中国医科大学附属盛京医院合理应用派罗欣实现更高持久免疫控制-2012.ppt

合理应用派罗欣 实现更高持久免疫控制 中国医科大学附属盛京医院 窦晓光 教授,目 录,派罗欣治疗可以实现持久免疫控制 如何使患者获得更高持久免疫控制 足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键 派罗欣不良反应处理,目 录,派罗欣治疗可以实现持久免疫控制 如何使患者获得更高持久免疫控制 足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键 派罗欣不良反应可控可处理,免疫控制是慢性乙型肝炎治疗的关键 通过药物治疗及早实现免疫控制至关重要,免疫控制期,免疫耐受期,hbv dna,alt,非活动性携带者,hbeag,wong sn et al.arch intern med 2006,持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标,hbsag 清除,治疗期间,持久 免疫控制*,hbsag定量下降 hbv dna 抑制,*治疗结束后 hbeag阳性患者持久的hbeag 血清学转换,减少肝硬化 改善生存,双重作用机制,perrillo et al. hepatology 2006; easl .j hepatol 2009; van zonneveld et al. hepatology 2004.,持久免疫控制能更好地实现治疗终点，是慢性乙型肝炎的临床治疗目标；达到持久免疫控制的患者停药后维持持久应答*，即长期停药不复发，并有望出现hbsag血清学清除，因此具有重要的临床意义,双重机制是派罗欣实现持久免疫控制的基础,核苷/核苷酸类似物,派罗欣,抗病毒作用,抗病毒作用,免疫调节作用,t辅助细胞,自然杀伤细胞,细胞毒性t细胞,抗原提呈细胞,b细胞,派罗欣治疗 hbeag血清学转换率高,派罗欣期临床研究 hbeag阳性患者 派罗欣拉米夫定治疗48周,lau et al. new engl j med 2005; lau et al. easl 2006; liaw y,et al.oral 215.aasld.2010,*来自长期观察性随访研究的1年结果(n=73/172),0,10,20,30,40,27%,50,eot,n=72,32%,n=87,42%*,n=73,hbeag 血清学转换率(%),治疗结束后6个月,治疗结束后1年,32%,neptune研究 hbeag阳性患者 派罗欣治疗48周,派罗欣治疗结束后hbsag清除率持续增加,marcellin et al apasl 2009,5%,1,6%,2,9%,3,11%,4,12%,5,随访（年）,0,2,4,6,8,10,12,14,hbsag清除率 (%),派罗欣期临床研究 hbeag阴性慢乙肝患者接受派罗欣拉米夫定治疗48周,11/230,14/230,20/230,25/230,28/230,目 录,派罗欣治疗可实现持久免疫控制 如何使患者获得更高持久免疫控制 足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键 派罗欣不良反应可控可处理,派罗欣的适用患者广泛,确诊为慢性乙型肝炎 符合抗病毒适应证： (1) hbv dna 105 拷贝/m l (hbeag 阴性者为 104 拷贝/ml)； (2) 2uln alt 10uln ，血总胆红素水平2uln； (3) 如alt 2uln，但肝组织学显示knodell hai 4，或g2 炎症坏死。 无干扰素治疗的禁忌证：如失代偿期肝硬化、妊娠等。,ifn抗病毒疗效的 预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效： (1) 治疗前alt 水平较高; (2) h bv dna 2 108 拷贝/ ml/l( 4 107 iu/ ml) ; (3) 女性; (4) 病程短; (5) 非母婴传播; (6) 肝组织炎症坏死较重, 纤维化程度轻; (7) 对治疗的依从性好; ( 8) 无hcv、hdv 或h iv 合并感染; ( 9) hbv基因a 型; (10) 治疗12 周或24 周时, 血清h bv dna 不能检出 。 其中治疗前alt、h bv dna 水平和hbv 基因型, 是预测疗效的重要因素。,基线hbv dna与alt水平与疗效密切相关,neptune研究：alt5-10uln的患者 派罗欣治疗结束后6个月hbeag血清学转换率61,所有患者,2- 5uln,5- 10uln,治疗结束后6个月 hbeag血清学转换率 (%),alt,36%,45%,61%,0,10,20,30,40,50,60,70,180 g/48周,liaw y,et al.oral 215.aasld.2010.,患者基线hbv dna:7.6 log10 iu/ml,治疗结束后6个月 hbeag血清学转换率(%),27/92,29%,20%,19/96,30%,16%,41%,28%,36/121,20/129,24/58,13/47,2 uln,25 uln,5 uln,派罗欣 +安慰剂,拉米夫定,alt,lau et al. aasld 2004,0,20,40,60,phase ： alt5uln的患者 派罗欣治疗结束后6个月hbeag血清学转换率41,37/70,53%,31%,24/78,28%,17%,18%,10%,39/138,21/123,11/63,7/71,9.07,9.0710.26,10.26,hbv dna (log10 cp/ml),派罗欣 + 安慰剂,拉米夫定,cooksley et al. easl 2005,0,20,40,60,phase ： hbv dna109cp/ml的患者 派罗欣治疗结束后6个月hbeag血清学转换率53,治疗结束后6个月 hbeag血清学转换率(%),0,20,40,60,32%,12%,36%,22%,52%,28%,低,中,高,10 log10hbv dna,10 log10hbv dna,血清alt,基线alt水平高和hbv dna水平低 者治疗结束后6个月hbeag血清学转换率52%,18/56,22/61,13/25,2/17,10/45,8/29,cooksley et al. shanghai hong kong international liver congress 2006,治疗结束后6个月 hbeag血清学转换率(%),目 录,派罗欣治疗可实现持久免疫控制 选择优势患者是实现更高持久免疫控制的基础 足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键 派罗欣不良反应可控可处理,派罗欣的疗效实现需足剂量足疗程应用的保障,国内外指南或共识对干扰素治疗慢性乙型肝炎剂量和疗程的推荐 聚乙二醇干扰素-2a治疗hbeag阳性或hbeag阴性患者的推荐剂量及疗程： 180g，每周一次皮下注射，48周,万谟彬,等. 