病毒性肝炎.ppt

第一节 病毒性肝炎,广州医学院第三附属医院 周鹏志,学习内容,了解病原学、发病机制与病理解剖及病理生理； 熟练掌握临床表现及诊断 掌握鉴别诊断及预后 熟练掌握治疗及预防,概述,Viral hepatitis 病毒性肝炎 Hepatitis B surface antigen HBsAg Hepatitis C virus HCV,病毒性肝炎,病毒性肝炎由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。有甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒。 临床表现相似 甲、戊型肝炎以急性感染为主，粪-口传播 乙、丙、丁型肝炎呈慢性感染，血液、体液传播。 少数发展为肝硬化或肝癌。,病原学,病原体为甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒 HGV、TTV、SENV无定论 巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、SARS冠状病毒,一、甲型病毒性肝炎（HAV）,1973年在急性肝炎病人的粪便中发现 1987年获得全长核苷酸序列 1993年归类于微小RNA病毒科,1、甲肝病毒结构,呈球形 实心颗粒完整的HAV，有传染性 空心颗粒未成熟的不含RNA的颗粒，有抗原性，无传染性 共分7个基因型，我国均为I型 能感染人的血清型只有1个,2、甲肝病毒特性,灵长类动物对HAV易感 HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱，室温下可生存1周，在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中生长数月 100下1分钟才能灭活,二、乙型病毒性肝炎,1967年 HAA 1970年 Dane颗粒 1972年 HBsAg,1、乙肝病毒结构,大球形颗粒，完整的HBV颗粒，包括： a.包膜：含HBsAg、糖蛋白、细胞脂质 b.核心：含环状双股DNA、DNAP、HBsAg 小球形颗粒 管形颗粒,2、乙肝病毒特性,对HBV易感的动物很局限，如黑猩猩 HBV抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线、消毒剂耐受 100下10分钟、高压蒸气消毒可被灭活,3、乙肝病毒基因组及编码蛋白,HBV基因组由不完全的环状双链DNA组成，分为长链（负链）、短链（正链） S、C、P、X区均位于长链 S区,前S1 preS1,前S2 preS2,S HBsAg,HBsAg抗原性复杂，共同抗原决定簇“a”，亚型决定簇“d/y”和“w/r” 分为10个亚型 长江以北 adr 长江以南 adr和adw,C区,前C基因 HBeAg,C基因 HBcAg,P区编码多功能蛋白，包括DNAP等 X基因编码HBxAg，具有反式激活作用,4、基因突变,S基因突变 前C区及C区启动子突变 C区突变 P区突变,HBeAg(-)/HBeAb(+)乙型肝炎,HBsAg亚型改变或HBsAg(-)乙型肝炎,HBcAb(-)乙型肝炎,复制缺陷或复制水平降低,5、抗原抗体系统,HBsAg与抗HBs （1） HBsAg A、成人感染HBV后12周，最晚1112周先出现HBsAg。 B、急性自限性HBV感染HBsAg多持续16周，最长20周。 C、无症状携带者和慢性患者HBsAg可存在多年，甚至终身。,（2）抗HBs A、抗HBs为保护性抗体，HBsAg转阴后一段时间出现，612个月内逐步上升至高峰，持续多年； B、少部分病例HBsAg转阴后不产生； C、可见于恢复期、过去感染及疫苗接种后。,PreS1与抗PreS1 1、 PreS1 在感染早期紧接HBsAg出现，在急性期很快转阴提示病毒清除和病情好转；其阳性为HBV存在和复制的标志。 2、抗PreS1 抗PreS1被认为是保护性抗体，感染早期可出现。,PreS2与抗PreS2 1、PreS2：提示HBV复制。 