2型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究-硕士论文

广西医科大学 硕士学位论文 2型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究 姓名：周媛媛 申请学位级别：硕士 专业：内科学 指导教师：罗佐杰 20090501 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究 摘要 目的探讨2 型糖尿病与乳腺癌发病的关系。 对象选取2 0 0 8 年8 月“ - - 1 2 月在广西医科大学第四附属医院住院的 女性乳腺癌患者5 0 例，均经外科手术后病理检查，证实为原发性乳腺癌。 按1 ：2 的原则选取同时期在该医院乳腺普查门诊行乳腺钼靶及乳腺B 超 检查，并排除乳腺癌的1 0 0 名妇女。乳腺癌组和非乳腺癌组的配比条件 为年龄在5 岁之间、本地居住5 年以上。 方法由经培训过的医生根据专门设计的调查表面对面询问研究对 象的年龄、绝经情况、初潮年龄、产次、初产年龄、乳腺癌家族史、哺 乳史、饮酒、体重指数( b o d ym a s si n d e x ，B M I ) 、绝经后是否激素替代 治疗、2 型糖尿病史( t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s ，T 2 D M ) 。其中哺乳史是指 哺乳时间4 个月；初产年龄是指第一次足月妊娠的年龄。T 2 D M 的诊 断符合1 9 9 9 年世界卫生组织( w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n ，W H O ) 提出的 诊断标准，且发病年龄在4 0 岁以上，无明显自发酮症倾向。T 2 D M 病人 以口服降糖药控制血糖，未长期胰岛素治疗。以乳腺癌为因变量进行病 例对照研究的非条件l o g i s t i c 回归分析，并对影响乳腺癌发病的因素进行 组间发病率的卡方检验。 结果初产年龄、乳腺癌家族史、B M I 、T 2 D M 影响乳腺癌的发生， O R 分别为3 0 1 3 ( P = 0 0 2 5 ) ，3 8 7 3 ( P = 0 0 3 1 ) ，2 1 5 8 ( P = 0 0 0 9 ) 和 3 0 9 4 ( P = 0 0 3 5 ) 。这四个因素均与乳腺癌成正相关。对以上4 个本研究中 影响乳腺癌发病的因素进行各亚组间发病率的卡方检验，T 2 D M 、B M I 、 乳腺癌家族史、初产年龄的X 2 分别为0 0 9 5 ( P = 0 0 2 4 ) 、1 2 2 9 3 ( P = 0 0 0 1 ) 、 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究 硕士研究生毕业论文 5 6 0 6 ( P = 0 0 1 8 ) 、1 2 0 0 0 ( P = 0 0 0 1 ) 。 结论1 、初产年龄、B M I 、乳腺癌家族史和T 2 D M 影响乳腺癌的发 生，这四个影响因素均与乳腺癌呈正相关。 2 、对于T 2 D M 妇女，尤其是肥胖的T 2 D M 妇女，应定期进行乳腺 B 超、钼靶等检查。 3 、在糖尿病的治疗上，要注意合理均衡饮食结构、控制体重、适当 运动、降低B M I 等改善胰岛素抵抗方面的治疗。 关键词2 型糖尿病，乳腺癌 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究 硕士研究生毕业论文 A S S O C I A n 0 NB E T 聃咂E NT Y P E2D I A B E T E S M E L L I T U SA N DT H EI N C I D E N C E0 FB R E A S T C A N C E R A B S T R A C T P u r p o s eT oi n v e s t i g a t e t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nt y p e2d i a b e t e s m e l l i t u sa n dt h ei n c i d e n c eo fb r e a s tc a n c e r o b j e c t sAc a s e c o n t r o ls t u d y , w h i c hi n c l u d e s5 0f e m a l eb r e a s tc a n c e r p a t i e n t s ，w h ow e r ei n h o s p i t a li nt h ef o u r t ha f f i l i a t e dh o s p i t a lo fG u a n g x i M e d i c a lU n i v e r s i t yf r o mA u g u s t2 0 0 8t oD e c e m b e r2 0 0 8 T h e ya l lh a d b e e no p e r a t e da n dt h e i rp a t h o l o g ys l i c e sw e r ed i a g n o s e dp r i m a