细胞信号转导医学PPT课件.ppt

,1,第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节,细胞信号转导概述 细胞内受体介导的信号转导 G蛋白偶联受体介导的信号转导 酶联受体介导的信号通路 其它细胞表面受体介导的信号通路 细胞信号转导的整合与控制,2,第一节 细胞信号转导概述,一、细胞通讯,二、信号分子与受体,三、信号转导系统及其特性,细胞通讯(cell communication)是指一个信号产生细胞发出,的信息通过介质（配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的 受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列 生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程。,3,1、细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯 2、细胞间接触依赖性通讯,3、动物相邻细胞间形成间隙连接、植物细胞间通过胞间,连丝相互沟通,通过胞外信号所介导的细胞通讯的主要步骤,4,5,6,7, ,产生信号的细胞合成并释放信号分子； 运送信号分子至靶细胞； 信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活； 活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径； 引发细胞功能、代谢或发育的改变； 信号的解除并导致细胞反应终止。,8,9,（一）信号分子,（二）受体,（三）第二信使与分子开关,10,大多数外界化学信号分子不具有生物学功能，它们不能 代谢成为有用的产物，本身不直接诱导任何细胞活性，也不 具有酶的活性。它们唯一的功能是与受体结合，改变受体的 性质，通知细胞在环境中存在一种特殊的信号或刺激因素。 信号分子本身并不直接作为信息，它的基本功能只是提,供一个正确的构型及与受体结合的能力。,11, ,亲脂性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素，它们可以穿过细胞膜 进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合，调节基因表达。 亲水性信号分子：包括神经递质、生长因子和大多数激素，它们不能 穿过细胞质膜，只能通过与靶细胞膜表面受体结合，再经过信号转导 机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或磷酸蛋白酶的活性， 引起细胞的应答反应。 气体性信号分子(NO) ：是迄今为止发现的第一个气体信号分子，它 能直接进入细胞直接激活效应酶，是近年来出现的“明星分子”。,12,13, ,受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子） 的大分子。当与配体结合后，通过信号转导作用将胞外信 号转换为胞内物理或化学的信号，以启动一系过程，最终 表现出生物学效应。 受体多为糖蛋白，一般包括两个功能区：与配体结合的区 域以及产生效应的区域,分别具有结合特异性和效应特异性。,14, ,细胞内受体: 被胞外亲脂性信号分子所激活，激素激活的 基因调控蛋白（胞内受体超家族） 细胞表面受体: 被大的信号分子或胞外亲水性信号分子所 激活 细胞表面受体分属三大家族： 离子通道偶联的受体（ion-channel-linked receptor） G-蛋白偶联的受体（G-protein-linked receptor） 酶偶连的受体（enzyme-linked receptor）,15,细胞内受体位于细胞质 基质或核基质中，主要 识别和结合小的脂溶性 信号分子。,16,细胞表面受体主要识别 和结合亲水性信号分子， 包括分泌型信号分子或 膜结合型信号分子。,17,此类受体主要存在于可兴奋细胞中。它本身既有信号结 合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。,18,此类受体是细胞表面受体中最大家族，普遍存在于各类,真核细胞表面。其信号的传递需要依赖于G蛋白的活性。,19,此类受体包括两种类型：一是受体胞内结构域具有潜在酶 活力，另一类是受体本身不具酶活性，通过其胞内区与酶 相联系。,20,21,22, ,一般将细胞外信号分子称为“第一信使”，第一信使与受 体作用后在细胞内产生的信号分子称为第二信使。 胞外物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面 受体导致胞内产生第二信使，从而激发一系列生化反应， 最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用 终止。,23,24,在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必需有正负两种 相辅相成的反馈机制进行精确控制，因此分子开关的作用 十分重要。对每一步反应既要求有激活机制又要求有相应 的失活机制。,25,26, ,GTPase激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）加速GTP的水解。 鸟苷交换因子（guanine nucleotide-exchange factor，GEF）促进GDP从G蛋 白上解离的蛋白因子。 鸟苷解离抑制蛋白（guanine nucleotide-dissociation inhibitor，GDI）抑制结 合的GDP从G蛋白释放出来，使G蛋白处于非活性状态。 G蛋白信号调节因子（regulators of G protein-signaling ，RGSs ）。,27,（二）细胞内信号蛋白复合物的装配,（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用,（三）信号系统的主要特性,28,1、细胞通过特异性受体识别胞外,信号分子；,2、胞外信号通过适当的分子开关,机制实现信号的跨膜转导，产 生细胞内第二信使或活化的信 号蛋白；,3、通过胞内级联反应，实现信号,的放大作用；,4、细胞应答反应；,5、细胞反应的终止。,29,SH2(Src homology 2,domain)是研究蛋白 质互作的原型模式结 构域，约由100AA残 基构成，具有SH2结 构域的蛋白家族，具 有相似的蛋白结构， 每一成员可特异性结 合围绕磷酸酪氨酸残 基的AA序列。,30,细胞表面受体和某些细胞骨信号蛋白通过大的支架蛋白预先形成细胞内信号复合 物，当受体结合胞外信号被激活后，再依次激活细胞骨信号蛋白并向下游传递。