乳腺癌规范化、个体化、综合治疗（888）.ppt

乳腺癌的规范化、个体化 与综合治疗,1,肠道相关,流行病学全球,2012年全球预测新发病例为 1676600 例，年死亡病例 521900 ，占癌症妇女死亡的 15% 终身患乳腺癌的危险性为12.2%，即约1/8-1/9妇女一生中有罹患乳腺癌的可能性,“全球排名第一的红颜杀手”,2,肠道相关,有明显上升趋势，正以每年3%的速度递增 年龄标化率(ASR)为每10万人21.6例，城市地区的ASR(34.3例/10万女性)是农村地区的2倍(17.0例/10万女性) 我国上海发病率最高，2010年为70/10万,流行病学中国,发病前十位恶性肿瘤及构成（2015中国肿瘤登记年报）,3,肠道相关,发病年龄：20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，高发年龄段4559岁，尤其绝经前女性多见（54%），较西方国家提前约10年,流行病学中国,乳腺癌特定年龄组发病率（2015中国肿瘤登记年报）,4,肠道相关,乳腺癌发病危险性,5,肠道相关,解剖结构,6,肠道相关,1、非浸润性癌 也叫原位癌(导管内癌、小叶原位癌及乳头湿疹样乳腺癌）。指癌细胞局限在基底膜以上。转移很少，预后很好 2、早期浸润性癌 早期浸润性导管癌、早期浸润性原位癌。癌细胞侵及基底膜向间质浸润，仍是早期 3、浸润性特殊癌 包括乳头样癌、髓样癌（有大量淋巴细胞浸润）、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌、乳头湿疹样癌。分化高，预后较好,病理类型,7,肠道相关,4、浸润性非特殊癌 包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、单纯癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、腺癌。此型分化低，预后差。 5、其他罕见型 纤维腺瘤癌变、富脂质癌、乳头样瘤癌变,病理类型,8,肠道相关,根据临床体检： 无痛性孤立的肿块，硬、不光滑、边界不清，有的伴有“橘皮征”、“酒窝征”。晚期可有破溃、卫星结节 乳腺影像检查：彩超、钼靶、MRI等有利于诊断 活检：空心针穿刺活检、真空辅助微创活检、影像引导下钢丝定位手术活检等 （乳房肿块切除活检已不是目前主要活检方式） 肿瘤标志物及分子标志物,诊断,9,肠道相关,钼靶与超声各有所长、超声在致密乳腺中具备优势，钼靶对微小钙化灶较为敏感 相辅相成 强强联合,钼靶,患者女、71岁，左乳头溢液一月 查体：未触及乳房肿块 彩超：乳腺未见异常 钼靶：左乳内下象限散在钙化灶 术后病检：导管内癌,10,肠道相关,标本量充足，降低乳腺病变诊断低估率，对恶性病变可完成免疫组化 可完整切除良性病变,真空辅助微创活检,11,肠道相关,肿瘤标志物 癌胚抗原 (CEA)：对于多数肿瘤来说都可以引起CEA升高 糖类抗原(CA153)：对于转移性乳腺癌的早期诊断有很重要的价值 分子标志物 雌激素受体ER 孕激素受体PR 人表皮生长因子受体HER-2 细胞的增值指数Ki-67：越高，说明处于增值周期的细胞比例越高，肿瘤生长越快,乳腺癌相关标志物,12,肠道相关,分子分型,采用14%作为判断Ki-67高低的界值 以20%作为PgR表达高低的判定值。,St. Gallen共识（2015版）：根据乳腺癌分子分型来选择治疗方案,Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2015;24(9):2206-2223.,13,肠道相关,乳腺癌的治疗方法,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等,改良根治、保乳、前哨、重建等,绝经前后及药物的选择,保乳与根治术后放疗、靶区的多样性,新辅助、术后辅助、晚期与维持等,14,肠道相关,规范化治疗,15,肠道相关,2005年美国FDA明确个体化治疗的定义 个体化治疗通常是指 “对正确的患者（Right Patient）， 在正确的时机（Right Time），给予 正确剂量（Right Dose）的 正确治疗（Right Treatment） 乳腺癌个体化治疗是在全面收集具体患者临床、病理、基因、肿瘤生物学因子等疾病信息，以及患者生存环境、经济状况、医疗条件等因素的基础上，制定出切实可行的“量身定做”的治疗方案，以求获得最佳的治疗效果,个体化治疗,16,肠道相关,综合治疗,根据病人的具体的情况，如机体情况、病理类型、侵犯范围(病理分期)和发展趋势，有合理地、计划地应用现有的治疗手段的最佳组合，以期较大幅度地提高治愈率、延长生存期、提高病人生活质量 随着生物医学技术的飞速发展，乳腺癌治疗模式已逐步由传统的生物医学模式向生物一心理一社会医学模式转变。