r yb r e a s t c a n c e r A c c o r d i n gt op r o p o r t i o n1 ：2 t os e l e c tt h ec o n t r o lg r o u p ，w h i c h i n c l u d e1 0 0w o m e nw h oh a du n d e r g o n es c r e e n i n gm a m m o g r a p h ya n d m a m m a r yu l t r a s o n i ct oe x c l u d eb r e a s tc a n c e r T h ea g ed i f f e r e n c eb e t w e e n t h et w og r o u p s o b j e c t si s 5y e a r s A n da l lo ft h e mh a db e e nr e s i d e di nt h e t o w nf o ra tl e a s t5y e a r s M e t h o d sT h e yh a db e e n e n q u i r e d f a c et of a c ea b o u tt h e i r a g e ， m e n o p a u s e ，m e n a r c h ea g e ，p a r t u r i t i o nt i m e s ，t h ea g eo ft h ef i r s tp a r t u r i t i o n ， t h ef a m i l yh i s t o r yo fb r e a s tc a n c e r , b r e e d i n gh i s t o r y , w h e t h e rd r i n k i n g ，b o d y m a s si n d e x ( B M I ) ，w h e t h e rh a de s t r o g e nr e p l a c et h e r a p ya f t e rm e n o p a u s e a n dh i s t o r yo ft y p e2d i a b e t e sm e l l i t u sw i t ht h eq u e s t i o n n a i r e A m o n gt h e s e 4 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 f a c t o r s ，b r e e d i n gh i s t o r yi sr e q u i r e dh a db e e nb r e da tl e a s t4m o n t h s ；t h ea g e o ft h ef i r s tp a r t u r i t i o ni sr e f e r r e dt ot h ea g eo ft h em a t u r ep r e g n a n c yf o rt h e f i r s tt i m e T h ed i a g n o s i so fT 2 D Mi so nt h eb a s i so fd i a g n o s i sc r i t e r i a ，w h i c h w e r eb r o u g h tf o r w a r db yW H Oi n1 9 9 9 T h ea g e so ft h ep a t i e n t sw e r em o r e t h a n4 0y e a r sw h e nt h e yw e r ed i a g n o s e dT 2 D Mw i t h o u tt h ee v i d e n c eo f s p o n t a n e o u s k e t o s i s T h eT 2 D Mp a t i e n t sc o n t r o l l e dt h e i rb l o o dg l u c o s e m a i n l yb yo r a lm e d i c i n e s ，a n dt h e yh a dn o th a v ei n s u l i nt h e r a p yf o ral o n g t i m e T h e nt h e s ed a t ao fb o t ht w og r o u p sw e r ec a l c u l a t e dn o n c o n d i t i o n l o g i s t i cr e g r e s s i o nw h i l eb r e a s tc a n c e rs e r v e da st h ed e p e n d e n t A f t e rt h a t ， t h ef a c t o r sw h i c ha r et h o u g h tt ob ea s s o c i a t e dw i t ht h ei n c i d e n c eo fb r e a s t c a n c e rw e r ec a l c u l a t e dt h ed i f f e r e n c e so ft h