耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗

耐药革兰阴性菌感染 抗菌治疗,抗感染治疗的种类, 经验性治疗：根据病史、症状、体,征及实验室检查，得出初步诊断，评 估可能病原体和耐药性后，病情评估 后使用抗菌药物。, 目标治疗：感染部位、病原菌及药,敏已明确，针对性地使用抗菌药物。,尽一切可能将经验治疗转为目标治疗,设计有效抗菌治疗方案的关键,是什么？,感染诊断（部位） 病原体 耐药性,严重程度,抗菌药物的分布和代谢,正确诊断是合理抗感染治疗的前提,感染的诊断 感染部位的诊断 临床症状、体征,感染严重程度的评估 重症感染与轻中度感染 临床症状、体征, 客观炎症指标 病原体的评估与证实 IDSA或专业学会指南 各类感染的特征 实验室结果的获得 耐药性的评估与证实 危险因素评估 药敏谱（MIC）及耐 药机制,2012-07-19查：WBC 7.110E9/L，N (%) 92.0%，超敏CRP 83.90mg/L. 腹水 常规检查：外观 黄色，红细胞 +，白细 胞 3-4/ul,2012-07-19寒战高热， 体温最高40.6度,2012-07-25下午再次出现寒战，体温上 升至39摄氏度，WBC 9.510E9/L， N(%) 82.1%，超敏CRP44.70mg/L。 血培养：洋葱伯克霍尔德菌，痰培养： 嗜麦芽假单胞菌,肺部、 泌尿道 感染,发热待查-明确感染部位？明确致病菌？ SSI：,腹腔感 染等 导管相 关血流 感染 ？,痰培养:鲍曼不动杆菌，铜 绿假单胞菌，嗜麦芽假单 胞菌 腹腔多次培养： 鲍曼不动杆菌，肺炎克雷 伯杆菌，广泛耐药 血培养： 洋葱伯克霍尔德菌,选择有效的抗 菌药物治疗！,腹水常规及腹部CT结果 腹水常规检查示：,2012. 6. 21,2012. 7. 19,2012. 7. 17 腹部CT示：胃癌术后改变；少量腹水，肠腔积 气减少,外观 清晰度,黄色 微混,李凡他试验 弱阳性,有核细胞 红细胞,3-4/ul +/ul,外观 清晰度,黄色 混浊,脓细胞 红细胞,+ 1-2/ul,2012. 7. 17 肺部CT,2012. 6. 21 肺部CT, CT示：两肺间质性改变伴感染考虑，两侧胸膜改变。对照 前片肺内病变有所吸收，左侧胸腔积液增多,体温曲线,07-26,07-27,07-28,07-29,07-30,07-31,08-01,1、拔除导管 2、马斯平、安灭菌、联合斯沃抗感染； 2天后停用斯沃 08-01 CRP1.00mg/L WBC 4.610E9/L， N(%) 67.0%,08-02,08-03,08-04,08-05,08-06,08-07,08-08,体温曲线 马斯平1.0iv q6h +安灭菌1.2 iv q6h 38 36,CRP变化曲线,评估及证实病原体,流行病学调查资料 疾病的特征表现 获得病原资料,涂片检查 通过培养,免疫学技术,分子生物学技术 病理活检,抗酸染色弱阳性,不同感染部位的常见感染性病原体,口腔 消化球菌属 消化链球菌属 放线菌 腹腔 大肠埃希菌，变形杆菌属 克雷伯菌属 肠球菌 杆菌属 下呼吸道(社区) 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯菌 军团菌 支原体，衣原体,皮肤软组织 金黄色葡萄球菌 酿脓链球菌 表皮葡萄球菌 巴氏杆菌属 尿道 大肠杆菌，变形杆菌属 克雷伯菌属 肠球菌 金黄色葡菌球菌(腐生) 下呼吸道(院内) 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 沙雷菌属 金黄色葡萄球菌,骨关节 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 链球菌 革兰阴性杆菌 上呼吸道 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 酿脓链球菌 脑膜炎 肺炎链球菌 脑膜炎奈瑟菌 流感嗜血杆菌 B组链球菌 大肠埃希菌,李斯特菌 注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,14,腹腔内感染主要致病菌 注：数据来源于三项随机前瞻性试验，共1237例生物学确诊感染，图中列出检出率超过10%的细菌检种类,浙江大学医学院附属邵逸夫医江大学医学院附属邵逸夫医院 2010;50:133-164,IDSA Guidelines. Clin Infect Dis,46%,17%,8%,6%,2% 4%,1% 1%,社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70% 2%,E. coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp., Serratia spp., and Citrobacter spp.,Acinetobacter spp.,Proteus mirabilis Indole-positive Proteus spp. 13% Other nonfermenters Stenotrophomonas maltophilia,Others Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,病例, ,1. 基本情况：患者蒋*，男，54岁。 2.主诉：左肘关节骨折术后4年余，左上肢反复流脓3年半。 3.现病史：患者4年多前因车祸致左肘关节处外伤。至云南省XX医院就诊，行急诊“左肘 关节切开复位固定术”。1年后拆除固定钢板后出现左上肢肘部切口出现红肿伴渗出现象 ，并有局部疼痛。复诊考虑骨髓炎，抗感染治疗4天无明显好转。2011年10月患者至解放 军XX医院予以利福平3# tid+克拉霉素1# qd治疗3月后该部位皮肤仍有反复破溃流脓。 2012年2月患者至解放军XX医院予以清创抗感染，但效果欠佳。2012年4月至河北省xx中医 骨病医院服用中药3个月，左上臂皮肤多处破溃流脓。患者随后（2012年9月至2013年3月 ）共三次在上海XX医院前后行7次清创手术，期间查肘关节CT可见部分关节骨质破坏。住 院期间先后用过头孢硫眯针、邦达针和左氧氟沙星针抗感染治疗，效果欠佳，患者左上肢 皮肤破溃流脓现象逐步向颈部方向迁延。半年前患者曾至富阳骨髓炎医院住院3个月，先 后2次清创手术并予抗感染（具体不详）治疗和中药治疗，效果不佳。