从反应停沉浮看药品风险管理

1 / 10 从反应停沉浮看药品风险管理 反应停（ thalidomide,沙利度胺），通用名称为酞咪哌啶酮，是医药界具有传奇色彩的药物。自从诞生到现在五十余年来，经历了太多的恩怨和是非。有过大红大紫，也遭受过空前灾难，又从销声匿迹，回到起死还生。了解反应停的沉浮，对于加强药品的风险管理，严格药品研制程序和完善审批制度，理解和认识药品不良反应监测报告的意义，颇有教益。 来者不善 1953 年，瑞士的一家名为 ciba 的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前身之一）为寻找新的抗菌药物，首次化学合成了一种名为 “ 反应停 ” 的药物。此后 ， ciba 药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。 然 而 ， 当 时 的 联 邦 德 国 一 家 名 为 chemie gruenenthal 的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。但研究人员在这两项研究过程中，发现反应停具有一定的镇静安眠作用，尤其对怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。反应停从1956 年 进入临床并在市场试销， 1957 年获西德专利， chemie 2 / 10 gruenenthal 公司便于 1957 年 10 月 1 日将反应停正式推向了市场，很快相继在 51 个国家获准销售。几乎所有服用反应停的孕妇都普遍感觉效果良好，能迅速解除孕妇的恶心、呕吐、情绪紧张、失眠倦怠等症状。此后不久，反应停便成了 “ 孕妇的理想选择 ” （当时的广告用语），还有人把反应停颂作妊娠反应的克星，孕妇的福音。在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐反应。到 1959 年，仅在联邦德国就有近 100 万人服用过反应停，反应停的每月销量达 到了 1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。 风险成灾难 到了 1960 年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形（无四肢或肢体极短，呈海豹或者企鹅样，且手指缺失），有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形（后来的追踪调查显示，其实早在 1956 年 12 月 25 日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）。 1961 年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他 经治的 3 名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医3 / 10 学杂志柳叶刀上。其报告认为， “ 反应停 ” 能导致婴儿畸形。因为在其接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状 海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。经询问，这些产妇都曾经服用过 “ 反应停 ” 。而此时，反应停已经被销往全球 46 个国家！从 1956年进入市场至 1962 年撤药，全世界 30 多个国家和地区 (包括我国台湾省 )共报告了 海豹胎 12000 余例，各个国 家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少 6000 例畸胎，英国出生了 5500 个这样的畸胎，日本约 1000 余例，我国台湾省也至少有 69 例畸胎出生。只有美国例外。当时美国一家小制药公司梅里尔公司也获得 “ 反应停 ” 的经销权，亦于 1960 年向 fda 提出上市销售的申请。当时刚到 fda 任职的弗兰西斯 凯尔西负责审批该项申请。她注意到， “ 反应停 ” 对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠 不住呢？由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药，因此，除一些人从国外带入服用者造成数例畸胎外，美国基本没有发生这样病例。事后证明，这在当时是一件多么明智的决策。 凯尔西同时还注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影4 / 10 响胎儿发育。然而梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这还因此引起了梅里尔公司的极为不满，对她横加指责和施加压力，这无疑更加彰显出 fda 和凯尔西英明果敢的人 格魅力。 当然，澳大利亚的麦克布雷德是第一个质疑 “ 反应停 ” 的人，此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于 1961 年 11 月 16 日通过电话向 chemie gruenenthal 公司提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性作用。在接下来的 10 天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似的临床报告， chemie gruenenthal 公司不得不于 1961 年 11 月底将反应停从联邦德国市场上召回，同时，美国梅里尔公司也向 fda 撤回了上市申请 。但此举为时已晚，人们此时已陆续发现 12000 万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近 4000 名患儿活了不到一岁半就夭折了。而且，因为在此后一段时间里， chemie gruenenthal 公司一直不肯承认反应停的致畸胎性 ，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一段时间，又导致了更多的畸形婴儿的出5 / 10 生。 反应停所造成的胎儿畸形，成为 20 世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件，震惊世界，引发公众愤怒，至今仍有法 律纠纷。反应停也是第一个被明确为人类致畸的药物。此后全世界进行了大规模的药物致畸的研究，结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用。