ei n c i d e n c eo ft h i sd i s e a s ea m o n g t h es u b g r o u p sb y c h i - s q u a r et e s t R e s u l t sT h ea g eo ft h ef i r s tp a r t u r i t i o n ，B M I ，t h ef a m i l yh i s t o r yo f b r e a s tc a n c e ra n dh i s t o r yo fT 2 D Ma r et h o u g h tt oc o n t r i b u t ei nt h e i n i t i a t i o no fb r e a s tc a n c e r A l lo ft h e ma p p e a r e dt ob ep o s i t i v e l ya s s o c i a t e d w i t hb r e a s tc a n c e r T h eo d d sr a t i o so ft h e s ef a c t o r sw e r e3 0 1 3 ，2 1 5 8 ， 1 0 0 2a n d3 0 9 4 ，r e s p e c t i v e l y T h e s ef o u rs i g n i f i c a n tf a c t o r s ，w h i c ha r e t h o u g h tt oc o n t r i b u t ei nt h ei n i t i a t i o no fb r e a s tc a n c e r , w e r ec a l c u l a t e dt h e d i f f e r e n c e so ft h ei n c i d e n c eo fb r e a s tc a n c e ra m o n gt h es u b g r o u p s A n dt h e X jo fT 2 D M ，B M I ，t h ef a m i l yh i s t o r yo fb r e a s tc a n c e ra n dt h ea g eo ft h e f i r s tp a r t u r i t i o na r e0 0 9 5 ( P = 0 0 2 4 ) ，1 4 2 9 3 ( P = 0 0 0 1 ) ，5 6 0 6 ( P = 0 0 1 8 ) a n d 1 2 0 0 0 ( P = O 0 0 1 ) ，r e s p e c t i v e l y C o n c l u s i o n1 T h ea g eo ft h ef i r s t p a r t u r i t i o n ，B M I ，t h ef a m i l y h i s t o r yo fb r e a s tc a n c e ra n dh i s t o r yo fT 2 D Ma r et h o u g h tt oc o n t r i b u t ei n t h ei n i t i a t i o no fb r e a s tc a n c e r A l lo ft h e ma p p e a r e dt ob ep o s i t i v e l y a s s o c i a t e dw i t hb r e a s tc a n c e r 5 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究 硕士研究生毕业论文 2 W o m e nw i t hT 2 D M ，e s p e c i a l l yf a tw o m e nw i t hT 2 D Ms h o u l d u n d e r g om a m m a 巧u l t r a s o n i ca n ds c r e e n i n gm a m m o g r a p h yp e r i o d i c a l l y 3 O nt h eo t h e rh a n d ，t h e ys h o u l dt a k ew e i g h tl o s ss e r i o u s l ya n d r e d u c eB M It oa m e l i o r a t ei n s u l i nr e s i s t a n c e K E Y W O R D S t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s ，b r e a s tc a n c e r 6 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 缩略语 B M I B B D T 2 D M W H O O R I R I G F I G F B P 英文全称 英文缩略语 b o d ym a s si n d e x b e n i g nb r e a s td i s e a s e s t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s w