2、抗PreS2：为保护性抗体，可作为乙肝病毒疫苗接种效果观察指标。,HBcAg与抗HBc 1、HBcAg 血中HBcAg主要存在于Dane颗粒核心，游离极少；肝组织中HBcAg主要存在于肝细胞核内。 2、抗HBcAg 抗HBcIgM为较早出现的抗体，绝大多数在第一周，多存在6个月；提示急性期或慢性肝炎急性发作； 抗HBcIgG可保持多年。,HBeAg与抗HBe （1）急性感染时HBeAg出现时间略晚于HBsAg，病变极期消失，持续存在预示趋向慢性； （2）慢性感染时HBeAg持续存在提示高感染低应答期； （3）HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换，每年约10%自发转换； （4）抗HBe阳转后，病毒复制处于静止状态，传染性降低。,6、分子生物学标记,HBV DNA：病毒复制和传染性的直接标志。定期检测对判断复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效有重要意义； HBV DNAP：位于HBV核心部位，具有反转录酶活性，为判断病毒复制、传染性高低指标之一。,三、丙肝病毒,1、形态及生物学特性 HCV呈球形颗粒，内有核心蛋白和核酸组成的核衣壳 HCV对有机溶剂敏感，煮沸、紫外线可灭活。,2、基因组结构及编码蛋白 为单股正链RNA，基因组两侧分别为5和3非编码区，中间为ORF； 编码区从5端依次为核心蛋白区（C），包膜蛋白区（E1、E2/NS1），非结构蛋白区（NS2、NS3、NS4、NS5）。,HCV基因组具有显著异质性，同一基因组不同区段变异程度有显著差别； 5非编码区最保守，E2/NS1区变异程度最大； 同一病例存在准种，即HCV感染后，形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群； HCV可分为6个基因型，我国以1b型为主。,3、抗原抗体系统 HCVAg与抗HCV （1）血中HCVAg含量很低 （2）抗HCV为感染标志：抗HCVIgM持续13月；如持续阳性提示病毒复制，易转为慢性。,HCV RNA （1）第1周即可检出，但含量少，随病程波动 （2）其阳性为病毒感染和复制的直接标志 （3）定量测定有助于了解复制程度，抗病毒治疗的选择及疗效评估,四、丁型肝炎病毒,1、概念 HDV是缺陷病毒，在血中有HBsAg包被，其复制、表达抗原及引起肝损害须有HBV或其他嗜肝病毒DNA辅佐； 细胞核内的HDV RNA能自行复制 多在HBV感染的基础上引起重叠感染,2、抗原抗体系统 HDVAg：为唯一抗原成分，HDVAg最早出现，然后分别是抗HDVIgM和抗HDVIgG；抗HDV不是保护性抗体。 HDV RNA：诊断感染最直接依据。,五、戊型肝炎病毒,1、概述 1983年发现，1989年分子克隆获HEV DNA 为单股正链RNA，含3个ORF，至少两个基因型 黑猩猩，多种猴类易感 HEV在碱性环境中较稳定，对高温、氯仿敏感,2、抗原抗体系统 HEVAg可在肝细胞胞浆中检出，血液中检测不到 抗HEV IgM发病初期产生，多在3个月内转阴 抗HEV IgG持续时间差异大，多在612个月转阴，亦可持续数年 HEV RNA在发病早期粪便中和血中可检出,六、其他相关病毒,HGV/GBV-C于2019年发现，为单股正链RNA；常与HCV混合感染；主要在淋巴细胞内复制，经肠道外途径传播；是否引起肝损害目前暂无定论，多认为无。 TTV、TLMV、SENV归于TTV家族，以胃肠外方式传播，多无肝损害表现。,流行病学,为高发区； 抗HAV阳性约80%，HBsAg(+)全世界3.5亿，我国1.2亿； 全球HCV感染约1.7亿，我国约0.3亿； 丁型肝炎流行率约1%，戊型肝炎约17%。,一、甲型肝炎,1、传染源 为急性期和隐性感染者，后者远多于前者； 粪便排毒期在起病前2周至ALT高峰期后1周，少数30天； 抗HAV出现时，排毒基本停止。,2、传播途径 主要经粪-口途径 3、易感人群 抗HAV阴性者； 与居住条件、卫生习惯及教育程度有关； 感染年龄有后移趋向。