麦克布里德理当成了澳大利亚的英雄；而顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，时任美国总统肯尼迪于 1962 年 8 月 2 日授予她总统勋章。 fda 也因此声望大振。美国国会在 1962 年通过法案强化药物管理，授予 fda 更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。 诉讼赔偿，药厂倒闭 1961 年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家 chemie gruenenthal 公司的案件。 chemie gruenenthal 公司的 7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事故发生后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。前面提到的兰兹博士在作为控方证人提供证言时，将自己的观察结果和其它学者的病例报告汇总后如实提供给了法庭。 1969 年 10 月 10 日，法庭经过近 8 年的审理，决定不6 / 10 采纳兰兹博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度。 但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。 1970 年 4月 10 日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解， chemie gruenenthal公司同意向控方支付总额 11 亿德国马克的赔偿金。 1970 年 12 月 18 日，法庭作出终审判决，撤消了对chemie gruenenthal 公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴。 1971 年 12 月 17 日， 联邦德国卫生部利用 chemie gruenenthal 公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有 2866 名反应停受害者得到了应有的赔偿。此外，兰兹博士还接受日本同行的邀请，为帮助日本的反应停受害者进行了大量的工作。在法庭调查过程中，同为日本人的控辩双方所展示出的积极客观的态度给兰兹博士留下了极为深刻的印象。而兰兹博士也因其为反应停受害者作出的巨大贡献而受到全球反应停受害者的深深敬仰。 至此，反应停似乎彻底结束了它为 人类服务的使命。 绝处逢生 将功补过 7 / 10 然而，早在 1965 年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗 6 名患麻风性皮肤结节红斑（为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前，医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法。 这位以色列医生将自己的发现公之于众，并同时提醒医学界人士，在对反应停的副作用保持高度警惕的同时，也应 该想到反应停可能对其它由免疫反应异常引起的疾病也有治疗效果。为此，在此后的数十年间，世界各地的科学家们一直没有放弃对反应停的临床研究。 经过大量谨慎而客观的临床实验观察，科学家们逐渐发现，反应停对结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。 虽然科学家们推测，反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的，但其具体的作用机理一直不为人所知。直到 1991 年，美国洛克菲勒大学的科学家们 在研究中发现，发生过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因子（ tnf ）的含量很高，他们便推测反应停对此8 / 10 种反应的良好疗效就是因其对 tnf 有作用。 1992 年，他们终于证实反应停确实能够减低机体合成这种免疫调节因子的能力。 1995 年，美国的两家制药公司在联合研究反应停对一种名为 “ 多型性成胶质细胞瘤 ” 的脑瘤的治疗效果时发现，反应停具有抑制血管生成的作用，而已知丰富的血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必备条件，所以，科学家们又推测反应停对某些肿瘤也有治疗作用可能就是缘于其抗血管生成作用，但迄今为止， 这种推测还没有得到足够的理论支持。 虽然大量临床实验证明，反应停确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用，但鉴于反应停那令人恐怖的副作用，美国 fda 一直未批准反应停的临床应用。为此，各国科学家以及美国国内反应停生产厂家塞尔基因公司进行了不懈的努力。终于，在经过 34 年的深入慎重研究后， 1998 年7 月 16 日，美国 fda 在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害。事隔 37 年后，美国却又戏剧性成为了第一个将 “ 反应停 ” 重新上市的国家。反应停还被发现有可能用于治疗多种癌症 。尤其是治疗骨髓瘤，取得明显疗效。骨髓瘤是一种常见的血癌，目前还公认为是不治之症。仅在美国约有 5 万人正在经受着它的痛苦折磨，而且，每年有新增发病 1.4 万人，每年9 / 10 有 1.2万人为此失却生命。现在 “ 反应停 ” 已卷土重来， 90被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的 “ 反应停 ” 衍生物也已被批准上市。真是 “ 东方不亮有西方 ” 。塞尔基因公司为此专门设立了一项名为 “ 反应停健康教育与处方安全 ” 的培训计划，向美国国内的临床医生客观地介绍反应停。经过近 10 年的精心研究，发现反应停具有良好的免疫调节功 能，用于骨髓移植抗排异效果良好，还对于治疗获得性免疫缺陷综合症（ aids 爱滋病）有治疗作用，还有研究报道，反应停用于治疗红斑狼疮、肺癌和慢性肝炎等一些恶质性疾病收到了效果。 虽然反应停目前在美国还没有被正式批准用于治疗癌症，但已经有很多医生在暗地里尝试将反应停用于治疗晚期癌症患者的极度衰弱。而一些艾滋病患者也从黑市上购买反应停以治疗爱滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤。据估计，在过去的 3 年里，已经有超过 5 万名美国人接受过反应停的治疗，其中绝大多数是癌症患者，而在用于治疗多发性骨髓瘤的病例中，也有 30 50的患者病情都或多或少地得到了改善。 不久前，塞尔基因公司的发言人在接受媒体采访时说，目前医学界已经尝试将反应停用于治疗 50 多种疾病。但反应停销售总量中只有约 1是被