目前对乳腺癌的治疗已呈现着手术微创化、辅助放化疗、内分泌治疗、靶向治疗等多方面综合治疗趋势，能更加有效的提高患者生存率及生活质量,17,肠道相关,乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病 其治疗应包括全身和局部两部分 局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果 原位癌：局部切除或定位活检 早期：保乳手术 进展期：根治性手术或新辅助化疗肿瘤明显缩小后保乳 晚期：保守性治疗 治疗受体内多种因素的影响，并根据危险度区别对待,现代乳腺癌治疗观念,18,肠道相关,乳腺癌术后复发危险度分层,a：组织学分级/核分级；b：瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性患者的分级；c：Her-2的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。,19,肠道相关,乳腺癌根治术( Halsted) 乳腺癌的扩大根治术(Margottini) 乳腺癌的改良根治术(Fisher) 全乳房切除术 保乳手术 前哨淋巴结活检术 乳房再造术,外科治疗,20,肠道相关,保乳治疗正越来越广泛地被人们所接受 有其严格适应症与禁忌症 欧美国家半数乳腺癌病例接受保乳治疗 已成为早期乳腺癌的首选 治疗方法 放疗水平的大幅度提高是 其坚强后盾,保乳手术,21,肠道相关,概念：乳房特定区域的淋巴引流首先到达与之相对应的特定淋巴结，即前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN） SLN预测乳腺癌区域淋巴结转移的准确率可达97% 原发肿瘤较小者，SLN经常是惟一受累的淋巴结，因此，对临床检查腋窝淋巴结 (-)者，SLN活检术有取代腋窝淋巴结清扫的倾向,前哨淋巴结活检术,22,肠道相关,保乳+前哨淋巴结活检,保乳切除标本需缝线标明上、下、左、右及基底切缘做术中冰冻，阳性侧补切，需保证切缘阴性 术腔放置银夹标识或者不缝合遗留血清肿便于术后放疗定位 前哨淋巴结活检阴性，可不行腋窝淋巴结清扫术 前哨淋巴结通常要求3-4枚,23,肠道相关,保乳+腋窝淋巴结清扫,前哨淋巴结活检阳性，需行腋窝淋巴结清扫术,24,肠道相关,我国与发达国家相比，乳腺癌切除术后的乳房再造率很低，预防性切除及再造更少。那是因为： 1、乳房再造的观念和知识还非常不普及 2、社会偏见及家属的阻挠 3、肿瘤外科医生未宣教和告知 4、医疗保险不涵盖 5、一些医院缺乏整形外科医生，或肿瘤医生与整形外科医生之间缺乏合作 6、乳房再造技术发展不平衡,乳房再造术,25,肠道相关,重建的时机 乳房重建分为即时乳房重建（期乳房重建）和后期乳房重建（期乳房重建） 重建的术式 假体植入 自体组织移植： 背阔肌肌皮瓣(LDF)；腹直肌肌皮瓣（TRAM）；腹壁下动脉穿支皮瓣（DIEP）；臀大肌肌皮瓣（SGFF ）等,乳房再造术,26,肠道相关,假体置入,乳房再造术,27,肠道相关,腹直肌肌皮瓣,乳房再造术,28,肠道相关,背阔肌肌皮瓣,乳房再造术,29,肠道相关,早期乳腺癌保乳术后放射治疗 原则上所有保乳手术后的患者均需要放射治疗，可选择常规放射治疗或适形调强放射治疗 70岁以上、TNM分期为期、激素受体阳性、切缘阴性的患者可以考虑选择单纯内分泌治疗 接受辅助化疗的患者应在末次化疗后24周内开始 无辅助化疗指征的患者术后放疗建议在术后8周内进行,放射治疗,30,肠道相关,普通放疗： 乳腺/胸壁野：照射剂量：6MV-X线，全乳DT 50 Gy/5周/25次 原发灶瘤床补量：在模拟机下根据术中银夹标记定位或手术疤痕周围外放2-3 cm，用合适能量的电子线或X线小切线野 补量总剂量：DT 10-16 Gy/1-1.5周/5-8次。