急性有机磷农药中毒.ppt

急性有机磷农药中毒AOPP,CCU,王晓彬,概 述,有机磷农药是我国目前使用最多的一类广谱高效杀虫剂。 品种多、毒性强、杀虫范围广。 对人畜均有毒性。 中毒发病率高，每年约57万人，占整个农药中毒的首位，病死率达10%以上。 农村高于城市，生活性中毒高于职业性中毒，中、重度高于轻度。,根据毒性大小分四类,剧毒类：LD5010mg，如甲拌磷（3911）、内吸磷（1059）、对硫磷（1605）等。 高毒类：LD5010-100mg/kg，如甲基对硫磷、甲胺磷、久效磷、氧化乐果、DDV等。 中毒类：LD50100-1000mg/kg，如甲基内吸磷、乐果、乙硫磷、敌百虫等。 低毒类：LD501000-5000mg/kg，如马拉硫磷，氧硫磷等。,理化特性,有机磷农药呈棕色油状物或结晶状，有强烈的蒜臭味，具有脂溶性和挥发性，难溶于水，对光、热、酸、氧较稳定，遇碱易分解失效。 基本化学结构相似：,中毒原因,职业性：生产和使用过程中防护不周。主要通过皮肤和呼吸道中毒。 生活性：误服、误用、自服或他杀。主要通过消化道和皮肤中毒。,毒物的吸收和代谢,有机磷农药可经胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜迅速吸收分布全身各脏器。 大部分在肝脏氧化和水解。氧化后毒性增加，水解后毒性减低或失去。 排泄快。24h内均能经肾脏排出。体内无蓄积。 部分与各靶组织的ChE结合形成中毒酶。 少部分以原形存于贮存库，缓慢释放再循环重新分配。,吸收和代谢示意图,毒物进入人体的途径,1、经口进入：误服或主动口服（见于轻生者），多在10分钟至2小时内发病。 2、经皮肤或黏膜进入：多见于热天喷洒农药时有机磷落到皮肤上，由于皮肤出汗及毛孔扩张，加之有机磷农药多为脂溶性，故容易通过皮肤及黏膜吸收进入体内。一般在接触有机磷农药后数小时至6天内发病。 3、经呼吸道进入：空气中的有机磷随呼吸进入体内。一般23小时后出现症状，但一次吸入大量者可迅速发病。,中毒机理：抑制AchE的活性,有机磷AchE磷酰化胆碱酯酶，使其失去水解Ach的活性。Ach在神经突触处大量积蓄，持续作用于chR，致胆碱能神经功能紊乱。出现胆碱能神经危象的三大症状。,主要临床表现：胆碱能神经兴奋及危象,毒蕈碱样症状（ M样症状） 烟碱样症状（ N样症状） 中枢神经系统症状（ CNS症状）,1、 M受体： M1型：神经系统 M2型：主在心肌、平滑肌副交感节后纤维支配的效应器细胞膜上 M3型：外分泌腺上 2、 N受体： N1型：植物神经结突触后膜上，使突触后神经元兴奋 N2型：终板膜上，骨骼肌收缩。 3、在中枢神经系统中，M、N型受体也分布广泛。,乙酰胆碱受体的分布情况：,有机磷酸酯类中毒机理及表现,有机磷酸酯类+胆碱酯酶（AchE）磷酰化胆碱酯酶,Ach,M样症状,N样症状,中枢症状,腺体 平滑肌 瞳孔,神经节 骨骼肌,先兴奋 后抑制,有机磷农药中毒症状和体征 作用类型 作用部位 作用性质 症状和体征 毒蕈碱样 腺体: 汗腺 分泌增加 出汗 作用 唾液腺 分泌增加 流涎 泪腺 分泌增加 流泪 鼻粘膜腺 分泌增加 流涕 支气管腺 分泌增加 分泌物多，肺罗音 平滑肌: 支气管 收缩 胸闷、气短、呼吸困难 胃肠道 收缩 恶心、呕吐、腹痛、肠鸣音 亢进、腹泻、大便失禁 膀胱逼尿肌 收缩 尿频 膀胱括约肌 松驰 尿失禁 眼睫状肌 收缩 眼痛、视力模糊 虹膜括约机 收缩 瞳孔缩小 心血管 抑制 心跳缓慢、血压下降 烟碱样作用 交感神经节和 兴奋 皮肤苍白、心跳加快、 肾上腺髓质 骨骼肌神经肌 先兴奋后麻痹 肌颤、肌无力、肌麻痹、 肉接头 呼吸困难 中枢作用 中枢神经系统 先兴奋后麻痹 焦虑或思睡、头晕、头痛、昏迷、抽搐 或惊厥、呼吸循环中枢麻痹,胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维 2.