o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n o d d sr a t i o i n s u l i nr e c e p t o r i n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o r 中文名称 体重指数 良性乳腺疾病 2 型糖尿病 世界卫生组织 比值比 胰岛素受体 胰岛素样生长因子 i n s u l i n 1 i k eg r o w t hf a c t o rb i n d i n gp r o t e i n s 胰岛素样生长因子 S H B Gs e xh o r m o n e b i n d i n gg l o b u l i n 结合蛋白 性激素结合球蛋白 B A S CB R C A l a s s o c i a t e dg e n o m e - s u r v e i l l a n c ec o m p l e xB R C A l 相关基 因组监视复合体 1 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致 谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文作者签名：撇 签字日期：凶哆年占月岁 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解广西医科大学有关保留、使用学位 论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权广西医科大学可以 将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全 文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。( 保密的学位 论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：司罐及 特嘲枷川日 导师签字 签字日期 厶月乡日 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 t J 刖吾 近年来，随着人民生活水平的改善和人口老龄化，2 型糖尿病( t y p e 2d i a b e t e sm e l l i t u s ，配D M ) 和恶性肿瘤的发病率逐年上升。有研究表明， 恶性肿瘤是T 2 D M 患者的主要死亡原因之一【。1 0 0 多年前就已经有报道 称糖尿病和各种类型的肿瘤有关，现在糖尿病被认为是几种肿瘤的危险 因素，包括子宫内膜癌、胰腺癌和结肠癌等，并与其不良预后有关【2 1 。 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在许多国家和地区其发病率已居女性恶 性肿瘤的首位。自2 0 世纪8 0 年代以来，全球乳腺癌的发病率以年均3 的 速度递增。在我国，特别是在一些经济发达的地区和城市，乳腺癌的发 病率己位居女性恶性肿瘤的第1 位或第2 位f 引。 有研究表明，T 2 D M 和乳腺癌( b r e a s tc a n c e r ) 有复杂的关系。有 学者认为，T 2 D M 病人患乳腺癌的风险高于普通人群【4 】oM i c h e l s 等【5 】发 现绝经后的T 2 D M 病人患乳腺癌风险较非糖尿病病人增加( R R1 1 7 ， 9 5 C I1 0 1 1 3 5 ) 。另在一项经过1 6 年随访的大型前瞻性队列研究中指 出，与非糖尿病的乳腺癌对照组相比，糖尿病病人的乳腺癌死亡率较高 ( R R1 2 7 ，9 5 C I1 1 1 1 4 5 ) 【6 1 。B a r o n 等【7 】报道了3 5 岁后诊断的糖尿 病与乳腺癌的关系( O R1 2 ，9 5 C I1 0 1 4 ) 。另有学者【8 】报道了绝经后 糖尿病妇女患乳腺癌的风险( O R1 5 ，9 5 C I1 1 2 0 ) 增加。这些结果提 示糖尿病和患乳腺癌风险间可能有一定联系。 M i n k 等【9 】也进行了一项前瞻性研究一动脉硬化症风险的调查，并发 现糖尿病病人比非糖尿病病人乳腺癌发病率更高( R R1 4 8 ，9 5 C I O 9 3 2 3 6 ) 。经校正肥胖和其他乳腺癌危险因素后，此联系被削弱，但因 样本量太小( 2 6 例乳腺癌病人) 而不能检测出肿瘤风险的微小差别。另 一项研究中未发现糖尿病和乳腺癌的关系【1 0 】，但乳腺癌病例数也很少， 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究 只有1 0 例。所以，糖尿病很可能是一个无影响的因素，也不能排除是乳 腺癌的危险因素。 为了探讨T 2 D M 与乳腺癌发病之间的关系，本文以T 2 D M 为研究因 素进行了乳腺癌病例对照分析。具体报告如下。 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 对象与方法 1研究对象 1 1 病例的选择 选取2 0 0 8 年8 月“ - - 1 2 月在广西医科大学第四附属医院住院的女性 乳腺癌患者5 0 例，均经外科手术后，病理检查证实为原发性乳腺癌。 