1月前患者至宁波六 院住院治疗，创口分泌物培养MSSA。先后予以特治星针、左氧氟沙星等抗感染治疗，仍未 见好转。,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,平板37孵育1天后,组织涂布区域长出 少量菌落，经分纯 鉴定后为表皮葡萄 球菌。,血平板,平板放置3天后 罗氏培养基,组织涂布区域可见黄色大小不一菌落， 表面有皱褶，颗粒状。经分纯后，用16S,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 （巴西诺卡菌，99%）,流行病学资料,耐药的危险因素 实验室明确耐药菌 通过培养获得病原菌 和药敏 通过常规药敏方法 分子生物学技术检测 耐药基因,Chl,Ery Amp,Str,Tet,评估及明确耐药性 Disk Diffusion Test,肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制 超广谱-内酰胺酶(ESBLs),高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR XDR or PDR,Updated Functional Classification of beta-Lactamases,大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA),70.0 60.0,80.0,E.coli (All),E.coli (HA) E.coli (CA),P=0.001 P0.001 P0.001,50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 北京协和医院杨启文教授提供,ESBLs an emerging problem,Glasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference,Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London,血流感染来源菌株ESBLs阳性率,60.6,15.79,20 10 0,60 50 40.54 40 30,社区大肠,院内大肠,社区肺克,院内肺克,（%）70,(中国血流感染流调) 61.52,Unpublished Data,社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌 尿路感染危险因素,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147151,复杂性尿路感染 尿路结石,前列腺疾病,最近一年发作3次,以上尿路感染,最近3个月应用抗菌,药物，尤其是内酰胺类,临床病情轻重的判定,考虑是细菌感染的：,昏迷 ，休克 多器官衰竭,低温（36C）比高热（ 39C ）病情重,粒细胞减少或缺乏比白细胞高病情重 血小板减少,CRP，PCT值 升高程度,总患者比例,1.0,累积有效抗菌治疗率,0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 低血压发作的持续时间（小时） Kumar A, et al. Crit Care Med 2006;34:1589,延迟抗菌治疗可使死亡率升高 生存率,PSI评分,患者特征,得分,年龄 男性,年龄-10,女性 肿瘤,年龄+10 +30,肝脏疾病 充血性心力衰竭 脑血管疾病 肾脏疾病,+20 +10 +10 +10,精神状态改变 呼吸频率30 次/分,+20 +20,收缩压90mmHg 体温低于35度或高 于40度 心率125次/分,+20 +15 +10,PSI评分,患者特征,得分,PH30mg/dl,+30 +20,钠130 mEq/ 葡萄糖250mg/dl,+20 +10,红细胞压积30% PaO2 60 mmHg 或 O2 饱和度 90% 胸膜渗出液,+10 +10 +10,危险 I期,年龄50岁，无左侧表格所列体征,危险因素评估,否,是, 得分 70 II期, 得分 71-90 III期, 得分 91- 130 IV期, 得分 130 V期,门诊治疗,观察24 小时,住院治疗，评 估疾病严重程 度,POLVERINO E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-11,合理评估感染患者病情，选择恰当治疗场所 (以CAP为例) PSI评分同样可根据患者病情以选择适当的治疗场所,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012严重脓毒血症和感染性休克指南,2004，2008年指南基础上修订,脓毒症指南病情严重程度分级,sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并,全身感染表现,severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性,器官功能不全或组织低灌注,septic shock：severe sepsis+液体复苏不,能改善的持续低血压,32,Sepsis诊断依据,1. 2.,一般变量 体温38.3或90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡 （20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖 （7.7mmol/l） 炎症变量 WBC增多或减少（12000/ul 或10%, ,CRP2倍以上 PCT2倍以上,3. 血流动力学变量 低动脉压：SBP40mmHg 4. 器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO244.2umol/l 凝血功能异常（INR1.5或 APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（70umol/L）,5. 