19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉.pdf

酒石酸美托洛尔片一致性评价酒石酸美托洛尔片一致性评价 方法研究方法研究 江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉陈民辉 20152015年年1111月月 酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2 背景介绍背景介绍1 仿制药一致性评价的相关思考仿制药一致性评价的相关思考 3 酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究 酒石酸美托洛尔基本情况酒石酸美托洛尔基本情况 高血压心绞痛的首选药高血压心绞痛的首选药 物物 19751975年年ASTRAASTRA公司公司首研首研 商品名商品名为为“倍他乐克倍他乐克” 全球销量最大的全球销量最大的 受体阻滞剂受体阻滞剂 仿制药的质量属性仿制药的质量属性 BA/BEBA/BE试验一致试验一致 有关物质限量有关物质限量 安全等效安全等效 BA/BEBA/BE试验一致试验一致 临床疗效等效临床疗效等效 过程控制、制剂稳定性过程控制、制剂稳定性 原辅料、处方、工艺一致原辅料、处方、工艺一致 药学等效药学等效 体外溶出行为一致体外溶出行为一致 仿制药质量一致性评价研究的依据仿制药质量一致性评价研究的依据 2 1普通普通口服固体制剂口服固体制剂参比制剂参比制剂的选择与的选择与确立指导原则确立指导原则 普通口服固体制剂普通口服固体制剂溶出曲线溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则 3 仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价人体生物等效性人体生物等效性研究技术指导原则研究技术指导原则 1111月月4 4日征求意见稿日征求意见稿 研究背景研究背景溶出曲线研究的溶出曲线研究的作用作用 为仿制为仿制药药体内生物等效性试验提供研究指导体内生物等效性试验提供研究指导 1 2 3 4 用于用于剖析剖析参比制剂参比制剂的内在技术特点的内在技术特点 用于用于仿制药与被仿制仿制药与被仿制药质量的一致性药质量的一致性评价评价 建立用于质量控制的溶出度试验方法建立用于质量控制的溶出度试验方法 酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2 背景介绍背景介绍1 仿制药一致性评价的相关思考仿制药一致性评价的相关思考 3 酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究 评价方案研究评价方案研究 评价方案研究评价方案研究 2、参比制剂的选择参比制剂的选择 地产化产品地产化产品 日本橙皮书日本橙皮书 FDA orange bookFDA orange book 5、草案的拟定、草案的拟定 4、评价方法的确立、评价方法的确立 3、试验部分、试验部分 溶出方法的建立溶出方法的建立 原料药理化性质的测定原料药理化性质的测定 仪器的验证仪器的验证 预实验预实验 1、文献查阅文献查阅 查阅产品相关文献查阅产品相关文献 美国美国FDAFDA溶出曲线数据库溶出曲线数据库 各国药典及其他法定标准方法各国药典及其他法定标准方法 BCSBCS分类分类 日本橙皮书日本橙皮书 原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性 原研产品的溶出度测定方法原研产品的溶出度测定方法 安全性相关的技术指标安全性相关的技术指标 原料药特性原料药特性 各溶出数据库各溶出数据库 原研产品原研产品 酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表 项目项目ChPChP 20102010BP 2010BP 2010USP 35USP 35JP XVIJP XVI 性状性状 白色片白色片/ / / / 鉴别鉴别 ( (1 1) ) 化学鉴别化学鉴别( (1 1) ) IRIR鉴别鉴别( (1 1) ) IRIR鉴别鉴别UVUV- -VisVis鉴别鉴别 ( (2 2) ) HPLCHPLC鉴别鉴别( (2 2) ) TLCTLC鉴别鉴别( (2 2) ) UVUV- -VisVis鉴别鉴别 ( (3 3) ) UVUV- -VisVis鉴别鉴别( (3 3) ) HPLCHPLC鉴别鉴别 检查检查 有关物质有关物质 HPLCHPLC法法。 限 度 ： 单 个 最 大 杂 质限 度 ： 单 个 最 大 杂 质 0 0. .3 3%，杂质总量杂质总量0 0. .5 5% HPLCHPLC法法。 限度：单个最大杂限度：单个最大杂 质质0 0. .3 3%，杂质总杂质总 量量0 0. .5 5% / / / 含量均匀度含量均匀度2525mgmg规格有此要求规格有此要求/ /符合规定符合规定符合规定符合规定 溶出度溶出度 转篮转篮法法 100100转转/ /分分 氯化钠氯化钠的盐酸的盐酸溶液溶液900900mlml 或或500500mlml为溶出介质为溶出介质， 3030分钟分钟取样取样 274274nmnm测定测定 限度：限度：7575% / /转篮转篮法法 100100转转/ /分分 不不加酶的人工胃液加酶的人工胃液 900900mlml为溶出介质为溶出介质， 3030分钟分钟取样取样 275275nmnm测定测定 限度：限度：7575% 桨板桨板法法 5050转转/ /分分 水水900900mlml为溶出介为溶出介 质质， 3030分钟分钟取样取样 HPLCHPLC法法测定测定 限度：限度：8080% 其他其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则 含量测定含量测定 HPLCHPLC法法。 限度：限度：9595. .0 0- -105105. .0 0% UVUV法法，无水乙醇无水乙醇 为溶剂为溶剂，274274nmnm测测 定定，对照品法对照品法。 限度：限度：9595. .0 0- -105105. .0 0% HPLCHPLC法法。 限度：限度：9090. .0 0- -110110. .0 0% HPLCHPLC法法。 