中华传染病杂志 2010.,派罗欣产品说明书对剂量疗程的推荐 治疗慢性乙型肝炎的标准剂量 180g，每周一次皮下注射，48周,派罗欣治疗hbeag阳性慢性乙肝iii 期临床试验,lau et al. n engl j med 2005; lau et al. easl 2006,拉米夫定100 mg qd (n=272),派罗欣 180 g qw +拉米夫定 100 mg qd (n=271),派罗欣 180 g qw + 口服安慰剂 qd (n=271),0,24,48,72,研究时间（周）,长期随访研究,240,随访,随访,hbeag阳性 n=814,随机,初始研究,*63%(172/271),随访(n=172*),治疗期,随访期,派罗欣治疗的hbeag 血清学转换率 随疗程增加提高,治疗期间,hbeag 血清转学转换率 (%),27%,24%,20%,32%,27%,19%,派罗欣 +安慰剂,拉米夫定,派罗欣 +拉米夫定,p=0.023,p0.001,lau et al. aasld 2004,随访期间,派罗欣治疗取得hbeag血清学转换 2/3的病人发生在24周之后,32%,hbeag血清学转换率(%),派罗欣,87/271,(58/87),67%,(29/87),33%,24周前发生hbeag血清学转换,24周后发生hbeag血清学转换,期临床研究,roche. data on file,与48周疗程和180g剂量相比，较短疗程和较低剂量的聚乙二醇干扰素导致较差的hbeag血清学转换：neptune研究,派罗欣 90 g qw,hbeag阳性 n=524,研究时间（周）,0,48,24,72,派罗欣 90 g qw,派罗欣 180 g qw,派罗欣 180 g qw,随访,随访,随访,随访,随机,liaw y,et al.oral 215.aasld.2010.,派罗欣180 g/周hbeag血清学转换率 高于90 g/周,neptune研究,liaw y,et al.oral 215.aasld.2010.,治疗结束后6个月 hbeag血清学 转换率 (%),90 g (24+48 周) n=274,19.7%,29.3%,180 g (24+48 周) n=270,派罗欣48周疗程hbeag血清学转换率 高于24 周疗程,liaw y,et al.oral 215.aasld.2010.,治疗结束后6个月 hbeag血清学 转换率 (%),24 周 (90 g+180 g) n=282,48 周 (90 g+180 g) n=262,18.4%,30.9%,neptune研究,派罗欣180g/周，48周治疗 hbeag血清学转换率最高,90 g/周 24周 n=142,180 g/周 24 周 n=140,90 g/周 48 周 n=132,180 g/周 48 周 n=130,治疗结束后6个月 hbeag血清学转换率 (%),14.1%,22.9%,25.8%,36.2%,liaw y,et al.oral 215.aasld.2010.,0,10,20,30,40,neptune研究,目 录,派罗欣治疗可实现持久免疫控制 选择优势患者是实现更高持久免疫控制的基础 足剂量足疗程是实现派罗欣持久免疫控制的关键 派罗欣不良反应可控可处理,不良反应是影响患者用药依从性的主要问题,患者用药依从性 下降,社会歧视,治疗 费用高,疾病教育不足 认为无药可治 缺乏疾病病程的认知,药物 不良反应,积极处理不良反应 可有效提高患者的治疗依从性，保障疗效,治疗前的病人教育 肝病的进程和治疗的目标 合适的病人和药物选择 治疗的费用 处理不良反应，提高顺应性 医护人员主动严密检测和处理病人不良反应 病人的定期随访和监测,派罗欣不良反应明确,1. lau et al. n eng j med 2005; 2. marcellin et al. n eng j med 2004,派罗欣期临床研究,各种常见不良反应的处理,流感样症状,中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.,万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.,主要表现：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，主要出现在治疗初期，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失 处理方法：注射后2小时即口服布洛芬（美林）可减轻流感样症状,alt升高,主要特点：alt一过性升高且正常上限的10倍， alt升高提示发生了免疫清除 处理方法： 患者alt升高应考虑增加肝功能监测次数 一般不需要特殊处理 如伴胆红素升高则应停药，给予保肝治疗。多见于肝硬化患者,中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.,万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.,血象异常,主要表现：一过性外周血象变化，外周白细胞（中性粒细胞）、血小板减少 处理方法： 外周血wbc总数1.5109/l或中性粒细胞计数0.75109/l或plt计数50109/l，应下调剂量至135g继续治疗；外周血wbc总数1.0109/l或中性粒细胞计数0.5109/l或plt计数25109/l，应暂停使用1次，1周后复查。指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。 中性粒细胞或plt计数下降明显患者可应用粒细胞集落刺激因子和巨细胞集落刺激因子或血小板刺激因子。,中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.,万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.,甲状腺功能异常,主要表现：甲状腺功能减退或grave病 甲状腺炎的甲亢期 处理方法： 定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（tsh、ft3、ft4、tgab、tpoab）及与甲状腺疾病相关症状 对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗 对于grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗,中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.,万谟彬,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新).中华传染病杂志,2010;28(4):193-203.,主要表现：抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状 处理方法：要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。 对于出现轻度抑郁患者，可适当对症处理 对症状明显患者应会同精神科医生共同诊治 对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗,精神异常的处理,中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.2005.,万谟彬,等.干扰素治疗慢