,二、乙型肝炎,1、传染源 主要是急、慢性乙肝患者和病毒携带者。 2、传播途径 含HBV体液或血液经破损皮肤和粘膜进入。 母婴传播：宫内感染，围生期传播，分娩后传播，40%50%人群是其传播累及而成 血液、体液传播 其他传播途径,3、易感人群 抗HBs阴性者；婴幼儿为最危险时期；高危人群。 4、流行特征 地区性差异； 性别差异； 无明显季节性； 散发为主； 家庭聚集； 婴幼儿感染多。,三、丙型肝炎,1、传染源 急、慢性患者和无症状病毒携带者。 2、传播途径 类似乙肝，肠道外途径 输血及血制品 注射针剂、器官移植、血透 生活密切接触 性传染 母婴传播 3、易感人群 普通易感；抗HCV并非保护性抗体。,四、丁型肝炎,传染源和传播途径与乙肝相似； 人类普通易感,五、戊型肝炎,传染源和传播途径与甲肝相似 暴发流行均因粪便污染水源所致 隐性感染多见，显性感染多见于成人 原有慢性HBV感染或晚期孕妇感染HEV的病死率高 有春冬季高峰 抗HEV多在短期内消失，少数持续1年以上,发病机制与病理解剖,一、发病机制,1、甲型肝炎 早期为细胞免疫，后期体液免疫参与。,2、乙型肝炎 HBV感染自然史：病程复杂多变，受多因素影响，包括年龄、病毒因素、宿主因素、其他外源性因素；约15%40%的慢性感染者会发展为肝硬化和晚期肝病。,可分为三个阶段 第一阶段为免疫耐受阶段 第二阶段为免疫清除阶段 第三阶段为非活动或低（非）复制阶段,围生期和婴幼儿感染HBV者，分别有90%和25%30%发展为慢性感染； 青少年和成人感染，5%10%发展成慢性； 6岁前感染人群中，约25%在成年时发展成肝硬化和HCC； 慢性乙肝中，肝硬化失代偿期的年发生率约5%，5年累及发生率约16%。,乙型肝炎发病机制非常复杂 HBV侵入肝细胞过程,免疫耐受状态 抗体免疫功能正常 免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应、HBV基因突变 机体超敏反应,不发生免疫应答,多成为携带者,多表现为急性肝炎,慢性肝炎,Ag-Ab复合物并激活后解体系统+TNF、IL-6等,重型肝炎,肝外损伤主要由免疫复合物引起； HBV含量变化与大部分慢乙肝急性发作有关； 乙肝慢性化，免疫耐受为关键因素之一，与免疫抑制、遗传因素有关； 慢性HBsAg携带者的发生可能与年龄、遗传有关； HBV与HCV关系密切。,3、丙型肝炎 HCV感染自然史难以评估，很少出现重型肝炎； 慢性化率为60%85%； 自发痊愈病例很少； HCV RNA很少自发清除。,20岁以下丙肝慢性化率为30%，40岁为76%； 感染20年后，50岁分别有2%、6%、10%、37%和63%发生肝硬化； 女性HCV感染者慢性化率低，特别是年轻女性。,肝组织炎症坏死程度和ALT水平为预后标志 肝硬化和肝癌为主要死因,HCV致肝细胞损伤因素 （1）HCV直接杀伤作用 （2）宿主免疫因素 （3）自身免疫 （4）细胞凋亡,慢性化的可能机制 （1）HCV的高度变异性 （2）HCV对肝外细胞的泛嗜性 （3）HCV血液中低滴度,4、丁型肝炎 HDV本身及表达产物损伤； 宿主免疫反应 5、戊型肝炎 与甲肝相似，细胞免疫损伤是主因,二、病理解剖,1、基本病变 以肝损害为主，肝外器官有一定损害； 表现为肝细胞变性、坏死，伴炎性细胞浸润、间质增生和肝细胞再生。,2、各临床型肝炎病理特点 急性肝炎 （1）肝肿大，变性坏死； （2）黄疸型病变较非黄疸型重； （3）如出现碎屑状坏死，极可能变慢性,慢性肝炎分级、分期标准,表3-1 慢性肝炎分级、分期标准,病理诊断与临床分型关系 轻度：G12，S02期 中度：G3，S13期 重度：G4，S24期,重型肝炎 （1）急性重型肝炎：坏死肝细胞占2/3以上； （2）亚急性重型肝炎：坏死面积小于1/2； （3）慢性重型肝炎,肝炎肝硬化 （1）活动性肝硬化：明显炎症，假小叶边界不清； （2）静止性肝硬化：炎症轻，假小叶边界清； 淤胆型肝炎 慢性无症状携带者,黄疸 肝性脑病 （1）血氨及其他毒性物质的潴积 （2）AAA/BCAA失调 （3）假性神经递质假说,病理生理,出血 急性肾功能不全 肝肺综合征 腹水,临 床 表 现,潜伏期,甲型肝炎 26周，平均4周 乙型肝炎 16个月，平均3个月 丙型肝炎 2周6个月，平均40日 丁型肝炎 420周 戊型肝炎 29周，平均6周,一、急性肝炎,1、急性黄疸型肝炎（分三期） 黄疸前期：甲、戊型起病急，消化道症状，ALT升高；57天。 