偏头痛治疗进展.ppt

偏头痛治疗指南解读,武汉大学中南医院神经科 武汉大学医学部脑血管病研究所 梅斌,10/27/2019,1,概念,偏头痛是一种反复发作的严重头痛为特征的慢性疾病，通常为单侧、搏动性头痛，经常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声和一系列的症状。,10/27/2019,2,经济负担重 严重影响生活质量 潜在风险 世界卫生组织（WHO）发布的2001年世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年（Years Lived with Disability，YLD）进行排列，偏头痛位列前20位， 并将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病。,10/27/2019,3,流行病学,1、欧美发病率较亚非高2-3倍，可能于遗传、人种、环境、诊断率等有关。 2、全球女性发病率均高出男性3-4倍，偏头痛与雌激素水平有关。 3、在30-50岁年龄段，男女发病率达到最高峰。,10/27/2019,4,各种原发性头痛的年患病率,10/27/2019,5,偏头痛的病因与发病机制,目前偏头痛的发病机理至今未完全明确。目前的研究结果认为，偏头痛的发病起源与大脑本身、与扩展性皮质抑制、基因调控的离子通道异常、大脑的兴奋性增加、生化因素及中枢疼痛处理通道障碍等密切相关。,10/27/2019,6,a.血管学说： 血管学说曾被认为是解释偏头痛的最佳机制，即颅内血管舒缩功能障碍导致局部脑血流不平衡，继而引发脑内一系列化学变化，致痛物质增加，使偏头痛发作，其中血浆内皮素-1（ET-1）是引起血管收缩与舒张的主要因子。 近年来研究发现，存在于中枢神经系统内的一氧化氮（NO），在偏头痛的发生中起重要作用。它不仅扩张血管，还可引发神经源性炎症，激活伤害感觉神经源的敏感性，介导机体内痛觉信号的传导，从而放大其生物学作用，致使痛觉发生。,10/27/2019,7,b.神经学说：脑功能紊乱始于枕叶，以26mm/秒的速度向前推进并漫及全头部，可解释视觉先兆和头痛，成为扩散性皮质抑制现象。 c.神经元性炎症反应学说：认为不明原因的刺激物刺激三叉神经，是三叉神经末端释放化学物质如P物质，导致局部炎症性反应和血管舒张激发头痛。 d.血管神经联合学说：认为各种不同刺激物可影响皮层、丘脑、下丘脑，然后刺激脑干。脑干的兴奋导致局部炎症反应，另一方面促使血小板释放5-羟色胺（5-HT），促使5-HT浓度下降，抗疼痛的作用减弱，导致头痛加重。,10/27/2019,8,e.三叉神经血管源学说 该学说将神经、血管和神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中，认为偏头痛患者三叉神经血管系统有缺陷，分布于硬脑膜血管的三叉神经在受到理化刺激后，释放某些神经肽，如降钙素基因相关肽，使脑血管过渡扩张,血浆蛋白渗出，产生无菌性炎症，导致头痛发生。,10/27/2019,9,f.卵圆孔未闭与偏头痛相关性,发生偏头痛的机制可能为:微小血栓或5-羟色胺物质等头痛触发物质通常在肺内过滤,如果此类物质过多,未在肺内沉积、灭活,这些物质就会通过PFO进入大脑,并引起伴有先兆发作的偏头痛 闭合PFO可能会改善或消除偏头痛,特别是有先兆的偏头痛。Reisman等对162例因反常脑栓塞行经导管PFO闭合术的患者,回顾性分析术前及术后偏头痛的症状,35%有活动性偏头痛,其中68%经历过有先兆的偏头痛。50例获得1年的随访,其中56%偏头痛消失,14%头痛发作频率显著下降(50%)。PFO关闭后偏头痛每月发作平均次数减少80%(p0.001),10/27/2019,10,潜在风险,偏头痛是脑血管病的一项独立危险因素。 