人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性

1 / 17 人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性 作者：居中亮 范丽安 妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学上来看类似于器官移植。带有父方异体 抗原成分的胚胎，对母体来说是一个移植物，母体免疫系统对此进行识别，并产生 免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答， 直至胎儿娩出。可以设想，一旦母胎之间的平衡失调，那么，异体的胚胎抗原将被 排斥，并造成临床上的病理性妊娠 ，如流产、不孕、妊高 征征、早产、低体重儿等 。 目前，病理性妊娠 的的病因及发病机理还不 清清楚。 随着免疫学的 发发展，越来越多的 学者 致致力于探讨病理性妊娠 的的免疫机理，并取 得 了了一定进展。其中，从 免免疫遗传的角度探讨人 类类白细胞抗原 (HLA) 与疾病的相关 性研 究究特别引人瞩目。 HLA 是位于人 6 号染色体 短短臂上一群高度多态性 的的紧密连锁的 基因群 ，它所编码的主要组织 相相容性抗原，在特异性 免免疫中处于中心地位。 现现已表 明， HLA 不 仅仅控制着同种排斥反应 ，而且与机体免疫应2 / 17 答 、免疫调节及某些病理 状状 态的产生密切相关 。 HLA抗原可分为 3 类类，即： HLA- 、 、 类。 HLA- 类类抗原受 控于 A、 B、 C、 E、 F、 G 位点 。而其中的 A、 B、 C 位位点所编码的分子归为 经经典 HLA- 类 (c lassical HHLA- , HLA- a)分子， HLA- a 等位基因位点显 示示多态性并广泛分 布 于于有核细胞表面，它将 内内源性多肽递呈给 CD8 阳性毒性 T 细胞。与 之之相对，把 E、 F 、 G 位 点 所 编 码 的 分 子 称 为 为 非 经 典 HLA-类 (non-classi cal HLA- , HLA-b) 分 子， HLA-b 仅显 示示有限的等位基因，并 且且分子表达也仅限于少 数数特定组织，其功 能 除除 G 外尚不清楚。 HLA - 类抗原受控于 DP 、 DQ、 DR位点， 它它们分布于 B 淋巴细胞 、 巨噬细胞和活化的 T 细胞表面，其功能是 将将外源性抗原肽递呈给 CCD4 阳性 T 细胞。 HL A- 类分子主要 为为一些补体成分， C2、 C4、 Bf 1。 有有关 HLA 与疾病相关 性性的研究 已有 40 多 年年历史，并发现许多疾 病病与 HLA 相关，如： 强强直性脊柱炎与 HLA- B27 相关， 型 糖糖尿病与 HLA-DQAA1、 HLA-DQB1 相关，类风湿性关3 / 17 节 炎炎与 HLA-DR4 相 关关，系统性 红斑狼疮 与与 HLA-C2 及 C4 有有关。通过 HLA 与疾 病病相关性的研究，力图 找找到与疾病相 关 的易 感感或抵抗基因。因此， 对对于疾病病因学研究有 重重要意义 2。 80 年代，人们在对 Hut terite 族妇女 的的研究中首次发现妊娠 与与 HLA 有关。选择 H utterite 族 妇妇女作为研究对象，是 因因为这个民族高度近亲 婚婚配，导致夫妇间共有 H LA 位点增多；并 且且，由于不控制生育， 使使家庭人口众多(平均 每每户 8 个小孩 )。因此 ， Hutterite 族妇女是进行妊娠与 H LA相关性研究的合 适适对象。现有研究发现 ，夫妇 双方共有 HLA 抗原数与生育间隔期 相相关，即生育 10 个孩 子子夫妇共有 HLA 抗 原 0 个，需 用年；夫妇 共共有抗原 1 个，需用年 ；夫妇共有抗原 2 个以 上上，需用 年。研究还 表表明，当夫妇共有 HLA -DR 抗原时，平均 生生育孩子数为个，而那 些些不 共享 HLA-DR 的夫妇，平均生育孩 子子数则为个。由上可4 / 17 见 ， HLA 与妊娠相关联 3 。 以下介绍 近近年来，有关 HLA 与 几几种常见的病理性妊娠 相相关性研究的进展。 一、习惯性 流流产与 HLA 的相关性 习惯性流产是指排除 生生殖器官疾病、内分泌 失失调、受精卵染色体异 常常、环境因 素所致的 原原因不明性流产。习惯 性性流产又可分为原发性 习习 惯性流产，指 3 次以 上上连 续早期流产无活 胎胎；继发性流产，指 1 次次活胎后，连续3 次以 上上流产；潜在性流产， 指 2 次以上连续早期流 产产无活胎。最早开展 HLLA 与习惯性流产研究 的的是 Komlos 等。 