组织灌注变量 高乳酸血症（1mmol/L） 毛细血管再灌注下降,浙江大学医学院附属邵逸夫医院 Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,Severe sepsis, 定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下,任一条由感染导致）,Sepsis导致的低血压：SBP40mmHg,乳酸升高,少尿：2h液体复苏后尿量0.5ml/kg/h,急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/l TB34.2umol/L,血小板1.5,34,重症脓毒症及脓毒性休克,severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性,器官功能不全或组织低灌注,septic shock：severe sepsis+液体复苏不,能改善的持续低血压,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,Infection,Parasite Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,Severe Sepsis,Severe,SIRS,shock,BSI Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines, 有效抗菌药物的选择, Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达,到有效浓度, Choose an appropriate initial antibiotic therapy,(起始治疗恰当）, Use optimal dosing (PD profiling),（合适的剂量，PK/PD）-MIC, Select correct route of administration to ensure,antibiotic penetration at site of infection,（合适给药途径）,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,有效的抗感染治疗方案,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,Inappropriate treatment (%),0,20 10,不适当抗菌治疗与细菌耐药性密切相关? Inappropriate therapy is more likely if antibiotic resistance is present Antibiotic-resistant organisms are more commonly associated with inappropriate therapy 40 30,Acinetobacter spp.,Pseudomonas S. aureus aeruginosa,Other,Klebsiella pneumoniae,患者百分比(%),P0.001,P=0.003,MDR致病菌感染危害严重 MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率 P0.001,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响 Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,BacterialPopulation,MIC ( g/mL),Low,High,S 2,I 4-16,R 32,Assessment of In Vitro Potency MIC Breakpoints S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant,30-dayMortality(%),28-dayMortality(%),MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia,60 50 40 30 20 10 0,23.3 1,27.8 27.3 2 4,56.3 8,53.3 16,Gram-Negative Bacteremia,90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,P. aeruginosa Bacteremia,Piperacillin/Tazobactam 85.7 30.5 20.5,Control 22.2,Cefepime MIC (mcg/ml) Bhat SV et al, Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390,=16 Piperacillin/Tazobactam MIC (mcg/ml) Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:862,临床疗效 细菌清除,耐药性,感染部位浓度,病原菌,结果 药 物,优化抗菌治疗的重要理论依据是药动 学/药效学(PK/PD)研究的成果 以血浓度代表 药动学,（ADME）,药效学,体外药效 MIC,PK/PD,分 类,PK/PD 参数,药,物,时间依赖性 %TMIC （短PAE） 时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、碳青霉烯类、大环内酯类 、克林霉素、恶唑烷酮类、氟 胞嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素 、替考拉林、氟康唑、阿奇霉 素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮 内酯、甲硝唑、两性霉素B,抗菌药物PK/PD分类,Pharmacodynamic Principles,蒙特卡洛模型模拟方法 PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区）,计算药效学模型 （AUC:MIC, TMIC) 以PK/PD靶值为标准，筛 选方案,PK 特性,MIC,达标概率,(target attainment，TA%),产ESBLs菌株感染治疗药物 治疗药物 碳青霉烯类 复合制剂 头霉素类 氨基糖苷类,氟喹诺酮类 磷霉素 甘氨酰环类 （替加环素） 多粘菌素 呋喃妥因等,也可取得临床疗 效，但一般不作 为首选。