偏头痛者发生缺血性卒中、不稳定心绞痛和TIA均高于无偏头痛者，尤其是有先兆偏头痛者发生卒中的风险更高，还与冠心病的高风险有关。 偏头痛还可以导致亚临床脑白质病变，偏头痛者后循环静息性梗死的发病率增高，偏头痛者头颅MRI出现脑白质病变的风险比无偏头痛者增高，即使没有脑血管危险因素的年轻偏头痛者，该风险也增高。 偏头痛的反复发作还可导致认知功能下降，主要为言语能力的下降。偏头痛与多种疾病共患，如癫痫、抑郁症及情感性精神障碍。 女性有先兆偏头痛患者出现抑郁以及抑郁伴发焦虑的比例较无先兆偏头痛者高。,10/27/2019,11,我国现状,2006年和2011年“偏头痛诊治专家共识”发表 偏头痛的概念更加普及； 偏头痛对健康的影响更受关注； 专业研究和学术交流更多； 加入国际头痛协会（IHS）； 首次准确地调查了全国各地的偏头痛患病情况； 成立中国国际头痛临床中心和30家全国头痛中心。,10/27/2019,12,偏头痛的临床表现,前驱期 头痛发作前，患者可有激惹、疲乏、活动少、食欲改变、反复哈欠及颈部发硬等不适症状，但常被患者忽略，应仔细问询。 先兆期 先兆指头痛发作之前出现的可逆的局灶性脑功能异常症状，可为视觉性、感觉性或语言性。视觉先兆最常见，典型的表现为闪光性暗点，其次是感觉先兆，表现为面部和上肢的针刺感、麻木感或蚁行感，先兆也可表现为言语障碍，但不常发生。 先兆通常持续5-30分钟，不超过60分钟。,10/27/2019,13,偏头痛的临床表现,头痛期 约60%的头痛发作以单侧为主，可左右交替发生，约40为双侧头痛。头痛多位于颞部，也可位于前额、枕部或枕下部。偏头痛的头痛有一定的特征，程度多为中至重度，性质多样但以搏动性最具特点。 偏头痛发作时，常伴有食欲下降，约2/3的患者伴有恶心，重者呕吐。 头痛发作时尚可伴有感知觉增强，表现为对光线、声音和气味敏感，喜欢黑暗、安静的环境。 头晕、直立性低血压、易怒、言语表达困难、记忆力下降、注意力不集中等。 恢复期 疲乏、筋疲力尽、易怒、不安、注意力不集中、头皮触痛、欣快、抑郁、不适等情况。,10/27/2019,14,常见诱发因素,15,分类（ICHD-II, 2004),16,偏头痛的诊断流程,10/27/2019,17,预警信号,伴有视盘水肿、神经系统局灶症状和体征（除典型的视觉、感觉先兆外）或认知障碍； 突然发生的、迅速达到高峰的剧烈头痛（霹雳样头痛） 伴有发热； 成年人尤其是50岁后的新发头痛； 有高凝风险的患者出现的头痛； 有肿瘤或艾滋病史者出现的新发头痛； 与体位改变相关的头痛。,10/27/2019,18,辅助检查,血液检查 对50岁后新发头痛，需排除巨细胞动脉炎，则应进行ESR和CRP检查。 脑电图 15%的患者可有局灶性慢波，0.2-9%的患者可见棘波活动，但明确的异常脑电活动发生率不高，与正常人相当。 推荐：脑电图无助于头痛的日常评估，但是可用于头痛伴有意识障碍或不典型先兆疑为痫性发作的情况。 经颅多普勒超声 推荐：经颅多普勒超声检查不能帮助偏头痛的诊断。 腰椎穿刺 腰椎穿刺主要用于排除蛛网膜下腔出血、颅内感染、脑膜癌病及异常颅压所导致的头痛。,10/27/2019,19,CT和MRI检查,对1876例连续到神经科就诊的病程超过4周的非急性患者进行CT或MRI检查，神经系统检查正常者的“有意义”的影像学异常率为0.9%，而临床符合偏头痛表现的患者仅为0.4%。 系统分析11项研究，发现偏头痛或神经系统检查正常的非急性患者的“有意义”的影像学异常仅占0.2%。 我国一项研究回顾性调查338例无神经功能异常、病程超过3月的患者，MRI发现重要异常仅7例(2.1%)，而在偏头痛及合并紧张型头痛的患者中未发现重要异常。