运动神经 3.副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维 去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维,神经节阻断及调节作用抑制应激,自主（植物）神经系统,运动神 经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质 N1,释放儿茶酚胺类： 肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素 去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,乙酰胆碱,N2,保留M2 + 阻断N1,M2,M2,胆碱能受体的分布和生理效应,眼 心 皮肤肌肉 腺体 神经,注：M-毒蕈碱样受体 N-烟碱样受,诊断依据,接触史 典型症状+特殊大蒜臭味 全血chE活力降低70% 阿托品试验 鉴别诊断：排除中暑、吗啡、巴比妥类及其它农药中毒（氨基甲酸酯类、拟除虫萄酯类和有机氮类）。,轻度中毒： 以M样症状为主+早期中枢症状，ChE活性70%50% 中度中毒： M样症状加重，出现N样症状， ChE活性50%30% 重度中毒： M样+N样症状+中枢症状。表现为昏迷、肺水肿、脑水肿、呼吸衰竭，ChE活性30%以下。,中毒程度分级,中毒临床分期,急救原则： 切断毒源，治本为主；标本兼治，以标保本。 急救措施： 迅速切断毒源，清除毒物，防止继续中毒。 立即注射抗毒剂（抗胆碱药和胆碱酯酶复能剂），标本兼治。 维持呼吸循环功能。 综合对症。,治疗,一）迅速清除毒物，防止继续中毒,1.脱离毒源，更换衣物，清洗皮肤、毛发。 2.洗胃：抢救口服中毒成功及预防复发的重要环节。越早越好，反复多次。 3.胃内注入吸附剂：活性炭10-20g 4.导泻：硫酸钠（镁）、甘露醇。禁用油类。,洗胃,口服有机磷农药中毒患者要尽早接受彻底洗胃，一般在中毒后6h内，最好用洗胃机彻底清洗。 在没有洗胃机的情况下，可从胃管注入300500 ml清水，反复抽洗胃液，并尽快转送有洗胃机的医院。,洗 胃,洗胃液：应先抽胃内物，再灌液清洗，一般选1%盐水、2%碳酸氢钠 洗胃量：每次灌洗胃液300-500ml 洗胃体位：头低足高位（倾斜8-15度），应先左后右侧体位，胃区轻按除胃皱壁毒物 判断洗胃效果：冲洗液中有无农药气味为依据，至少2人以上判断,临床中毒学研究进展- AOPP,洗胃 多次洗胃、应用去甲肾上腺素、解磷定洗胃、同时合用纳洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。 广泛采用多次洗胃及延迟洗胃，尚无高水平的证据支持其临床效果。,二）立即注射抗毒剂：,1、抗胆碱药的应用 生理拮抗剂，能与Ach争夺ChR，阻断Ach与ChR的结合，对抗和缓解中毒症状。治“标”。 外周性：阿托品、山莨菪碱、樟柳碱等 中枢性：苯那辛、东莨菪碱、开马君等 新型抗胆碱药：长效托宁,阿托品能阻断Ach与M-chR的结合，迅速消除和缓解M样症状。 具有较弱的促醒和抗中枢呼吸抑制作用。 对N样症状和ChE复活无作用。 用药原则：早期足量、维持用药，尽快达到阿托品化或使M-样症状消失。 用法：首次轻度1-2mg、中度2-4mg、重度5-10mg。IM或IV起效快。,阿托品化前每1020分重复一次半量。 半衰期12h。病情好转或阿托品化后，12mg小剂量维持，26h一次。 