,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌,菌血症危险因素(注重危险因素评估),J Microbiol,Immunol Infect,2010;43(3):240,248,年龄,性别,合并症,初始感染部位,临床表现,长期的照顾机构,临床病例,患者曹，女，70岁，,发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊 血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7% CRP:258.5mg/L,临床诊断是：,细菌感染性腹泻,细菌感染性腹泻继发败血症,临床病例,PCT：20.8ng/ml,肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L,大便常规,治疗及体温变化,头孢曲松2g， q12h,碳青霉烯类（亚胺培能0.5g，q8h）, ,年龄60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用 特别的抗菌药物：氨基,青霉素、头孢菌素、氟 喹诺酮类 侵袭性泌尿道操作 ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素,7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物,经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较, 不同抗菌药物治疗方案30天病死 率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26) 选择碳青霉烯类抗生素 作为产ESBLs菌株感染 的经验性治疗的合理性！ Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,其他有ESBLs危险因素的感染,胆道感染,泌尿道感染 腹腔感染 肝脓肿 等感染,没有继发 severe sepsis septic shock,可以首选,高剂量的 复合制剂 ，疗效不 佳时改为 碳青霉烯 类,3.0 Q12h,3.0 Q8h,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性 8 2 18 4,30 8 17% 16 15% 32 2% 64 10% 耐药,肠杆菌科为可能病原体感染,1.产ESBL危险因素判断,YES,NO,头孢菌素，喹诺酮类等 轻中度：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 重症感染：碳青霉烯类 降阶梯治疗：复合制剂 头霉素类，氧头孢烯类,中国产ESBLs肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.中华医学杂志, 2014.6, 94(24): 1847-56,2.病情危重判断 1. 尽可能获取 病原学依 据，转为目 标治疗 2.监测症状、 体征、血炎 症指标变化, AmpC酶是由染色体介导的 -内酰胺酶，近年也有少数质,粒介导的AmpC酶在不同国家被发现, 绝大多数革兰氏阴性杆菌都具有产生AmpC酶的能力，但通,常情况下产酶量很少，在临床上并不形成耐药，但如果细 菌阻遏AmpC酶产生的基因发生突变，细菌就可持续高产 AmpC酶， 对绝大多数-内酰胺抗生素产生耐药, 临床常见的高产AmpC酶细菌为肠杆菌属细菌及部分不动杆,菌，铜绿假单胞菌等,产AmpC酶革兰阴性杆菌感染,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重 产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高 死亡率% 32% P=0.03 15%,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍 Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌,的抗生素敏感性（1）,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌,的抗生素敏感性（2）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌,的抗生素敏感性（1）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌,的抗生素敏感性（2）, 碳青霉烯类抗生素，如泰能、克蓓宁、美平等 四代头孢菌素, 氟喹诺酮类: 环丙沙星，左氧氟沙星 氨基糖苷类: 阿米卡星,#：Inoue K, et al. Chemotherapy 1995，41(4)：257-266,持续高产AmpC酶细菌感染,的治疗对策,避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#,1组(AmpC)-内酰胺酶的选择,可诱导菌株的菌落,由于ampD突变产生的耐药菌株(肠杆 菌属细菌：1/105,耐药菌株的筛选,耐药菌株的扩增和繁殖,头孢他啶，头孢曲松，哌拉西林,CRE感染治疗：抗生素选择,碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）,多粘菌素 （Polymyxins）,替加环素 （Tigecycline）,磷霉素 （Fosfomycin）,联合用药：利福平等,酶抑制剂：MK-7655、NXL104（Avibactem）,碳青霉烯类抗生素PK/PD参数,CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490),2013年卫生部耐药网数据（卓超教授提供）,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,替加环素的药代参数和药敏折点,I 4,R 8,病原体 金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 其他链球菌 肠球菌 肠杆菌科细菌 流感嗜血杆菌 厌氧菌,S 0.5 0.06 0.25 0.25 2 0.25 4,不动杆菌 Clin Infect Dis 2005; 41: S30314.,Antimicrob