一些研究表明，偏头痛患者MRI上出现白质异常信号的风险高，但其临床意义有待进一步研究。 凡具有典型的偏头痛症状、长期头痛发作基本相似且神经系统体检正常的患者，不推荐常规进行CT或核磁共振检查。,10/27/2019,20,10/27/2019,21,防治原则,10/27/2019,22,急性期药物治疗,目的： （1）快速起效，完全止痛； （2）持续止痛，减少本次头痛再发； （3）缓解其他症状，恢复功能； （4）减少医疗资源浪费。 治疗应尽可能减少和减轻不良作用，没有严重不良反应，具有较高的效价比。,10/27/2019,23,药物及评价,特异性药物治疗 1 曲坦类药物 曲坦类药物能够选择性地激动5HT1B/1D受体，5HT1受体通过以下几种途径对偏头痛起治疗作用： 刺激5-HT1B受体对生理状态的血管仅有轻微收缩作用，但能强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜血管； 通过刺激三叉神经的突触前5-HT1D受体抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗，能降低偏头痛时血中的CGRP（降钙素基因相关肽）含量； 通过刺激脑干的5-HT1B或5-HT1D受体抑制三叉神经核的兴奋,10/27/2019,24,有舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦等。 各药物的疗效均经大样本RCT证实。本类药物在多数偏头痛发作期的任何时间应用均有效，但越早应用效果越好；不主张在偏头痛先兆期应用。 与麦角胺类相比，用药24小时内头痛消失后复发率高（15%-40%），但如第一次有效，复发后再次应用仍会有效，而如果第一次无效，改变剂型、剂量也可能有效，另外，不同个体对一种无效，对其他仍可能有效 曲坦类药物使血管收缩而产生一些不良反应，应避免在卒中、冠状动脉疾病、高血压未能控制和周围性血管疾病的患者使用,10/27/2019,25,A New Patch for Migraine 治疗偏头痛的新方法,FDA已经批准了一种新型的，高科技的舒马曲坦离子导入透皮贴剂，用于有先兆性或无先兆性急性偏头痛患者的治疗。 由NuPathe制药公司销售的Zecuity，器件尺寸为4*8英寸，缠绕在手臂或大腿，并包括一个电池供电的计算机芯片，进行透皮传递药物超过4小时。Zecuity是治疗偏头痛的第一个透皮贴剂。 Zecuity作为急性给药的另一种途径，可能会被患者首选，尤其是约50%具有偏头痛相关恶心，从而不利于口服给药的患者，以及那些厌恶针剂的患者。,10/27/2019,26,药物及评价,特异性药物治疗 2 、麦角胺类 麦角胺类药物用于治疗偏头痛急性发作已经很长时间，但对其疗效的随机双盲安慰剂对照研究不多。对照研究多使用麦角胺2mg与咖啡因200mg合剂口服，也有麦角胺1mg与咖啡因100mg合剂口服的研究，但无两种剂量对比研究的报告。 至少有一项研究表明，与乙酰水杨酸联合甲氧氯普胺口服对比，对头痛及伴随的恶心、呕吐症状的缓解不及后者。 与曲坦的对比观察不及曲坦类的疗效。 麦角胺在某些患者的优势在于药物的半衰期长，偏头痛的复发率低，故建议用于偏头痛发作持续时间长的患者。 极小量的麦角胺类即可以迅速导致MOH，因此应限制药物的使用频度，不推荐常规使用 疗效不及曲坦类，安全性差，不推荐作为一线治疗。,10/27/2019,27,药物及评价,特异性药物治疗 3 降钙素基因相关肽受体拮抗剂（Gepants类） 有证据表明可通过将扩张的脑膜动脉恢复至正常而减轻偏头痛症状，而这一过程并不导致血管收缩。部分对曲普坦类无效或者对曲普坦类不能耐受的病人可能对Gepants有良好的反应。 