维持用药时间：轻度12d、中度23d、重度35d或症状消失或ChE活性60%以上，停药观察。 阿托品化指征：瞳孔较前扩大，面红、口干、皮肤干、肺部罗音消失、心率加快。,抗胆碱药阿托品的用量,阿托品化后阿托品维持量的参考计算公式： R1=Ass x K/t=Ass x 0.693/150 R2=R1 x K(2/3) R1为静滴每分钟定量维持量 R2为调整维持量 Ass为阿托品化前的总药量 K为消除常数0.693 t为半衰期150min,瞳孔扩大和颜面潮红不是“阿托品化”的可靠指标 病人由呼吸道吸入中毒或眼局部染毒时,可出现瞳孔明显缩小,但全身给予超大剂量的阿托品或出现严重阿托品中毒, 其瞳孔也不出现明显扩大。 （大约有30%的中毒病人由于多种原因, 应用阿托品后不出现瞳孔扩大）,阿托品化的应用理解,阿托品化应分阶段论，早期应坚持传统观点，复能剂应用足量后应坚持新近观点。 儿童对阿托品敏感，12mg可以致死，应防止阿托品中毒。 复能剂增强阿托品的效力,长托宁： 对胆碱能受体亚型具有选择 性抑制，比阿托品毒性作用轻， 作用强而全面，持续作用时间长。,长托宁必然取代阿托品,长托宁的用法： 首剂需与氯解磷定伍用 轻度中毒者：1-2、氯解磷定500-1000 中度中毒者：2-4 、 氯解磷定500-1000 重度中毒者： 4-6 、 氯解磷定1500-2000 ,2、复能剂 (重活化剂)的应用： 复能剂：能使被有机磷抑制的ChE重新恢复活性。是治“本”药。 重活化原理：,非重活化作用： 直接阻滞N受体，抗N-样症状和促醒。 降低M受体对Ach敏感性，具有阿托品样作用。 抑制ChE抑制剂失活。 抑制Ach释放。 复能剂对“老化”的中毒酶无复活作用，对M-症状作用好，对N-症状作用差。 常用复能剂： 单肟类：氯磷定、解磷定、黄磷定、酰胺磷定。 双肟类：双复磷、双解磷、双吡啶双肟。,AOPP毒代动力学争议与注意,复能剂的应用时间？ 复能剂应用不能少于57天是合理的，一些品种甚至更长时间。 前48h用足，血浆（清）胆碱酯酶活力多数情况下是可以作为调整依据的，据此调整复能剂的用量。,按以前的观点认为超过36h后胆碱酯酶活性已“老化” ，难以恢复。 近期研究表明复活剂维持时间应保证血内胆碱酯酶活性稳定恢复在50%以上，不应强调中毒酶老化不易复活的观点。 理论依据： 残留毒物的进一步吸收（包括肝肠循环途径）随时都有新的酶失活，仍需复活 复活剂通过化学作用使胆碱酯酶抑制剂失活从而保护新生酶,3天后使用复活剂是否还有效？,常见肟类复能剂性能比较,药物名称 氯磷定 解磷定 双复磷 双解磷 分子量 172.6 264.1 359.2 446.2 含肟量(%) 79.5 51.9 80.0 64.0 毒性(鼠LD50 VI mg/kg) 11611 17959 12910 726.7 水中溶解度(%) 50 5 25 33 给药方法 IM/IV IV IM/I V IM/IV 透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易 半衰期（分钟） 61.8 54.0 108.6 126.4 重活化作用 较强 弱 强 强 阿托品样作用 副作用 轻 中 中 重,各复能剂对中毒酶均有不同程度的重活化作用。作用强度随不同农药而异。 用药原则：早期足量，尽快达到有效血药浓度。并维持用药。常用复能剂首次剂量（g） 解磷定 氯磷定 双复磷 双解磷 轻度 0.6-0.8 0.5-0.75 0.125-0.25 0.125-0.25 中度 0.8-1.6 0.75-1.5 0.25-0.5 0.25-0.5 重 度 1.6-2.5 1.5-2.5 0.5-1.0 0.5-0.75 IM/IV起效快。半衰期约12h。 