黄疸期：症状好转，发热消退，出现黄疸；13周内高峰。 恢复期：症状渐消失，肝功能渐正常；12月。,2、急性无黄疸型肝炎 临床表现与黄疸型相似； 发病率高； 恢复较快，病程多在3月内。,急性丙型肝炎临床表现轻，ALT轻-中度升高，多为无黄疸型； 急性丁型肝炎可与HBV传染同时发生，取决于HBV感染状态； 戊型肝炎与甲型肝炎相似，黄疸前期较长，症状较重。,二、慢性肝炎,急性肝炎病程超过半年，或原有肝炎或原有HBsAg携带者因同一病原再发。 轻度：病情较轻，部分无症状或体征，肝功能12项异常。 中度：轻度和重度之间。 重度：明显或持续肝炎症状，明显体检异常，肝功能异常。,三、重型肝炎（肝衰竭）,病因及诱因复杂 包括重叠感染、免疫状况、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、精神刺激、饮酒、肝损药物、合并细菌感染、伴其他疾病。,临床表现 （1）极度乏力； （2）严重消化道症状； （3）有明显出血征象，PT显著延长及PTA40%； （4）黄疸进行性加深，T-Bili每天上升17.1umol/L或大于正常值10倍。,分类 （1）急性肝衰竭：起病急，发病2周内出现II度以上肝性脑病；病死率高。 （2）亚急性肝衰竭：15天26周内出现肝衰竭；可分为脑病型及腹水型。 （3）慢加急性肝衰竭 （4）慢性肝衰竭,分期 SALF和ACLF可分为三期 （1）早期 A、极度乏力，并有明显消化道症状； B、黄疸进行性加深； C、有出血倾向，PTA40%； D、未出现肝性脑病或明显腹水。,（2）中期 出现以下之一者 A、发现II度以上肝性脑病和（或）明显腹水； B、出血倾向明显，且20%PTA30%。 （3）晚期 出现以下之一者 A、有难治性并发症，如肝肾综合征，上消化道大出血； B、III度以上肝性脑病 C、严重出血倾向，PTA 20%。,四、淤胆型肝炎 有梗阻性黄疸表现，消化道症状轻，PTA60%。 五、肝炎肝硬化 活动性 静止型,代偿性肝硬化 Child-Pugh A级； ALB35g/L； T-Bil60%； 无腹水、上消化道大出血。 失代偿性肝硬化 Child-Pugh B、C级； 肝炎肝纤维化,特殊人群肝炎,小儿病毒性肝炎 老年病毒性肝炎 妊娠期合并肝炎,实验室检查,一、血常规：重型肝炎白细胞可升高。 二、尿常规,三、肝功能检查,1、血清酶测定 ALT：最常用的指标，特异性高；急性肝炎时明显升高，AST/ALT1。 AST：升高提示线粒体损伤，病情持久且严重。,LDH：显著升高，肌病时亦升高。 -GT CHE：其活性越低提示病情越重 ALP,2、血清蛋白 由A、1、2 、及球蛋白组成； 急性肝炎时可处于正常范围 慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时，白蛋白（A）下降。 3、胆红素,4、PTA 5、血氨：升高见于重肝、肝性脑病 6、血糖：降低见于重肝 7、血浆胆固醇 8、补体 9、TBA：肝炎活动时升高,四、AFP 肝炎活动、肝细胞修复时可升高 五、肝纤维化指标,六、病原学检查,1、甲型肝炎 抗HAV IgM 新近感染 抗HAV IgG 保护性抗体,2、乙型肝炎 HBsAg与抗HBs HBeAg与抗HBe HBcAg与抗HBc HBV DNA 组织中HBV标志物的检测,3、丙型肝炎 抗HCV IgM和抗HCV IgG HCV RNA HCV基因分型 组织中HCV标志物的检测,4、丁型肝炎 HDVAg、抗HDV IgM和抗HCV IgG HDV RNA 5、戊型肝炎 抗HEV IgM和抗HEV IgG HEV RNA,七、影像学检查 八、肝组织病理检查,并发症,肝性脑病 上消化道出血 肝肾综合征 感染,诊断,一、流行病学资料 二、临床诊断,急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化,三、病原学诊断,甲型肝炎 有临床表现，具下列任一项可确诊 （1）抗HAV IgM阳性 （2）抗HAV IgG急性期阴性，恢复期阳性 （3）粪便中检出HAV颗粒或抗原或HAV RNA,乙型肝炎 慢性HBV感染可分为以下 （1）慢性乙型肝炎 A、HBeAg阳性慢性乙型肝炎 B、HBeAg阴性慢性乙型肝炎,（2）HBV携带者 A、慢性HBV携带者：1年内随访3次以上。 