BIBN4096是第一个通过临床试验证实有效。 telcagepant(MK-0974) 有2项大规模RCT和一项与利扎曲坦对照研究显示有良好效果，不良反应的发生率略高于安慰剂组。 目前国内缺乏大规模用药经验,10/27/2019,28,偏头痛特异性治疗推荐,10/27/2019,29,药物及评价,非特异性药物 解热镇痛药（NSAIDs） 解热镇痛药及其咖啡因复合物对于成人及儿童偏头痛发作均有效,故对于轻、中度的偏头痛发作和既往使用有效的重度偏头痛发作，为一线药物首选,10/27/2019,30,药物及评价,非特异性药物 解热镇痛药（NSAIDs）使用注意： 1 联合治疗有效，特别是与咖啡因联合；可与曲坦类联合。 2 应尽早使用。 3 为避免发生药物过量性头痛（MOH），应每月使用日少于15，联合用药少于10天。使用频率远较使用剂量重要。,10/27/2019,31,10/27/2019,32,2019/10/27,33,药物及评价,非特异性药物 止吐和促胃动力药：治疗伴发的恶心、呕吐等。甲氧氯普胺、多潘立酮不仅治疗伴随症状，还有利于其他药物的吸收和头痛的治疗；肌注/静推单用可缓解头痛。应尽早使用，但不宜频繁使用,10/27/2019,34,药物及评价,非特异性药物 苯二氮卓类、巴比妥类镇静剂可促使镇静、入睡，促进头痛消失。因镇静剂有成瘾性，故仅适用于其他药物治疗无效的严重患者。 阿片类药物有成瘾性，可导致MOH并诱发对其他药物的耐药性，故不予常规推荐。 曲马多联合甲氧氯普胺可能有效。 静脉注射丙戊酸无效。 静脉用皮质激素仅限于持续状态。 甘露醇缺乏RCT证据。,10/27/2019,35,急性期治疗药物的选择和使用原则,根据头痛严重程度、伴随症状、既往用药情况和个体情况而定。 “阶梯法”，即发作时均首选NSAIDs类药物，若治疗失败再加用特异性药物。“分层法”，基于头痛程度、功能损害程度及之前对药物的反应，若为严重发作则使用特异性治疗药物，否则使用NSAIDs类药物。 医师和患者应使用疗效评价指标对疗效进行评估。 药物使用应在头痛的早期足量使用 在先兆期不能使用曲坦类或麦角类药物。 特异性治疗频率应不超过每周2天,10/27/2019,36,部分特殊情况的急性期药物治疗,1、严重偏头痛发作或偏头痛持续状态 需要住院进行治疗。首先必须排除继发性头痛，了解加重或诱发因素、药物滥用、情感障碍等。 支持治疗具有重要意义，包括安置于安静黑暗环境，治疗脱水及电解质紊乱，使用氯丙嗪或甲氧氯普胺止吐、予以苯二氮卓类镇静处理等。 静脉、直肠、皮下使用NSAIDs（如安乃静、ASA，但对乙酰氨基酚无效）、曲普坦类及麦角类药物。 虽然皮质激素使用广泛（如50-100mg强的松或10mg地塞米松），但相应的临床试验未能证实其有效。 硫酸镁可能对MA效果较好，而对MO无效,10/27/2019,37,部分特殊情况的急性期药物治疗,2、偏头痛缓解后再发 对头痛持续时间较长的患者而言，容易出现在治疗药物失效后头痛再次出现的情况，称为“头痛再发”。一般定义为在首次有效治疗药物使用后的2至24小时内头痛的严重程度发生恶化，由无痛或轻度头痛转为中重度头痛。 曲坦类更易出现上述问题。若首次曲坦治疗有效，15-40%的患者会出现头痛再发，可再次用药。若首次曲坦治疗无效则需换药。 麦角类药物适于偏头痛发作时间长或经常复发的患者。,10/27/2019,38,部分特殊情况的急性期药物治疗,3、儿童偏头痛 仅布洛芬（10mg/kg）及对乙酰氨基酚（15mg/kg）被证明在儿童及青少年的偏头痛急性期有效。此外，双氯芬酸（体重16kg）、萘普生（年龄6岁或体重25kg）、阿司匹林在某些指南也被推荐使用。唯一可用于12岁以下儿童的止吐药是多潘立酮。 在12岁及以上儿童及青少年的安慰剂对照研究中，舒马曲坦鼻喷剂5-20mg（推荐用量为10mg）显示有效。