他他 们发现，在流产组 中中，夫妇共有 HLA-A 、 HLA-B 抗原比 例例高于正常对照组 4。 在习惯性流产与 HHLA- 类分子中的 HHLA-A、 HLA-B 相关的研究中，其结 果果似乎很 不一致，如 K omlos 等 4， 5 的研究表明，习惯 性性流产与 HLA-A 相 关关，而与 HLA-B 无 关；但也有作者研究认 为为，习惯 性流产与 HLA -A、 HLA-B均 无无关 6 9。 5 / 17 在 习习惯性流产与 HLA- 类分子中的 HLA-DDR、 HLA-DQ相 关关性研究中显示，原发 性性 习惯性流产与 HLA -DR、 HLA-DQ 均有相关性，继发性 习习惯性流产与 HLA-DDR， HLA-DQ 无 相关性。如 Chris tiansen 等 110研究显示，连续 4次以上流产的患者， 夫夫妇共享 DRW17、 DQW2 抗原比例显 著著升高。在 1994 年 ，他进一步的研究表明 ，连续 4 次以上流 产 的 的原发性习惯性流产患 者 者，夫妇共享HLA-D QA1*0501、 HHLA-DQB1*05501 等位基因比 例 明明显增高 11。随 着着研究的深入，有人采 用用前瞻性研究，考察习 惯惯性流产与 H LA 的 相相关性。 Christi ansen 等 12对 234 例习惯性流 产产患者的研究中发现， 4 次以 上流产的患者 ，夫妇共享 HLA-DR 1/Br 和 HLA-D R3 抗原的比例增高 。并且，夫妇共享 上 述述两抗原的患者，其中 662%再次发生流产； 而而此两抗原均阴性的患 者者，仅 29%再次 发 生生流产。 Sbracia 等 13对 57 例 原原发性习惯性流产患者 为为期 3 年的跟踪调查发 现现 ，再一次发生流产 的的习惯性流产患者与成 功功妊娠的习惯6 / 17 性流产患 者者相比，夫妇共享 HLLA-B44、 HLA- DR5 比例显著升高 。 二、原因不明的不 孕孕症与 HLA 的相关性 约有 10%的育龄妇 女女患有不孕症，究其原 因因有输卵管病变、子宫 内内膜病变、内 分泌失 调调、精子功能异常、环 境境因素及着床失败等。 由由于上述原因，造成胚 泡泡在着 床期不能着床 而而流失。此外，仍有部 分分不孕症者不能用上述 原原因解释，称为原因不 明的不孕症，它有可 能能是免疫因素造成的。 早期对 HLA 与原因 不不明的不孕症相关性研 究究中 ，并未发现两者有 相相关性。其中 样本量 太太少是一个重要因素。 并并且，许多研究者未对 全全部 HLA-A、 HLA -B、 HLA-C、 HLA-DR、 HLA- DQ 抗原进行研究， 而而是只研究了其中的部 分分抗原。 近年来，对 应应用辅助生育技术治疗 失失败的不孕症患者，研 究究其 HLA 抗原与原因 不明的不孕症的关系。 W eckstEin 等 14研究了经体外 受7 / 17 受精 -胚胎移植治疗后 而而未 妊娠的 10 例患 者者，通过对其病因学调 查查，发现 3 例是由于输 卵卵管炎症或不通造成不 孕， 2 例是由于精子异 常常造成不孕， 3 例是由 于于子宫内膜 异位症造成 不不孕，另外 2 例 为原 因因不明的不孕症。 10 例例患者中，有 7 例与其 丈丈夫HLA 位点共享数 达达 3 个以上，而 10 例例正常对照中，只有 4 例例与其丈夫共享位点达 3 个或以上。据 Bala sch 等 15报 道， 76 例原因不明的 不不孕症患者中，经辅助 生生育技术治疗后， 34 例例妊娠， 6 例妊娠 后 又又流产， 36 例未能受 孕孕。研究显示， %妇女 经经辅助生育技术治疗失 败败者及 21 .5%的 成成功者与其丈夫共享 3 个个以上的 HLA 抗原。 辅辅助生育技术成功者与 正正常对照相 比，无显 著著性差异；而失败者与 正正常对照相比，则 有显 著著性差异。失败者的 HLLA 抗 原中，夫妇共 享享 HLA-DQ的比例 非非常高。研究显示， HLLA-A、HLA-B、 HLA-C、 HLA- DR 与原因不明的 不不孕症的关联没有显著 性性意义。 Jin 等 16 在 123 例习惯性 流流产患者 及经体外受 精精治疗的原因不明的不 孕孕症患者中进行 HLA 研8 / 17 研究，发现夫妇共享 HLLA-DR 与习惯性 流流产相关，而共享 HLA -DQ 与原因不明的 不不孕症相关。 三、妊 高高征与 HLA 的相关性 妊高征是孕妇特有的疾 病病，是产科四大死亡疾 病病之一，而其发病机理 仍仍不清楚 ，大量研究 表表明，免疫因素在妊高 征征发病中起重要作用。 11978 年， Redmaan 等 17 首先 在在英国妇女中发现， HLLA-A、 HLA-B 纯纯合型与妊高征病情加 重重有关。