根据病情和药物半衰期重复用首剂半量。 ChE活性60%以上或症状消失，停药观察。 注意：静注过快或量大可引起呼吸抑制。,碘解磷定的应用,先静注碘解磷定负荷量1 g（稀释后静注，注射速度58分钟），必要时，1小时后重复上述用药1次，加入液体静滴，以0.250.5 g/h速度给药，维持有效血药浓度，总量不超过10 g/d。大多数患者持续用药46天，每天查血胆碱酯酶（ChE，试纸法），ChE活力稳定恢复至50%以上或临床症状消失，病情稳定好转时可逐渐减量或停药。一般减量时间为第57天，每日减去半量，即5 g、2.5 g、1 g直至停药。,含抗胆碱剂和复能剂的复方注射液,解磷注射液（每支含阿托品3 mg、苯那辛3 mg、氯磷定400 mg）起效快，作用时间较长。首次给药剂量：轻度中毒，1支，im，加用氯磷定00.5 g；中度中毒12支，im，加用氯磷定0.51.0 g；重度中毒23支，加用氯磷定1.01.5 g。用药后3060 min可重复半量，以后视病情，可单独使用氯磷定和阿托品。,神经N受体拮抗剂美加明,用量：0.01mg/kg，与阿托品合用剂量比101，im 对中枢N受体拮抗作用远大于外周神经节 外周神经17 改善心脏收缩和舒张功能，提升血压与M受体拮抗剂同用有协同作用 用于AOPP导致的循环衰竭有良效 用于重症高血压,根据酶活力停药 当中毒病人经急救治疗后, 主要的中毒症状基本消失,全血ChE活力恢复至正常值的50%60%以上时,可停药观察; 如停药12小时以上,其ChE活力仍保持在60%以上时,可出院。,血液置换及血液净化,血液置换：输新鲜血（补充ChE） 吸附疗法 血液灌流：可清除血中游离毒物及与蛋白结合的毒物。对磷酰化ChE不能清除。相反,可清除血中的抗毒药。,血液灌流或血液透析适应症 (1) 病情较重，血液ChE活力被全抑制或血中游离的有机磷农药含量较高。 (2) 重度有机磷农药中毒伴有肝肾功能不全或肾功能衰竭。 (3) 伴有严重的药物中毒，且经内科常观治疗无效者。,中毒后尽早进食(流质,少吃多餐） ( 1 ) 加速毒物从胃肠道排出。 ( 2 ) 促进胃肠道功能恢复。,AOPP的饮食要求,轻度中毒禁食6-12h 中度中毒禁食12-24h 重度中毒禁食24-48h 皮肤吸收中毒勿需禁食 流质半流质软食,临床中毒学研究进展- AOPP,营养支持 Moses等研究早期低热卡胃肠营养并不能改善AOPP患者各项指标，且有潜在延长住院时间的危险。 AOPP患者早期胃肠营养的地位有待于进一步研究。,综合对症、防治并发症,维持呼吸循环功能。 防治脑水肿。 纠正水、电解质与酸碱平衡紊乱。 保护肝、肾功能。 预防肺部感染。,概念：急性中毒经治疗症状缓解后14天，突发以呼吸肌、颈屈肌及四肢近断肌肉和颅神经支配的肌肉麻痹或无力为特征的一组综合症。出现在胆碱能危象消失后、迟发性周围神经病发生之前。 表现：抬头无力、上肢上举困难，胸闷、气憋、进行性吸气性呼吸困难。累及颅神经者，吞咽困难、眼睑下垂、眼球活动障碍、声音嘶哑等。,中间综合征IMS,发病机制,神经肌肉传导功能障碍 神经肌肉接头（neuromuscular junction,NMJ）传导功能障碍，突触后损害为主,神经肌电图为复合动作电位波幅进行性递减，类似重症肌无力征象 膈肌是Ops最敏感的横纹肌，膈肌中板区持续去极化（Sustained depolarization,SD）,原因： 复能剂用量不足。 农药品种有关。 治疗： 正确合理的机械通气。 突击量氯磷定治疗。氯磷定1g im q1h，连用3次，而后1g q2h，连用3次，然后1g q4h至24h。24h后根据病情q4-6h，连用2-3d。每日总量12g。,AOPP并IMS预后,轻型24天自行缓解 重型