 少每年关 节出血 87%,2.Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544,.,47,早期接受 预防治疗 可使关节 损害的危 险性降低 83%,6岁时MRI影像学检查显示，预防治疗可降低关节损害的危险,预防治疗能有效保护患者关节,2.Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544,.,48,预防治疗可显著改善患者生活质量,预防治疗 可明显改 善患者的 生活质量,5.Royal, et. al., 2002 Haemophilia 8:44-50,.,49,重型血友病患者 某些频繁出血的中型血友病患者 尤其是关节出血的患者 轻型血友病患者,预防治疗的适用人群,7.NFH: /NHFWeb,.,50,预防治疗的开始时间,预防治疗应早期开始，推迟预防治疗会增加 关节残疾的发生 预防治疗每推迟一年，关节越容易出现不可逆的病变 尽早开始预防治疗降低抑制物形成的风险 预防治疗不会增加抑制物的生成的风险，与按需治疗 相比，预防治疗组抑制物形成的风险降低60%,8.Kathelijn Fischer , et al. Blood；Volume 99, 2337 2341.,9.BLOOD, 1 JUNE 2007VOLUME 109, 4648-4654。,.,51,预防治疗应该何时结束,世界卫生组织建议血友病的预防治疗应该持续到成年时期 有研究表明血友病患者在18-22岁的血友病患者可以停止预防治疗，而不会影响到此后的治疗效果,10.Haemophilia (2003), 9, (Suppl. 1), 3237 11.Richards M,et，al Haemophilia. 2007 Sep;13(5):473-9,.,52,中国血友病患者病毒感染情况,HCV HBV HIV,From NNHF data 2007-2008 by 王学锋,.,53,中国血友病儿童实施预防治疗的主要障碍,观念问题 部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足； 患儿与家长普遍对血友病知识了解肤浅； 患儿与家长对医疗与生活质量的要求缺乏长远的规划； 经费问题 多数家庭无法独立承担； 地方医保的保障程度还存在较大差距； 时间与人力 多数幼儿无法自我注射，且需要工作日到医院诊所； 每周每月的持续难于坚持；,.,54,成本效益分析,低剂量预防治疗方案成本计算（ 10u/kg/次，每周2次 ） 30Kg体重儿童每月需要F总剂量约2400u ；每年5.214万元 40Kg体重儿童每月需要F