1 2 对照的选择 按1 ：2 的原则选取同时期在广西医科大学第四附属医院乳腺普查门 诊行乳腺钼靶及乳腺B 超检查，并已排除乳腺癌的1 0 0 名女性作为对照。 1 3 配比条件 年龄在5 岁之间、本地居住5 年以上。 2 研究方法 采用病例对照研究方法。设计专门的调查表，由经培训过的医生与 研究对象进行面对面询问后填写。 3 研究内容 包括研究对象的年龄、绝经情况、初潮年龄、产次、初产年龄、乳 腺癌家族史、哺乳史、饮酒、体重指数( B M I ) 、绝经后是否激素替代治 疗、T 2 D M 等。其中哺乳史是指哺乳时间 1 4 个月；初产年龄是指第一 次足月妊娠的年龄。T 2 D M 的诊断符合1 9 9 9 年W H O 提出的诊断标准， 且发病年龄在4 0 岁以上，无明显自发酮症倾向。T 2 D M 病人以口服降糖 药控制血糖，未长期胰岛素治疗。 4 资料整理与分析方法 所有数据均输入计算机，建立数据库并复核后，应用统计软件S P S S 1 3 O 进行统计分析。为了筛选乳腺癌发生的危险因素，将所收集的可能 的影响因素进行数量化，并以乳腺癌为因变量进行非条件l o g i s t i c 回归分 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 析，先做单因素的非条件l o g i s t i c 回归分析，然后根据单因素分析结果， 将有统计学意义的因素进行多因素非条件l o g i s t i c 回归分析。并对影响乳 腺癌发病的因素进行组间发病率的卡方检验。对于正态分布的数据用均 数标准差( i s ) 来表示，P 3 0 岁 1 = 无；2 = 有 1 = 无；2 _ - 有 1 = 无；2 = 有 1 2 3 k g m 2 ：2 3k g m 2 2 3 k g m 22 8 k g m 2 3 0 岁者的3 0 1 3 倍，初产年龄3 0 岁者患乳腺癌的 风险较 3 0 岁者低。 一、T 2 D M 与乳腺癌的相关性 T 2 D M 组( 6 1 5 ) 与非糖尿病组( 3 0 7 ) 两组乳腺癌发病率比较， 差异有统计学意义( X 2 = 0 0 9 5 ，P = 0 0 2 4 ) 。有研究认为有以下3 种发病机 制将T 2 D M 和乳腺癌联系起来： 1 、胰岛素途径的激活胰岛素途径激活的第一步是胰岛素与胰岛素 受体( i n s u l i nr e c e p t o r , I R ) 的结合。胰岛素的主要靶器官是骨骼肌、脂 肪组织和肝脏；但是，许多其他组织，包括健康的乳腺组织和乳腺癌细 胞，也表达I R 。并且I R 在乳腺癌细胞上受胰岛素刺激【1 1 1 。另外，I R 的 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 过表达可诱发乳腺上皮细胞的恶性转换【1 2 1 。孕酮的过表达、P 5 3 的失活 或致癌基因( 如W N T l 、E R B B 2 和R E T ) 的活化可导致I R 在乳腺癌上 的过表达 1 3 - 1 5 】。已有学者发现胰岛素通过其本身或与雌二醇的协同效应 在M C F 7 乳腺癌细胞中有刺激细胞周期进展的作用【1 6 1 。 2 、胰岛素样生长因子( i n s u l i n 1 i k eg r o w t hf a c t o r ，I G F ) 途径的激活 此途径由配体( I G F 1 和I G F 2 ) 、胰岛素样生长因子结合蛋白( i n s u l i n 1 i k e g r o w t hf a c t o rb i n d i n gp r o t e i n s ，I G F B P ) 和I G F 1 受体( I G F I R ) 组成【1 7 1 酊。I G F 1 和I G F 2 与胰岛素有高度同源性，而I G F I R 与I R 有5 5 的同 源性。I G F I R 和I R 能形成混合受体，此受体与I G F I R 相似，它与I G F 1 亲和力高，与胰岛素亲和力低【1 8 1 。I G F 系统被认为是乳腺癌的关键调节 途径【1 7 1 。高胰岛素水平可能通过激活I G F l R 和I G F I R I R 混合受体来刺 激T 2 D M 的I G F 途径【1 9 2 0 l 。 3 、内源性性激素的调节血中高内源性雌二醇和雄激素及低性激素 结合球蛋白( s e xh o r m o n eb i n d i n gg l o b u l i n ，S H B G ) 与绝经后妇女乳腺癌 风险强相关【2 1 】。通过增加雌二醇和雄激素的生成并降低肝脏S H B G 的生 成可导致血中性激素的失常，这种情况提示其为联系绝经后肥胖和乳腺 癌风险的主要机制【2 2 1 。在糖尿病妇女中可发现性激素和S H B G 出现以上 变化【2 3 1 。与健康妇女相比，糖尿病病人的绝经后雌激素水平较高，而黄 体生成素( L H ) 和卵泡刺激素( F S H ) 水平较低【2 4 1 。胰岛素刺激卵巢基 质合成雄激素；如此可降低S H B G 水平，升高游离雌二醇水平瞄】。有研 究指出，血中S H B G 水平与乳腺癌风险成负相关【捌。有报道认为，患激 素依赖性肿瘤的妇女糖耐量下降，血胰岛素水平升高【2 6 1 。还有学者认为， 胰岛素可能通过雌二醇受体改变类固醇激素靶组织的生物学行为。