药物性肝损伤 最全（888）.ppt

药物性肝损伤,drug-induced liver injury,1,医学类,药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。 ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。,定 义,2,医学类,流 行 病 学,国外报道药物性肝损伤： 1、占整个药物不良反应的1015。 2、占成人肝病的10%。 3、占暴发性肝衰竭的10 25。,3,医学类,病 因,上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤的可能。 临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中草药。 由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损伤的2030。,4,医学类,发 病 机 制,1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。 2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。 3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。 4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。,5,医学类,蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用,分析与肝损伤有关的蛋白， 寻找用于肝损伤诊断和防治的生物标志物,6,医学类,目前，蛋白质组学技术已应用于现有已知的几乎各种类型的肝损伤机制的研究中。从查阅到的文献的数量来看，目前蛋白质组学在肝损伤本质研究中的应用以 DILI 为主，其次为 CCl4肝损伤。,7,医学类,概述,蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的新研究领域，主要研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律，建立完整的蛋白质文库，其学术理念和技术方法已广泛应用于生命科学各个领域，如疾病发生发展的分子机制研究，疾病生物标志物的发现和验证研究等。,8,医学类,蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例： Van Swelm 等将对乙酰氨基酚(PAPA) 以0 350 mg/kg ip小鼠，收集给药 24 h 内尿液，采集 24 h 时血样. PAPA 剂量达到 275 mg/kg及其以上时，血浆丙氨酸转氨酶( ALT) 显著升高( P 0. 000 1) ，肝小叶中心坏死;,9,医学类,进一步基于蛋白质组学技术对采集的 尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种 新型蛋白表达的显著升高，表明尿 SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。,10,医学类,实例2,Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类生物碱 isoline，通过血清生化指标检测和病理切片观察isoline 的急性肝损伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，,11,医学类,差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性损伤，表明 isoline引起了 DILI; 利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤过程或肝细胞内能量代谢过程。,12,医学类,研究现状及策略,1.广度与深度： 研究标本多集中在血清，肝脏标本；各种标志物描述性展示 应一步通过对其他组织( 或尿、胆汁、线粒 体等) 蛋白质组生物标志物的研究，拓宽蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的广度; 在此基础上，进一步考察多个生物标志物之间的相互作用如何关联，从而增强蛋白质组学在肝损伤本质研究中应用的深度。,13,医学类,2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度 目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质 的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探讨等。,14,医学类,下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本质研究中的应用力度。 可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药物 的科学应用提供更深入更全面的科学依据。,15,医学类,中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤,有可预见性 不可预见性 呈剂量依赖 无明显剂量相关性 动物实验可以复制 动物实验不可以复制 发生率高 发生率低 病程长 病程短,16,医学类,药物性肝损伤的机制,17,医学类,DILI发生的一般机制,1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过敏性肝毒性和非过敏肝毒性。,18,医学类,三步损伤模型,2009年,Russmann等提出 1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线 粒体和(或)特定的免疫反应； 2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换(mitochandrial perability transition,MPT)的发生; 3.MPT依赖于ATP的获得性导致细胞坏死或凋亡.,19,医学类,1. 细胞毒性的初始机制 包括:直接细胞应激,直接线粒体损伤和特异性免疫反应.(氧化应激，谷胱甘肽耗竭，介导特异性免疫反应，等等） 不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机制的具体模式相关。 一个简单的药物可能有几个初始的损 伤机制。,20,医学类,这些初始的特异损伤机制作为/上游事件( upstream event),接下来,他们会导致由先天免疫系统参与的非特异的/下游事件(downstream event),这样平衡了促炎和抗炎反应,决定了进一步恶化或者恢复的进程.,21,医学类,2.直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径影响MPT,MPT的发生可能有两个原因 一是通过严重细胞应激造成的直接途径(内在路径) 二是通过死亡受体放大通路间接引起的,即轻度细胞应激和(或)特定的免疫反应引起的(外在路径）,22,医学类,在内在路径中,严重的细胞应激激活内质网通路,溶酶体通透性增加,随后激活Bcl一2家族中促凋亡(如Bax，Bak，Bad)和抗凋亡(如Bcl-2蛋白),然后激活MPT.,23,医学类,在外在路径中,初始的轻度损伤 可能被放大,轻度的应激和(或)其他因素可以调节先天免疫系统,结果,敏感的肝细胞变得更容易受到TNF-和IFN-的影响. 像这样的内在途径导致MPT,它起着关键作 用,是一种常见的步骤,同时介导内在以及外在途径的细胞死亡,24,医学类,3.