进入 80 年代 以后，这方面的研究更 为为广泛。 Kilpatrrick 等 18的 研研究表明，妊高征与夫 妇妇共 享 HLA-DR4 有关，并提出 HLA- DR4 可能是妊高征 的的易感基因。 最近， 吴吴乾渝等 19采用 聚聚合酶链反应合并序列 特特异的寡核苷酸探针杂 交交方 法，对上海地区 汉汉族妊高征妇女与 HLA -DR4 相关性进行 的的研究发现，妊高征与 HHLA- A、 HLA- B、 HLA-C 无关 ，而与 HLA-DR4 有有关，尤其发现HLA- DR4*0405 等 位位基因频率显 著升高 。因此认为，此基因可 能能是妊高征的易感基因 。但是，实验中也发现 ，部分 9 / 17 妊高征患者， 甚甚至是中、重度患者也 未未能检出 HLA-DR4位点。这说明， HLA -DR4 基因 本身 可可能并不致病，真正致 病病的基因与 HLA-DRR4 连锁作用而导致妊 高高征。因此，对 HLA -DQ、 HLA-DP 区位点的研究也是很 有有必要的。 在母胎界 面面上，母体与胚胎细胞 之之间存在相互识别。母 体体识别胚胎的 抗原，并 产生封闭抗体。一方面 ，封闭抗体与母体的细 胞胞毒性淋巴细胞结合， 封封闭其细胞毒 作用， 阻阻止它对胎儿的杀伤； 另另一方面，封闭抗体与 胚胚胎细胞上的抗原结合 ，从而 阻断了母体的 淋淋巴细胞到胚胎细胞的 通通路。现代免疫学认为 ，在器官移植中，供受 双方的 HLA 相容性 越越大，移植成功率越高 。而在母胎界面上，母 胎胎 HLA 相容性越大， 那么，母体就不能识 别别胚胎抗原，就不能产 生生封闭抗体，胚胎得不 到到封闭抗体的保 护而 遭遭排斥，即产生病理性 妊妊娠，如流产、不孕、 妊妊高征、早产等。 Kisshore 等 20在对数百例习惯性流 产产患者的研究中证实， 夫夫妇共10 / 17 享 HLA-A、 HHLA-DR 的比例显 著增高，而其抗胚胎 抗抗原的封闭抗体显著下 降降。 HLA-G 是一 种种新发现的非经典 HLA - 类抗原，它在母 胎胎界面上的独特分布引 人人 瞩目。它位于 HLA 远端 300 bp 以 内内，并且与 HLA- a类抗原有较高的同源 性性。 HLA-G 于 19987 年被克隆 21， 1990 年发现它 在在绒毛远端的细胞滋养 层层特异表达 22。 它属于非经典的 HLA -b 分子。与经典 的的 HLA-a 的不同 之之处主要是： (1)HL A-G 为单 态性， 11995 年 WHO 组织 的的 HLA 命名大会报道 ， HLA-G 只有 G*0 1011、 G*010012、 G*0102 、 G*0103 4 个 等等位基因 1。 (2) HLA-G 分子结构 上上，分子胞内段很短， 并并且，由 于其 mRNA 的选择性剪切，产生 不不同的分子异构体为HLLA-G1、 G2、 G3 、 G4、 G5。 (3) HLA-G 选择性 地地在胎盘表达，而 HLA -a 及 HLA- 分分子不在胎盘表达 23 。因此， 有人认 为为， HLA-G 的表达 可可以保护胚胎免受母体 淋淋巴细胞的攻击。体外 混混合淋巴细 11 / 17 胞培养表 明明，胚胎滋养层细胞不 能能刺激母体蜕膜 NK细 胞胞的增殖。有假说认为 ， HLA -G能与母 体体蜕膜 NK细胞的抑制 性性受体结合，并传入抑 制制性信号，从而抑制了 母母体蜕 膜 NK 细胞的 活活性，造成母体对胚胎 抗抗原的免疫耐受；而胎 盘盘 HLA-G 表达的下 降降会造 成病理性妊娠 。 Colbern 等 224的实验证实，在 子子痫前期患者中，胎儿 终终期胎盘 HLA-G 表表达降低。 目前，有 关关 HLA-G与病理性 妊妊娠相关性的研究还刚 开开始，值得探讨的问题 还还有 许多，那些与习 惯惯性流产、原因不明的 不不孕症 ，妊高征相关联 的的 HLA 单倍体中，是 否带有特异的 HLA-G 等位基因，单态性的 HHLA-G 表达的偏离 以以及母胎 HLA-G 的 相相容性 是否会影响着 床床 (导致不孕症及妊高 征征 )或者胚胎的生长 (导导致早产及低体重儿出 生生 )，可见，就 HLA 与病理性妊娠相关性 的的研究还应继续深入下 去去，这将对探讨病理性 妊娠的病因及预防提 供供理论依据。 参考文 献献 12 / 17 1Bodmer JJG, Marsh SSG, Albert ED, et al.Nomenclat ure for fa ctors of tthe HLA sy stem, 19955. 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