糖尿 病被认为改变了雌二醇受体阳性肿瘤的结局，比如乳腺癌或子宫内膜癌 【2 7 1o 还有学者指出，糖尿病通过对D N A 的氧化损伤增加患乳腺癌的风 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 险嘲。与健康对照相比，随着糖尿病的反应性氧化种类增加，单核细胞 的8 羟化脱氧鸟苷的中位浓度显著较高，这是一种D N A 氧化损伤的指 示剂。他们认为涉及D N A 损伤修复的酶类的氧化损伤可能增加致癌性。 胰岛素治疗常导致血胰岛素水平增高。但是，尽管在体内、体外研 究中均提示胰岛素对乳腺癌有不良影响【1 6 2 9 ，有研究表明，胰岛素剂 量、糖尿病或胰岛素治疗的时间、糖尿病控制或慢性并发症的发生与乳 腺癌的发生无关【3 0 1 。而且，1 型糖尿病需要终身胰岛素治疗，未发现它 与乳腺癌发病率增加有关【3 1 、3 2 1 。这种经外源性处理的非生理性的、脉冲 式的血胰岛素水平和可能需要其他如I G F 等因素与胰岛素共同起作用， 方能解释外源性胰岛素对患乳腺癌风险没有临床重要影响。 二、B M I 与乳腺癌发病的关系 B M I 弋 2 3k g m 2 3 0 岁( 6 0 ) 两组乳腺癌发病率比较， 差异有统计学意义( X 2 = 1 2 0 0 0 ，P = 0 0 0 1 ) 。 有学者进行流行病学调查【3 1 】发现，未生育妇女患乳腺癌的危险性要 比生育过的妇女大，但是这些危险性的差异主要体现在4 0 岁以后诊断为 乳腺癌的妇女中，而非年轻的乳腺癌患者。由于第一次足月妊娠可以导 致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟，而成熟后的上皮细胞具有更强的 抗基因突变能力，因此第一次足月妊娠年龄越早，乳腺组织受内外环境 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 因素影响而导致突变的机率越小。但妊娠后乳腺癌危险性较未育妇女的 下降不是立刻显现，而是要经过1 0 , - - - , 1 5 年后才趋于明朗。事实上，第一 次正常生育后的1 0 年内乳腺癌的危险性反而有所上升，这是因为妊娠过 程中乳腺细胞不断的增生，可能促进已经发生突变的细胞不断增殖导致 后1 0 年内乳腺癌的危险性上升。 四、乳腺癌家族史与乳腺癌发病的关系 有乳腺癌家族史组( 5 8 8 ) 与无乳腺癌家族史组( 3 0 1 ) 两组乳 腺癌发病率比较，差异有统计学意义( X 2 - - - 5 6 0 6 ，P = 0 0 1 8 ) 。 乳腺癌并非遗传性疾病，但具有遗传倾向，部分表现出家族聚集的特点。 有一部分家族史阳性的乳腺癌患者携带有乳腺癌易感基因突变 ( B R C A l 2 ) 。B R C A l 在维持细胞正常增殖、分化中发挥重要作用f 3 4 】。 目前发现，B R C A l 基因主要功能包括D N A 损伤的修复，对细胞周期节 点的控制，参与蛋白质泛素化和染色质的重构。R A D 5 1 蛋白是D N A 损 毁后由同源重组修复的机制中的关键成分。D N A 损伤后，B R C A l 和 R A D 5 1 结合于损伤部位，这一过程中B R C A l 发生磷酸化，B R C A l 和 R A D 5 1 的详细反应机制还不清楚【3 5 1 。B R C A l 可以通过p 5 3 依赖性途径 调控转录；B R C A l 作为一种辅阻遏物调控对雌激素反应的转录；还可 以通过作用于细胞周期节点调控细胞周期。B R C A l 是B R C A l 相关基因 组- 监视一复合体( B R C A l a s s o c i a t e dg e n o m e s u r v e i l l a n c ec o m p l e x ， B A S C ) 的一部分【3 引，当D N A 发生损伤时，B R C A l 能阻断细胞周期的 进行，使细胞停留在特定节点，或使细胞发生凋亡。泛素化是把需由蛋 白酶体降解的蛋白质加以标记的过程，B R C A l 和其反应蛋白B R A D l 形 成的复合体参与蛋白质的泛素化过程。家族性乳腺癌中B R C A l 突变的 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 频率在2 0 3 0 。女性B R C A l 突变导致罹患乳腺癌的终身风险为1 1 1 2 。B R C A l 的突变具有明显的种族差异。迄今为止已发现超过 2 5 0 种的B R C A 2 基因突变，B R C A l 和B R C A 2 的突变位点遍布整个基 因。在遗传性乳腺癌家族中，1 4 的男性乳腺癌患者有B R C A 2 的突变， 其可使男性乳腺癌易感性增加。在对照研究中发现，B R C A l 相关性乳 腺癌往往是高分级的浸润性导管癌，雌孕激素受体阴性率较高【3 7 1 。有研 究发现B R C A l 携带者主要表现为p 5 3 和K i 2 6 7 表达水平增高， c 2 e r b B 2 2 、E R 、C y c l i n D l 等的表达较低；B R C A2 携带者的C y c l i n D l 的 表达水平也比无突变者低【3 8 1 。一些实验研究了B R C A l 2 基因的功能缺 陷导致乳腺癌发生的机制。