也可采用高剂量率近距离治疗技术进行瘤床补量 锁骨上/腋顶野 ：照射剂量：DT 50 Gy/5周/25次，可应用电子线和X线混合线照射，以减少肺尖的照射剂量，并与乳腺切线野衔接 调强适形放射治疗 ： 年轻、乳腺大的患者可能受益更大 CT扫描前要用铅丝标记全乳腺和手术疤痕，以辅助CT确定全乳腺照射和瘤床补量的靶区,放射治疗,31,肠道相关,放射治疗,早期乳腺癌保乳 术后放疗靶区,32,肠道相关,2.乳腺癌改良根治术后放射治疗 适应证：对术后全身治疗包括化疗或/和内分泌治疗者, 具有下列高危因素之一, 需术后放射治疗: 1）原发肿瘤最大直径大于等于5 cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁 2）腋淋巴结转移大于等于4个 3）T1、T2、淋巴结转移1-3个，包含某一项高危复发因素（年龄小于等于40岁，激素受体阴性，淋巴结清扫数目不完整或转移比例大于20%，Her-2/neu过表达等）的患者，可以考虑术后放射治疗,放射治疗,33,肠道相关,放射治疗靶区及剂量 1）锁骨上/下野 照射剂量：DT 50 Gy/5周/25次，可应用电子线和X线混合线照射，以减少肺尖的照射剂量。 2）胸壁野 照射剂量： 可采用X线或电子线照射，全胸壁DT 50 Gy/5周/25次。 电子线照射时常规全胸壁垫补偿物DT20 Gy/2周/10次，以提高胸壁表面剂量。常规应用B超测定胸壁厚度, 并根据胸壁厚度调整填充物(组织补偿物)的厚度, 并确定所选用电子线的能量, 减少对肺组织和心脏大血管的照射剂量, 尽量避免放射性肺损伤。采用X线切线野照射时需给予胸壁补偿物以提高皮肤剂量。 3）腋窝照射野 对未作腋窝淋巴结清扫，或腋窝淋巴结清扫不彻底者，需做腋窝照射,放射治疗,34,肠道相关,放射治疗,乳腺癌根治术后锁骨上下野及胸壁野电子线照射,35,肠道相关,放射治疗,乳腺癌根治术后锁骨上下野适形照射,36,肠道相关,放射治疗,乳腺癌根治术后腋窝靶区适形照射,37,肠道相关,3.乳腺癌新辅助化疗后、改良根治术后放射治疗 放射治疗指征与未接收新辅助化疗相同。参考新辅助化疗前的初始分期。放射治疗技术和剂量同未接受新辅助化疗的改良根治术后放射治疗。,放射治疗,38,肠道相关,晚期乳腺癌化疗 目的：晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高患者生活质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。 符合下列某一条件的患者首选化疗： 1）年龄小于35岁； 2）疾病进展迅速，需要迅速缓解症状； 3）ER/PR阴性； 4）存在有症状的内脏转移。,化疗,39,肠道相关,2.可手术治疗的乳腺癌辅助化疗 适应症： 1.浸润性肿瘤2cm。 2.淋巴结阳性。 3.激素受体阴性。 4.HER-2阳性（对T1a以下患者目前无明确证据推荐使用辅助化疗）。 5.组织学分级为3级。 目的: 在于降低肿瘤复发率，提供总生存率。,化疗,40,肠道相关,3.新辅助化疗 目的： 新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率，在手术或手术加局部放射治疗前，首先进行全身化疗。若能达到pCR，则预示较好的远期效果 适应证： 1）临床分期为A（不含T3，N1，M0）、B、C； 2）临床分期为A、B、A（仅T3，N1，M0）期，除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其它适应证,化疗,41,肠道相关,使不可手术者可手术，使不可保乳者可保乳,42,肠道相关,术后辅助化疗方案均可应用于新辅助化疗，推荐含蒽环类和（或）紫杉类药物的联合化疗方案，常用的化疗方案包括： 1）蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC (C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶)； 2）蒽环类与紫杉类联合方案：A（E）T、TAC（T多西他赛）； 3）蒽环类与紫杉类序贯方案：AC-T/P（T多西他赛; P紫杉醇）； 4）其它可能对乳腺癌有效的化疗方案； 