口服曲坦类药物无显著疗效。麦角碱类药物不能使用 应指导家长在头痛开始后尽早使用药物。若有较严重的恶心呕吐，使用肛栓剂。若对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他NSAIDs无效，方才可以使用舒马曲坦鼻喷剂。,10/27/2019,39,部分特殊情况的急性期药物治疗,4、妊娠、哺乳期偏头痛 妊娠及哺乳期间启用任何治疗，均需评估风险及收益，并与患者进行详细沟通。 仅对乙酰氨基酚（1g口服或肛栓剂）在整个妊娠期均可使用，其他的NSAIDs仅可在妊娠第二阶段使用。 对于难治性头痛，可在产科会诊的前提下，使用甲强龙静滴治疗。 曲坦类药物及麦角碱类均为禁忌。 舒马曲坦的一项大型的妊娠期登记中，未见归因于舒马曲坦的不良事件或并发症,10/27/2019,40,预防性药物治疗,10/27/2019,41,预防性药物治疗,预防性治疗的指证： 总的来说，何时开始预防性治疗并没有普遍适用的指征，最重要的因素是患者生活质量受影响的程度，而非刻板地根据发作频率或严重程度来决定。 通常，存在以下情况时应与患者讨论使用预防性治疗： （1）患者的生活质量、工作或学业严重受损（根据患者的判断）； （2）每月发作频率在2次以上； （3）急性药物治疗无效或患者无法耐受急性期治疗； （4）存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或存在其它特殊类型的偏头痛（偏头痛性梗死、偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛）； （5）连续3月每月使用急性期治疗6-8次以上； （6）偏头痛发作持续72小时以上； （7）患者倾向（尽可能少的发作）。,10/27/2019,42,10/27/2019,43,预防性治疗药物评价,1、受体阻滞剂 受体阻滞剂在偏头痛预防性治疗方面效果明确，有多项随机对照研究结果支持。其中证据最为充足的是非选择性受体阻滞剂普萘洛尔和选择性阻滞剂美托洛尔。 另外，比索洛尔、噻吗洛尔和阿替洛尔可能有效，但证据强度不高。 受体阻滞剂的禁忌症包括反应性呼吸道疾病、糖尿病、体位性低血压及与心率减慢的某些心脏疾病。不适于运动员，可发生运动耐量减低。有情感障碍患者在使用受体阻滞剂可能会发生心境低落、甚至自杀倾向。,10/27/2019,44,预防性治疗药物评价,2、钙离子通道阻滞剂 非特异性钙离子通道阻滞剂氟桂利嗪对偏头痛预防性治疗证据充足,剂量为每日5-10mg，女性的所需的有效剂量低于男性。 环扁桃酯的研究结果不一致，且设计较好的研究结果为阴性，因此不推荐。 多项尼莫地平预防偏头痛的研究，结果均未能显示其疗效优于安慰剂，不推荐 。,10/27/2019,45,预防性治疗药物评价,3、抗癫痫药物 丙戊酸（至少600mg）的随机对照研究结果证实其对偏头痛预防有效。与用于抗癫痫治疗相同，需定时检测血常规、肝功能和淀粉酶，对于女性患者更需注意体重增加及卵巢功能异常（如多囊卵巢综合症）。 托吡酯（每日25-100mg）有研究证据支持的抗癫痫药物。对慢性偏头痛有效，并可能对药物过度使用性头痛有效。 拉莫三嗪不能降低偏头痛发作的频率，但可能降低先兆发生的频率。加巴喷丁在一项随机双盲安慰剂对照的研究中显示了有效性。开放性非对照研究结果提示左乙拉西坦可能有助于降低头痛频率。奥卡西平试验证明无效,10/27/2019,46,预防性治疗药物评价,4、抗抑郁药 被多种RCT证实有效的药物是阿米替林。使用剂量为每日10-150mg。但这些研究的样本量均较小，且副作用明显。阿米替林对于偏头痛预防治疗作用有限，但推荐用于合并有紧张型头痛或抑郁状态（常存在慢性疼痛）的患者。