细胞凋亡和细胞坏死,MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜,终止线粒体ATP的合成.MPT导致的线粒体ATP耗竭会引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加,以及从内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进入细胞质。,25,医学类,线粒体决定着肝细胞的生死:线粒体 是初始直接毒性的靶点,MPT在外在和内在途径中起着关键作用,线粒体提供大部分细胞的ATP供应,维持着细胞内氧和氮自由基.线粒体损伤的程度,最后决定肝细胞凋亡或坏死.,26,医学类,三步损伤模式的优点,该模型限定了DILI的主要机制,包括初始损伤的3种方式和3个连续主要步骤导致细胞死亡的纵轴; 能够合理解释药物肝损的一些现象（频繁轻损爆发坏死，长潜伏期肝损等）,27,医学类,临 床 表 现,按用药后发病的急缓程度分为： 急性药物性肝损伤 占临床报告病例的90%以上。病程一般在3个月以内，胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月。 慢性药物性肝损伤,28,医学类,急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分为： 1、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常值上限2倍以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍数5。 2、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍数2。 3、混合性肝损伤： ALT、同时升高，其中ALT升高必须超过正常值上限2倍， ALT/ALP升高倍数比值在25之间。,29,医学类,1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热息痛等。 2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、丙酸酯红霉素等。 3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄疸的症状,常见于磺胺类、保泰松,抗惊厥药等。,30,医学类,慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能重叠。 生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。 临床表现轻者无症状，重者可以发生肝功能衰竭。 常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物等。,31,医学类,诊 断,32,医学类,我国诊断标准： 1、肝脏损害大多出现在用药后14周内，少数药物潜 伏期长。 2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。 4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。 5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳性。 6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。 7、偶然再次给药可诱发。 凡具备上述（1），加上（2）（7）项条件中任2项，可考虑诊断为药物性肝损伤。,33,医学类,1997年欧洲Maria标准 用药与临床症状出现的时间关系 A.用药至症状出现或检查异常时间 4d 8周(再用药时4d以内) 3 4d以内或8周以后 1 B.从停药至症状出现时间 0 7d 3 8 15d 0 16d(除胺碘酮外) -3 C.停药至检查正常的时间(2个月 0 除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3 肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(6%) 4项以上阴性 4 2 3项阳性 3 1项阴性 2 无 1 有意或无意再用药 出现症状 3 无症状或未再给药 0 所用药物有肝损报告 有 2 无(上市5年内) 0 无(上市5年以上) -3 最后判断:17确定,1417可能性大,10 13有可能,6 9可能性小,6除外,34,医学类,临床分析线索： 1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征：首次用药出现在590天，停药后迅速恢复，再次用药出现。 2、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致肝损伤。 3、肝损伤是否符合该药已知不良反应类型：药品说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。,35,医学类,治 疗,1、立即停用引起肝损害或可疑的药物。 2、早期清除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附清除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进药物排泄。 3、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标的变化。 4、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。 5、皮质激素有减轻淤胆的作用。 7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝移植。,36,医学类,特殊解毒剂 1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量的维生素B6静脉点滴。 2、-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者有特殊的疗效。,37,医学类,预 防,1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用已知有肝毒性的药物。 2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反应者应避免再次给与同样或相似药物。 3、注意个体情况，避免促进和诱发药物性肝病的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和过敏体质。 4、了解患者的基础疾病，用药前对肝、肾功能进行估计，用药期间适时监测。 5、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物治疗。,38,医学类,监 测,无明显肝毒性的药物不需要监测。 有肝毒性可能的药物需要密切监测。 肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。 ALT升高超过正常值上限25倍，但无临床症状，24周监测血清生化指标。 ALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。 ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝损伤，立即停药。,39,医学类,急性药物性肝损伤全国多中心回顾性病例调查,中华医学会消化分会肝胆疾病协作组,40,医学类,方 法,采用多中心回顾性病例登记调查方法，收集统计全国14家大型医院2000年1月2005年6月间成年住院病例，分析急性药物性肝损伤临床征象，按照国际共识意见诊断方法，进行急性药物性肝损伤关联性评价，列出可能导致急性药物性肝损伤的药物。,41,医学类,结 果,42,医学类,全国14家医院年度病例报告数及其年度分布,43,医学类,全国14家大型综合性医院2000年到2005