Chemother 2005; 56: 47080., 治疗前替加,环素MIC可 预测临床疗 效,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770,Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical,success.,发热CAP患者比例,替加环素良好的PK/PD特性， AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著,AUC0-24/MIC,临床治疗结果,微生物结果,研究数(n) 1 (34) 2 (42) 3 (68),平均值 16.3 14.7 12.2,治疗成功 97.1% 92.9% 92.7%,治疗失败 2.9% 7.1% 7.3%,清除致病菌 97.1% 92.9% 92.7%,持续感染 2.9% 7.1% 7.3%,AUC0-24/MIC12.8 患者发热时间显著降低 退热时间(h), 替加环素良好的AUC0-24/MIC： 有效保证临床治疗成功率和细,菌清除率 快速缓解患者临床症状 一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素 100mg首剂治疗后，给予替加环素 50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力 学特点 Rubino CM,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):130-6.,替加环素剂量提高，PTA*也随之升高,治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L， 50mg，q12h给药和100mg，q12h给 药的PTA值分别为0%和67.98% cSSSI患者(AUIC17.6),治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg， q12h给药和100mg，q12h给药的PTA 值分别为12.93%和96.6% cIAI患者(AUIC6.96),*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染 一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性 Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.,浙江大学医学院邵逸夫医院,百分比(%),治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优,治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌,和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量 2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优， 研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌 Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.,浙江大学医学院邵逸夫医院,替加环素线性药代动力学特性,Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,浙江大学医学院邵逸夫医院,替加环素为基础联合其他抗菌药物,治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用,对2011年1月2012年1月来自全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研究测定替 加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应,王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.,替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57),*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC0.5为协同作用；0.54为拮抗作用, 多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后,引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）,JCM. 2009, 47(5) :1611-12,产KPC菌株的临床治疗,Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研,究报告（共含55位病人）结果：,Elizabeth B. Hirsch, J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125.,不动杆菌主要引起院内感染,王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版,不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎 等，其中肺炎和败血症最为常见,脑膜炎,肺炎,败血症,腹膜炎,泌尿系感染,浙江大学医学院邵逸夫医院,病原学诊断定植与感染,采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒,、避免污染,临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量,呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要,参考价值,鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：, 浅表、开放性脓庖和创口感染: 清创后，使用拭子在创口涂抹 蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样, 复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养,浙江大学医学院邵逸夫医院,多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease.,2009(9):245-255.,2010年CHINET监测脑脊液培 养菌第一位：不动杆菌！