主要不良反应为镇静作用。大剂量使用时需要进行心电图检查。 两项小样本对照试验显示非莫西汀有效。3项氟西汀的研究显示有效，1项则显示无效。氯米帕明及舍曲林的对照研究结果显示无效。 文拉法辛与阿米替林的双盲对照研究结果证实效果相当，另有2项开放性研究阳性，因此可作为B级推荐。,10/27/2019,47,预防性治疗药物评价,5、NSAIDs ASA对偏头痛预防治疗的研究结果不一。两项大型队列研究发现每日200-300mg的ASA可降低偏头痛发作的频率，ASA与确定有效药物的对比研究发现其效果相当或较差，而在与安慰剂的对照研究中却从未被证实有效。 3项对照研究证明萘普生每日1000mg优于对照。 2项安慰剂对照研究显示托芬那酸有效。 酮洛芬、甲芬那酸、吲哚布芬、氟比洛芬和罗非考昔等研究样本量过小。,10/27/2019,48,6、其他药物 赖诺普利及坎地沙坦 核黄素（每日400mg） 辅酶Q10 镁盐 款冬根提取物 野甘菊提取物 可乐定 二甲麦角新碱 苯噻啶 双氢麦角碱,预防性治疗药物评价,10/27/2019,49,10/27/2019,50,10/27/2019,51,10/27/2019,52,预防性治疗药物选择和使用原则,充分的沟通。 根据个体情况、药物疗效、副作用、合并症、药物相互作用及经济情况选药。 应首选证据确切的一线药物，若一线药物治疗失败、存在禁忌症或患者存在以二、三线药物可同时治疗的合并症时，方才考虑使用二线或三线药物。 应单药治疗，最小有效剂量起用，缓慢加量。 观察期4-8周。记头痛日记评估疗效。 发作频率降低50%以上为有效。有效的治疗需持续6月。再次频繁可再用。 若预防性治疗无效，且患者未有明显的不良反应，可增加药物剂量；否则，应换用第二种预防性治疗药物。,10/27/2019,53,部分特殊情况的偏头痛预防治疗,1、儿童偏头痛 非药物治疗与成人相仿，放松、生物反馈、音乐疗法及应对应激的认知行为治疗对儿童同样适宜。特别睡眠和规律作息。避免诱发食物 预防性治疗的时间6-8周。 氟桂利嗪 2项设计良好的随机双盲对照研究证实其有效性。除了镇静及体重增加，总体不良反应小。 受体阻滞剂的3项研究，结果不一致，样本量较小。 托吡酯有3项回顾性研究结果显示有效，但前瞻性随机对照研究显示有效趋势，但无显著性。 丙戊酸有2项回顾性研究证据（最小年龄9岁），治疗剂量较抗癫痫的剂量小（10mg/kg/d或500mg/日）。比较丙戊酸和普萘洛尔的随机双盲对照研究显示两者的治疗效果相当 抗抑郁剂使用的证据少。,10/27/2019,54,部分特殊情况的偏头痛预防治疗,1、儿童偏头痛 NSAIDs：萘普生有1项小样本双盲对照交叉队列研究显示有效性，主要不良作用为胃肠道反应。治疗限制在2个月内。 款冬根提取物(Petadolex)虽有开放性研究提示有效，但在随机双盲安慰剂对照研究未显示有效性。 辅酶Q10仅有开放性研究证据。 苯噻啶1mg/d的对照研究未显示有效性。赛庚啶仅有1项回顾性研究显示其有效性，在国外使用较广泛，有效剂量从2-4mg/晚至4mg，每日三次。主要副作用为镇静及食欲增加。,10/27/2019,55,部分特殊情况的偏头痛预防治疗,2、月经期及月经相关性偏头痛 短期预防性治疗：仅于头痛易发作期用药，时间短，易接受。 萘普生钠（550mg，每日2次）可降低急性期疼痛程度，包括经前综合征中的头痛 那拉曲坦（1mg，每日2次，自预计的月经前2天开始，共5天）、夫罗曲坦（2.5mg，每日2次，经期用6天）及口服舒马曲坦均有小样本的前瞻性对照研究，结果显示较对照剂有效。 小样本的镁盐对照研究结果阳性 若短期预防性治疗无效或不适合可考虑长期预防性治疗。但目前无针对这方面的研究证据。可考虑使用偏头痛一线预防性药物，也可选择是同时使用长期及短期预防