B、非活动性HBsAg携带者：HBeAg阴性，HBV DNA检测不到。 C、隐匿性慢性乙型肝炎：HBeAg阳性， HBV DNA阳性，有慢性乙肝表现。,丙型肝炎 抗HCV IgM和（或）IgG阳性；HCV RNA阳性可诊断。 丁型肝炎 HDVAg或抗HDV IgM或高滴度抗HDV IgG或HDV RNA阳性。,戊型肝炎 急性肝炎抗HEV IgG高滴度，或由阴性转为阳性，或由低滴度到高滴度，或由高滴度到低滴度甚阴转，或血HEV RNA阳性，或粪便HEV RNA阳性或检出HEV颗粒。,鉴别诊断,其他原因引起的黄疸 1、溶血性黄疸 2、肝外梗阻性黄疸,其他原因引起的肝炎 1、其他病毒 2、感染中毒性 3、药物性 4、酒精性 5、自身免疫性 6、脂肪肝及妊娠急性脂肪肝 7、肝豆状核变性,预后,急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化,治疗,充足休息 营养为主 适当药物 戒酒 避免过度劳累 避免使用肝损药物,（一）急性肝炎 一般治疗及对症支持治疗，急性期应隔离 一般不抗病毒治疗，急性丙型肝炎例外,（二）慢性肝炎 一般治疗 1、适当休息 2、合理饮食 3、心理辅导,药物治疗 1、改善和恢复肝功能 （1）非特异性护肝药 （2）降酶药 （3）退黄药物 2、免疫调节 3、抗肝纤维化,4、抗病毒治疗 （1）HBV DNA105copy/ml（HBeAg阴性者104copy/ml ） （2）ALT2ULN；如用干扰素，ALT应10ULN，血TBil 2ULN （3）如ALT2ULN，但肝组织学HAI4，或G2炎症坏死，或S2纤维化病变 （4）丙型肝炎HCV RNA阳性,疗效判断,完全应答：HBV DNA或HCV RNA阴转，ALT正常，HBeAg血清转换； 部分应答 无应答,IFN-,治疗慢性乙型肝炎： 1、使用：每次3MU5MU，每周3次，疗程1年，可延长1年；PEG IFN，每周1次，疗程1年。 2、不宜用：（1）TBil 2ULN （2）失代偿期肝硬化 （3）自身免疫性疾病 （4）重要器官病变,3、不良反应 （1）类流感综合征 （2）骨髓抑制 （3）神经精神症状 （4）失眠、轻度皮疹、脱发 （5）诱发自身免疫性疾病,IFN-治疗慢性丙型肝炎 HCV RNA阳性伴ALT升高均应治疗，联合利巴韦林可提高疗效； 疗程46个月，无效者停药；有效者可继续治疗至12个月。,干扰素治疗的监测与随访 1、治疗前应检查 （1）生化学指标 （2）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规 （3）病毒学指标 （4）中年以上者，作心电图和测血压 （5）排除自身免疫疾病,2、治疗过程中应检查 （1）第1个月，每12周查1次血常规，以后每月1次； （2）生化学指标：每月1次，连续3次，以后每3月1次； （3）病毒学标志：每3月检查1次； （4）其他：每3月检查甲状腺功能、血糖、尿常规 （5）定期评估精神状态,核苷类药物,HBeAg阳性慢性乙肝患者HBeAg血清转换继续用药1年以上； HBeAg阴性慢性乙肝患者至少2年以上； 肝硬化患者长期服用。,1、拉米夫定 有下列情况停止治疗 （1）治疗无效者 （2）发生严重不良反应 （3）依从性差 15年耐受率分别为14%、38%、49%、67%、69%。,2、阿德福韦酯：对拉米夫定变异的代偿期和失代偿期肝硬化均有效；有一定肾毒性。 3、恩替卡韦：每日口服0.5mg，发生YMDD变异提高至1mg。 4、替比夫定：不受进食影响，肾功能不全者减量；妊娠安全性分类的B级药物。 5、其他,