条件性敲除小鼠的B R C A l 基因可以导致小 鼠乳腺导管形成受到抑制、妊娠期乳腺发育不良。如果缺失 p 5 3 等位 基因可以加速条件性敲除B R C A l 的小鼠乳腺癌的发生【3 9 】。在基因敲除 小鼠模型中可推钡J J B R C A l 2 基因在乳腺癌发生中的作用：B R C A l 基因 缺失的细胞发生D N A 的损伤，而B R C A l 基因失活导致基因组的不稳 定、染色体异常矛1 p 5 3 的活化，使细胞增殖受到抑制，延缓乳腺导管的发 育。一定时间后p 5 3 基因或其他基因突变的细胞出现，进而使细胞增殖 不受控制形成乳腺癌【4 0 l 。 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 结论 1 、初产年龄、B M I 、乳腺癌家族史和T 2 D M 影响乳腺癌的发生， 这四个影响因素均与乳腺癌呈正相关。 2 、对于T 2 D M 妇女，尤其是肥胖的T 2 D M 妇女，应定期进行乳腺 B 超、钼靶等检查。 3 、在糖尿病的治疗上，要注意合理均衡饮食结构、控制体重、适当 运动、降低B M I 等改善胰岛素抵抗方面的治疗。 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 参考文献 1 杨华章赵淑媛祁建等老年糖尿病住院患者病死率及死因分析 【J 】中华老年医学杂志2 0 0 1 2 0 0 ) ：1 9 4 2 C z y z y kAS z c z e p a n i kZ D i a b e t e sm e l l i t u sa n dc a n c e r J E u rJI n t e r n M e d2 0 0 0 11 ：2 4 5 2 5 2 3 高道利乳腺癌的病因和预防【J 】中国临床医学，1 9 9 9 ，6 ( 4 ) ：3 1 9 3 2 0 4 W e i d e r p a s sE ，G r i d l e yG ，P e r s s o nI ，e ta 1 R i s ko fe n d o m e t r i a la n db r e a s t c a n c e ri n p a t i e n t s w i t hd i a b e t e s m e l l i t u s J n t JC a n c e r1 9 9 7 7 1 ：3 6 0 3 6 3 5 M i c h e l sK B ，S o l o m o nC G ，H uF B ，e ta 1 T y p e2d i a b e t e sa n ds u b s e q u e n t i n c i d e n c eo fb r e a s tc a n c e ri nt h eN u r s e s H e a l t hS t u d y J D i a b e t e sC a r e 2 0 0 3 2 6 ：1 7 5 2 1 7 5 8 6 C o u g h l i nS S ，C a l l eE E ，T e r a sL R ，e ta 1 D i a b e t e sm e l l i t u sa sap r e d i c t o r o fc a n c e rm o r t a l i t yi nal a r g ec o h o r to fU Sa d u l t s J A mJE p i d e m i o l 2 0 0 4 1 5 9 ：11 6 0 11 6 7 7 B a r o nJ A , W e i d e r p a s sE ，N e w c o m bP A , e ta 1 M e t a b o l i cd i s o r d e r sa n d b r e a s tc a n c e rr i s k ( U n i t e dS t a t e s ) J C a n c e rC a u s e sC o n t r o l2 0 0 1 1 2 ： 8 7 5 8 8 0 8 T a l a m i n iR ，F r a n c e s c h iS ，F a v e r oA ，e ta 1 S e l e c t e dm e d i c a lc o n d i t i o n s a n dr i s ko fb r e a s tc a n c e r J B rJC a n c e r1 9 9 7 7 5 ：1 6 9 9 - 1 7 0 3 9 M i n kP J ，S h a h a rE ，R o s a m o n dW D ，e ta 1 S e r u mi n s u l i na n dg l u c o s e l e v e l sa n db r e a s tc a n c e ri n c i d e n c e ：t h ea t h e r o s c l e r o s i sr i s ki n c o m m u n i t i e ss t u d y J A mJ E p i d e m i o l2 0 0 2 1 5 6 ：3 4 9 - 3 5 2 1 0 H j a l g r i mH ，F r i s c hM ，E k b o mA ，e ta 1 C a n c e ra n