,高危因素：手术或外伤、留置引流管,浙江大学医学院邵逸夫医院,你认为是什么细菌感染？,脑外科术后感染：脑脊液涂片革兰染色,：革兰阳性菌；培养是鲍曼不动杆菌。,浙江大学医学院邵逸夫医院,脑外科术后颅内感染病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996- 1011.,浙江大学医学院邵逸夫医院,细菌的大小与形态 球菌 细菌的形态,杆菌,螺 菌,弧 菌,螺形菌,广泛耐药鲍曼不动杆菌,抗菌药物,结果,R/I/S,抗菌药物,结果,R/I/S#,氨苄西林 哌拉西林/他唑巴坦,=32 =128,R R,氨 苄 西 林 / 舒 =32 巴坦 头孢吡肟 =64,R R,妥布霉素 环丙沙星 头孢曲松 呋喃妥因 亚胺培南 复方新诺明 头孢哌酮/舒巴坦 头孢呋辛,=16 =4 =64 =512 =16 =32 10 6,R R R R R R R R,氨曲南 头孢替坦 头孢唑啉 庆大霉素 左氧氟沙星 头孢他啶 替加环素 美罗培南,=64 =64 =64 =16 =8 =64 20 6,R R R R R R S R,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控丏家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,浙江大学医学院邵逸夫医院,MDR/XDR不动杆菌-联合方案,浙江大学医学院邵逸夫医院,大部分CRAB亚胺培南MIC 32,亚胺培南MIC,菌株数,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2007, 40544057,氨苄西林/舒巴坦-敏感性折点与给药方案 以PTA达90%为标准： 当MIC2时，舒巴坦1g q8h 4h静滴 当MIC4时，舒巴坦2g q8h 4h静滴,当MIC8时（中介），舒巴坦3g q8h 4h静滴,-Antimicrob Agents Chemother,2013;57(7):3441,PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g),MIC值,（8ug/ML）,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,舒巴坦 生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1% 脑膜炎时增加到血药浓度的 32% 舒巴坦使用剂量4-6h 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的 重要选择 1. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913 2. Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245255,3. Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.,舒巴坦体外协同,International Journal of Antimicrobial,Agents 41 (2013) 393 401,多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率,菌种,鲍曼不动杆菌（784株）,其它不动杆菌（25株）,药物,MIC范围,MIC50 MIC90 S (%) I (%) R (%),MIC范围,MIC50 MIC90 S (%) I (%) R (%),舒巴坦 亚安培南 美罗培南 米诺环素 替加环素 多粘菌素,0.062-256 0.5-256 0.031-128 0.031-128 0.125-16 0.062-256,16 16 16 2 2 1,64 64 64 16 4 1, 44.3 42.9 72.6 82.7 99.1, 2.2 5.2 17.2 15.1 , 53.5 51.9 10.2 2.2 0.9,0.062-32 0.031-256 0.031-128 0.031-0.5 0.031-4 0.062-4,0.5 0.125 0.125 0.062 0.5 1,32 128 64 0.25 2 2, 84.0 84.0 0.0 96.0 92.0, 0.0 0.0 0.0 4.0 , 16.0 16.0 0.0 0.0 8.0,替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L） 李耘,吕媛,浙江大学医学院邵逸夫医院,98,AAC, 2010, 53165322,多粘菌素的异质性耐药 24小时 多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升 AAC, 2006, 50:29462950,多粘菌素E：应用建议,浓度依赖杀菌、诱导耐药,耐药率30.6%（韩国）,肺组织穿透力低 需联合其他药物 （含舒巴坦制剂或碳青霉 烯） 监测肾功能，避免联合肾 毒性药物 异质性耐药 其他药物敏 感性部分恢复 Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7； Young Kyoung, DMID 2009, 64:43-51 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室,BMD-T：（CLSI推荐）Unpublished Data,Colistin体外抗菌活性（210株鲍曼）,CLSI (2014)不动杆菌属的折点：S2，R4 (g/ml); 分析30,株临床菌株，异质性耐药率为 56%, 以标准菌为例。