5）HER-2阳性患者化疗时可考虑联合曲妥珠单克隆抗体治疗（AC-TH、PCH等）,浸润性乳腺癌新辅助/辅助治疗方案,43,肠道相关,晚期乳腺癌的内分泌治疗 适应证： 1） ER和/或PR阳性的复发或转移性乳腺癌 2）有骨和软组织转移 3）无症状的内脏转移 4）复发距离手术时间较长，一般大于2年 5）受体不明或受体阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗 辅助内分泌治疗 适应证：激素受体（ER和/或PR）阳性的乳腺癌 目的： 降低肿瘤复发率，提高总生存率,内分泌治疗,44,肠道相关,卵巢抑制治疗： 手术：双侧卵巢切除 放疗：双侧卵巢照射 卵巢功能抑制剂：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林 抗雌激素治疗： 雌激素受体调节剂：他莫西芬、托瑞米芬 芳香化酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦 雌激素受体下调剂：氟维司群 mTOR抑制剂：依维莫司,内分泌治疗的分类,45,肠道相关,绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。满足以下任意一条者，都可认为达到绝经状态： 双侧卵巢切除术后。 年龄大于等于60岁。 年龄小于60岁，自然停经大于等于12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，；卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平在绝经后范围内。 年龄小于60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者，卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平在绝经后范围内。,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2015版绝经定义,46,肠道相关,绝经前患者辅助内分泌治疗首选三苯氧胺； 绝经前高复发风险的患者，可以联合卵巢抑制/切除； 三苯氧胺治疗期间，如果患者已经绝经，可以换用芳香化酶抑制剂； 绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，建议起始使用； 不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者，仍可选择三苯氧胺； 术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年； 针对具有高复发危险因素的患者，可以延长内分泌治疗时间，制定个体化治疗方案； ER和PR阴性的患者，不推荐进行辅助内分泌治疗。,药物选择与注意事项,47,肠道相关,绝经前患者： 1.对涉及需要卵巢功能抑制（OFS）的危险因素进行了投票，60%80%的人赞成对化疗后雌激素水平仍为绝经前，组织学3级，N4个，年龄35岁，多基因检测预后不良的患者应给予OFS。 2.根据SOFT+TEXT临床实验研究，对具有以上不良预后因素的患者，专家组多数人同意在OFS基础上联合AI而不是三苯氧胺。 3. 目前OFS的时间为5年。 4. 4个或更多淋巴结受累、组织学3级、或高Ki-67及HER2阳性是选择包含AI治疗的考虑因素。 5. 对于N+，组织学3级或高Ki67值患者，无论绝经前/后，专家组多数人赞成5年后延续治疗至10年。,2015年St.Gallen 共识,48,肠道相关,目前，针对HER-2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗，主要药物是曲妥珠单克隆抗体（如赫赛汀） HER-2阳性的定义： （1）HER-2基因过表达：免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法（CISH）阳性。 （2）HER-2免疫组化染色（2+）的患者，需进一步行FISH或CISH检测HER-2基因是否扩增。,靶向治疗,49,肠道相关,适应证 原发浸润灶1.0cm