dd i a b e t es 一a f o l l o w u ps t u d yo ft w op o p u l a t i o n b a s e dc o h o r t so fd i a b e t i cp a t i e n t s J J 2 型糖尿病与乳腺癌发病的相关性研究硕士研究生毕业论文 I n t e r nM e d1 9 9 7 2 4 1 ：4 7 1 4 7 5 11 M i l a z z oG ，G i o r g i n oF ，D a m a n t eG ，e ta 1 I n s u l i nr e c e p t o re x p r e s s i o na n d f u n c t i o ni nh u m a nb r e a s tc a n c e rc e l ll i n e s J C a n c e rR e s1 9 9 2 5 2 ： 3 9 2 4 3 9 3 0 1 2 F r i t t i t t a L V i g n e r iR ，S t a m p f e rM R ，G o l d f i n eI D I n s u l i nr e c e p t o r o v e r e x p r e s s i o n i n1 8 4 8 5h u m a nm a m m a r ye p i t h e l i a lc e l l si n d u c ea l i g a n d d e p e n d e n t t r a n s f o r m e d p h e n o t y p e J J C e l lB i o c h e m1 9 9 5 5 7 ：6 6 6 6 6 9 1 3 P a p aV ，R e e s eC C ，B r u n e t t iA ，e ta 1 P r o g e s t i n si n c r e a s ei n s u l i nr e c e p t o r c o n t e n ta n di n s u l i ns t i m u l a t i o no fg r o w t hi nh u m a nb r e a s tc a r c i n o m a c e l l s J C a n c e rR e s1 9 9 0 5 0 ：7 8 5 8 - 7 8 6 2 1 4 W e b s t e rN J ，R e s n i kJ L ，R e i c h a r tD B ，e ta 1 R e p r e s s i o no ft h ei n s u l i n r e c e p t o rp r o m o t e rb yt h et u m o rs u p p r e s s o rg e n ep r o d u c tp 5 3 ：ap o s s i b l e m e c h a n i s mf o rr e c e p t o ro v e r e x p r e s s i o ni nb r e a s tc a n c e r J C a n c e rR e s 1 9 9 6 5 6 ：2 7 8 1 2 7 8 8 1 5 F r i t t i t t aL C e r r a t oA ，S a c c oM G ，e ta 1 T h ei n s u l i nr e c e p t o rc o n t e n ti s i n c r e a s e di nb r e a s tc a n c e r si n i t i a t e db yt h r e ed i f f e r e n to n c o g e n e si n t r a n s g e n i cm i c e J B r e a s tC a n c e r R e sT r e a t1 9 9 7 4 5 ：1 4 1 1 4 7 16 L a iA ，S a r c e v i cB ，P r a l lO W ，S u t h e r l a n dR L I n s u l i n i n s u l i n l i k eg r o w t h f a c t o r - - Ia n de s t r o g e nc o o p e r a t et os t i m u l a t ec y c l i nE - C d k 2a c t i v a t i o na n d c e l lc y c l ep r o g r e s s i o ni nM C F 一7b r e a s tc a n c e rc e l l st h r o u g hd i f f e r e n t i a l r e g u l a t i o no fc y c l i nEa n dp 2 1 ( W A F l C i p l ) J JB i o lC h e m2 0 0 1 2 7 6 ： 2 5 8 2 3 2 5 8 3 3 17 S a c h d e vD ，Y e eD T h eI G Fs y s t e ma n db r e a s tc a n c e r J E n d o c rR e l a t C a n c e r2 0 0 1