,Unpublished Data,鲍曼不动杆菌Colistin异质性耐药率,PRLPRL,AK,CIP,CN,MEM ZP6-200P5-1 CAZ,SCF,MEM,TZP,ATM,选取ZP6-200P5-1研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4g/ml,TE,CO:0.38g/ml,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,FEP,SCF,MH,SAM SAM,FEP,IPM IPM,CAZ,COCO CTX CTX,TGC:0.5g/ml TGC:4g/ml,TETE,CO:256g/ml CO:0.38g/ml,ZP6,浙江大学医学院邵逸夫医院,超级细菌感染病人诊治 王某某（ 6XXXXX，27y/M） 甘肃兰州（兰州大学第二医院住院病人）； 脑外科术后鲍曼不动杆菌败血症颅内感染；,103,铜绿假单胞菌特性, 铜绿假单胞菌：革兰阴性 杆菌，宽0.5-1.0m，长 1.5-3.0m 无芽孢，有单鞭毛 临床分离的菌株常有菌毛 和微荚膜, 在自然界中广泛分布：水、 土壤及动植物 可存在于人体皮肤粘膜表 面，构成人体正常菌群的 一部分，属于条件致病菌 还可污染医疗器械甚至消 毒液，从而导致医源性感 染,Pseudomonas,aeruginosa Infections,院内感染重要致病菌！,铜绿假单胞菌感染,铜绿假单胞菌感染的高死亡率,泌尿系感染 12% Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,肺炎 16% 免疫抑制 死 亡总数30% VAP 死亡率 达38%-60% 烧伤感染死 亡率达60%,角膜炎 手术伤口感染 8% 血流感染 10% AIDS死亡总数 50% 医院获得性,铜绿假单胞菌定植菌,致病菌, 即使经过有效的抗感染治 疗，PA仍可在VAP发生后8 天在肺部分离到 铜绿假单胞菌性VAP的再发, 某研究显示，ICU中铜绿 假单胞菌平均定植率达到 34，其中呼吸道定植率 为22，消化道定植率为 12,通常由前一次感染的PA持 续存在引起 Chest 2011;139;909-919,未能区分铜绿假单胞菌定植或感染 导致临床的过度处理,定植菌,致病菌,未能区分,耐药菌,过度,治疗 临床医生正确判断的重要性！,定植vs感染抗感染 两者极易混淆， 如何区分？ 区分定植或感染：建议参照细菌定量（或半定量）培养结果,根据Clinical Pulmonary Infection Score （CPIS） CPIS 7 抗感染， 用药3天后重新评 估 Chest 2011;139;909-919,研究二 非侵入性,根据细菌定量培 养结果： 抗感染 研究结果根据病死率判断,及患者临床症状判断 仍很困难 研究一 侵入性 防污染气管镜毛刷, 10 3 cfu/mL 气管内吸引物 肺泡灌洗液,抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物,庆大霉素, 阿米卡星, 妥布霉素 环丙沙星,左氧氟沙星, 头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定/哌酮, 头孢吡肟/匹罗 哌拉西林,替卡西林， 哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸 美罗培南, 亚胺培南, 帕尼培南、多利培南 多粘菌素B 、E 氨曲南,氨基糖苷类 抗假单胞菌喹诺酮类 抗假单胞菌头孢菌素 抗假单胞菌青霉素类 及酶抑制剂复合制剂 抗假单胞菌碳青霉烯类 多粘菌素 单环酰胺类,我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制,7%,19%,13%,OprD缺失,OprD表达显著降低 OprD表达降低 OprD表达不降低 61% Our study,pubulished in IJAA,2010 Real-time RT-PCR,J Infect Chemother (2001) 7:258262,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,0,60 50 40 30 20 10,多药联合治疗降低铜绿感染死亡率 100 90 80 70,死亡率 （%）,联合用药 单药治疗,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较,单药治疗 （碳青霉烯） n=17,联合治疗 （碳青霉烯+氟喹诺酮） n=39,起始充分治疗率，% 28天临床治愈率，% 28天微生物清除率，% 机械通气时间，天 ICU入住时间，天 住院时间，天 28天死亡率，% ICU死亡率，% 住院死亡率，%,18.8 29.4 29.4 15 21.2 111.4 29.4 29.4 41.2,84.2 51.3 64.1 10.7 14.2 55 25.6 23.1 33.3,铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗 协同作用， 增强抗菌活性,预防耐药的产生,可减少剂量， 降低毒性, 抗假单胞菌内酰胺类 氨基糖苷类 抗假单胞菌内酰胺类 抗假单胞菌喹诺酮类, 抗假单胞菌喹诺酮类氨 基糖苷类,假单胞菌肺炎治疗指南推荐联合用药 2007 Infectious Diseases Society of America（IDSA） 2005 the American Thoracic Society (ATS),抗假单胞菌 内酰胺类,抗假单胞菌喹 诺酮类,氨基糖苷类,Craven DE, Palladino R, McQuillen DP. Infect Dis Clin North Am 2004; 18:939962. N. Mesaros，et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 560578,铜绿假单胞菌感染的治疗流程图,多重耐药铜绿假单胞菌联合药敏结果,环丙沙星舒普深,阿米卡星舒普深 陈先荣，郑 荣多重耐药铜绿假单胞菌联合用药的 药敏研究. 实用预防医学2006年1o月 第13卷,铜绿假单胞菌肺炎的治疗起始经验抗菌治疗,Drugs 2007; 67 0 ) : 351-368,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,头孢哌酮：舒巴坦=2：1,头孢哌酮：舒巴坦=2：1,铜绿假单胞菌MIC分布比例,按照头孢哌酮计算MIC分布,血浆浓度（mg/