,31,依赖激活的细胞表面受体装配细胞内信号蛋白复合物，即表面受体结合胞外 信号被激活后，受体胞内段多个残基位点发生自磷酸化作用，从而为细胞骨 不同的信号蛋白提供锚定位点，形成短暂的信号转导复合物分别介导可能不 同的下游事件。,32,受体结合胞外信号被激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而,募集有PH结构域的信号蛋白，装配形成信号复合物。,33, ,特异性 放大效应 网络化与反馈的调节机制 整合作用,34,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节,35,脂溶性信号分子,36,细胞内受体的本质是激素激活 的基因调控蛋白，这类受体一 般具有三个结构域：,位于C端的的激素结合位点； 位于中部的DNA结合位点； 位于N端的转录激活结构域。,37,38,39,40,41,42,43,二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路,一、G蛋白偶联受体的结构与激活,（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 （二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 （三）激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使G蛋白偶,联受体介导的信号通路,信号通路的中止,44,45,G蛋白是三聚体GTP结 合调节蛋白的简称，位 于胞浆一侧，一般由、 和三个亚基组成, 、 两亚基通常紧密结合 在一起, 只有在蛋白变 性时才分开。,46,亚基具有三个功能位点：, ,GTP/GDP结合位点; GTPase活性; ADP-核糖化位点。,47,48,49,心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道,50,Gt蛋白偶联和光敏感受体的活化诱发cGMP,门控阳离子通道的关闭,51,1、cAMP-PKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节 2、cAMP-PKA信号通路对真核细胞基因表达的调控,腺苷酸环化酶的结构及作用,腺苷酸环化酶的激活和抑制及通路其它相关成分,52,53,54,55,56,57,58,59,60,霍乱毒素对Gs的作用,百日咳毒素对Gi的作用,61,2、DAG-PKC信号通路,细胞磷脂酰肌醇代谢途径,1、IP3-Ca2+信号通路与钙火花,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71, ,信号通路在被活化后， 也会通过不同的途径发 生失活； 信号通路异常的持续活 化对细胞具有负面影响。,72,73,74, ,通过受体自身的蛋白激酶的活性来完成信号跨膜转换； 该通路对信号的反应比较慢(通常要几小时)，并且需要许多 细胞内的转换步骤； 通常与细胞分裂相关。 一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 二、PI3K-PKB(Akt)信号通路 三、TGF-受体及其TGF-Smad信号通路 四、细胞质因子受体与JAK-STAT信号通路,75,76,77,活化的PTK可以结合多种带有SH2结构域的结合蛋白或 信号蛋白。, ,接头蛋白，如生长因子受体结合蛋白-2（GRB-2），其作用 是偶联活化受体与其它信号分子，参与构成信号转导复合物。 但它本身不具有酶的活性，也没有传递信号的性质。 信号通路中有关的酶，如：GTP酶活化蛋白（GAP），磷脂 酰肌醇代谢有关的酶（-磷脂酶C，3-磷脂酰肌醇激酶）等。,78,79,80,81,82,83,84,85,受体与配体结合形成 复合物后被激活，受 体的激酶活性在胞质 内磷酸化特殊类型的 转录因子Smad，进入 核内调节基因表达。,86, ,细胞因子与受体结合，导 致受体二聚体化，激活JAK 活性； 活化的JAK磷酸化受体上的 酪氨酸残基； STAT通过SH2结构域与磷 酸化的受体结合，继而发 生磷酸化； 磷酸化的STAT形成同源二 聚体，暴露其NLS，入核， 调节基因表达。,87,一、Wnt-catenin信号通路,二、Hedgehog受体介导的信号通路,三、NF-B信号通路 四、Notch信号通路,五、细胞表面整联蛋白介导的信号通路,细胞表面受体介导的信号通路的类型和特点,88, ,Wnt是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，作为局域性信 号分子，广泛存在于各种动物多种组织中。 -catenin是哺乳类中的一类转录调控蛋白，其在胞质中的 稳定及其在核内的积累是Wnt信号通路中的关键事件，起 中心作用。,89,LDL-receptor-related protein,糖原合酶激酶3,Glocogen systhase kinase 3,支架蛋白,90, ,Hedgehog信号分子是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白 质配体，作用范围很小，参与细胞命运决定、增殖与分化。 Hedgehog在胞内是以前体形式合成与分泌的，之后在细胞 发生自我催化性降解，然后在N端不同氨基酸残基位点发 生胆固醇化和软脂酰化修饰，从而制约其扩散并增加其与 质膜的亲和性。,91,92,93,94, ,Notch信号通路是一种细胞间接触依赖性的通讯方式。信 号分子及其受体均是膜整合蛋白。 信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻应答细 胞的受体蛋白的相互作用，信号激活的受体发生两次切割 释放转录因子，调节应答细胞的分化方向，决定细胞的发 育命运。,95,96, ,由细胞表面到细胞 核的信号通路 由细胞表面到胞质 核糖体的信号通路,97, ,GPCR-cAMP-PKA和RTK-Ras-MAPK信号通路，它们通过受体导致胞内蛋 白激酶的活化，然后活化的胞质激酶转位到核内并磷酸化特异的核内转录 因子，进而调控基因转录。 TGF-Smad和JAK-STAT信号通路，它们是通过配体与受体结合激活受体 本身或偶联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化， 进而影响核内基因的表达。 Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路是通过配体与受体结合引发胞质 内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，再转位到核内调控基因表达。 NF-B和Notch两种信号通路涉及到抑制物或受体本身的蛋白切割作用，从 而释放活化的转录因子，再转位到核内调控基因表达。,98, ,所介导的细胞反应是长