限度：限度：9393. .0 0- -107107. .0 0% 结构式结构式： 解离常数（解离常数（25）： pKa 9.7 37在各溶出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度： pH1.2：1.0g/ml以上以上 pH4.0：1.0g/ml以上以上 pH6.8：1.0g/ml以上以上 水：水：1.0g/ml以上以上 酒石酸美托洛尔理化性质酒石酸美托洛尔理化性质 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 A型（阿司利康）型（阿司利康） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 B型（诺华）型（诺华） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 A型（阿司利康）型（阿司利康） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 B型（诺华）型（诺华） 日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 美托洛尔的美托洛尔的BCSBCS分类分类 Compound: Metoprolol CAS:37350-58-6 Category:Cardiovascular Agents Subcategory:Beta-adrenergic Antagonists Formula:C15 H25 N O3 Molecular Weight:267.36 Lowest Solubility (mg/ml):1000.0 Human Permeability (x 104 cm/s):1.34 Measured HIGH Permeability cLogP:1.486 logP:1.72 Country List: Minimum Dose (mg) Maximum Dose (mg) Do (min)Do (max)Solubility BCS Class (Human) SP47.5100.01.9E-44.0E-4HIGH Class I US25.0100.01.0E-44.0E-4HIGH Class I UK50.0100.02.0E-44.0E-4HIGH Class I 参比制剂的选择参比制剂的选择 国内上市国内上市 原研原研 国外上市国外上市 多多来源来源 优选优选 日本橙皮书品种目录日本橙皮书品种目录 FDA ORANGE BOOK（FDA橙皮书）橙皮书） ApplAppl NoNoTE TE Code Code RLDRLDActive IngredientActive IngredientDosage Form; Dosage Form; RouteRoute StrengthStrengthProprietary NameProprietary NameApplicantApplicant N017963 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGLOPRESSORUS PHARMS HOLDINGS I N017963 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGLOPRESSORUS PHARMS HOLDINGS I A202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTD A202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTD A202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTD A077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMA A077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMA A077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMA A078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTD A078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTD A078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTD A073654 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARM A073654 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARM A073653 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARM A076704 ABYesMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEMYLAN 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司地产化产品地产化产品 序号序号品名品名批准文号批准文号生产企业生产企业规格规格 1 1酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025391H32025391 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司25mg25mg 2 2酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025390H32025390 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司50mg50mg 3 3酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025392H32025392 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司100mg100mg 阿斯利康阿斯利康药业（中国）有限公药业（中国）有限公 司泰州工厂（委托加工）司泰州工厂（委托加工） 阿斯利康制药有限公阿斯利康制药有限公 司无锡工厂司无锡工厂 中国大陆、中国大陆、 亚太地区、欧洲地区亚太地区、欧洲地区 酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息 唯一号批号规格片/盒含量（） JS2012YT0408121005125mg20100.2 JS2012YT0409121005225mg20100.0 JS2012YT0450121005325mg2099.7 JS2012YT0410121001650mg2099.8 JS2012YT0411121001850mg2099.7 JS2012YT0412121001950mg2098.8 JS2012YT076660001223100mg220100 JS2012YT076760001345100mg30099 JS2012YT076860001346100mg300100 参比制剂参比制剂：酒石酸美托洛尔普通片酒石酸美托洛尔普通片 生产企业生产企业：阿斯利康制药有限公司无锡工厂阿斯利康制药有限公司无锡工厂 规格规格：25mg 25mg 、50mg50mg和和100mg100mg三个规格三个规格 批次批次：每规格每规格3 3个批次个批次 评价方法评价方法：采用多条溶出曲线相似性比较法：采用多条溶出曲线相似性比较法 酒石酸酒石酸美托洛尔美托洛尔片的评价方法研究方案片的评价方法研究方案 原料药理化性质的测定原料药理化性质的测定 解离常数（解离常数（ pKapKa）的测定）的测定 pHpH- -溶解溶解度度曲曲 线图的测定线图的测定 溶液稳定性溶液稳定性 测定测定 方法方法：采用电位采用电位pHpH值值滴定法滴定法 结果结果：酒石酸美托洛尔电解常数酒石酸美托洛尔电解常数pKapKa为为9.79.7 与日本橙皮书收载结果与日本橙皮书收载结果一致一致！ 酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔pKapKa的测定的测定 批号批号溶剂溶剂称称样（样（g）体积体积（ml）现象现象 606147 水水1.00 1.00 完全完全溶解溶解 pH 1.21.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 2.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 3.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 4.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 5.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 6.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 6.81.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 7.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pH 8.01.00 1.00完全溶解完全溶解 pHpH- -溶解溶解度度曲线图的测定曲线图的测定 仪器比对仪器比对机械校验机械校验系统验证系统验证 溶出仪校验溶出仪校验 溶出仪校验报告汇总表溶出仪校验报告汇总表 仪器所属单位仪器所属单位江苏省食品药品检验所江苏省食品药品检验所仪器型号仪器型号SOTAX AT7smartSOTAX AT7smart 仪器生产厂家仪器生产厂家瑞士SOTAX公司购买时间购买时间2010.03.08 仪器唯一号仪器唯一号RCY100308A主机序列号主机序列号1024.051 仪器校验厂家仪器校验厂家上海析信仪器科技有限公司校验时间校验时间2013.3.22 校验项目名称校验项目名称标准规定标准规定结果结果备注备注 外观 仪器外组件 如果需要，所有组件（皮带和丝杠套件）需要 查看，清洁，润滑。仪器运行中不能有啸叫等 异常的声音 1.清洁，润滑 2.仪器运 行平滑 器皿 所有的溶出杯必须有编号，干净，没有划痕。 有可疑的溶出杯不得使用 经过检查，每个溶出杯都符 合要求 转篮 1.篮网不能被损坏，扭曲，变形，篮子必 须清洁干净。可疑的不得使用 经过检查，由于篮杆的弹簧 片松动，转篮不在使用 搅拌桨 所有的搅拌桨必须有编号，并且外表面必须干 净，没有划痕。可疑的搅拌桨不得使用 经过检查，每个搅拌桨都符 合要求 其它 仪器配件的放置： 每个配件之间不得在放置 的情况下发生碰撞和摩擦 每个仪器的溶出杯，搅拌桨， 转篮，篮杆单独放置，没有 发生刮擦。 规格 器皿 所有的溶出杯必须有编号，有符合USP的COA 或者COC 或者自己测量规格参数 均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的 转篮 所有的转篮和篮头必须有编号，有符合USP的 COA或者COC 或者自己测量规格参数 均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的 搅拌桨 所有的搅拌桨必须有编号，有符合USP的COA 或者COC 或者自己测量规格参数 均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的 其它 仪器配件唯一性：每台仪器的溶出位置必须与， 溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通 道等必须一一对应，配件不得随意更换 符合美国FDA的要求： 每台仪器的溶出位置都对应 唯一的溶出杯搅拌桨，转篮， 篮杆，活塞泵的取样通道。 序列号已经贴于仪器左侧 这样可以确保每台仪器都一 直工作在相同的状态，避免 了更换溶出配件位置后带来 的误差。 校验项目名称校验项目名称标准规定标准规定结果结果备注备注 仪器的水平度仪器的X/Y方向的水平度小于0.5X:0.2 Y:0.2NA 传动轴的摆动 转速设定在50RPM，晃动度小于 0.5mm 7个转动轴的晃动度的在0.05-0.24结果详见附件 转篮与搅拌桨传动轴的垂直度 1.搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直 度在900.5 2.篮杆在在X/Y方向上的垂直度 在900.5 1.7个搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度的范围是 89.6-89.8 2.该机的篮杆没有使用 该机配置为实心桨 转篮的摆动转篮底部的晃动度小于1mmNA没有转篮的 器皿的定中 转轴与溶出杯的以下4个位置的 一周的最大距离，都必须小于 1mm 1.转篮上部2mm 2.转篮上部60mm 3.桨叶上部2mm 4.桨叶上部80mm 1.转篮上部2mm的距离范围：0.15-0.68 2.转篮上部60mm距离范围：0.22-0.65 3.桨叶上部2mm距离范围：0.260.62 4桨叶上部80mm距离范围：0.22-0.48 结果详见附件 器皿的垂直度 溶出杯内部在X/Y两个方向上垂直 度小于1 1.X方向上垂直度范围：0.03-0.44 2.X方向上垂直度范围：0.01-0.49 结果详见附件 转篮与搅拌桨（或搅拌桨碟）的深 度 25mm2mm符合 搅拌速度 转速在50rpm和100rpm时，转速偏 差在2rpm 1.50RPM时7个位置的转速范围：50.3-50.6 2.100RPM时7个位置的转速范围：100.3-100.6 结果详见附件 器皿温度 1.设置温度在37.0，水浴的温 度和显示的温度的差值在 0.5以内 2.7个溶出杯内的温差在0.2 以内 1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度 的差值为0 2.7个溶出杯内的温差在0.1以内 结果详见附件 活塞泵的流速取样偏差 7个取样通道之间的取样偏差在 2.0 7个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94到 0.93 结果详见附件 水杨酸校正片符合规定符合规定结果详见附件 注：检测设备均有国家计量或等效的验证，详见附件1、2、3、4 溶出仪校验报告汇总表溶出仪校验报告汇总表 重复性试验与精度评估重复性试验与精度评估 同品牌溶出仪间的重复性试验同品牌溶出仪间的重复性试验 重复性试验重复性试验 不同品牌溶出仪间的重复性试验不同品牌溶出仪间的重复性试验 不同实验室间的重现性不同实验室间的重现性 不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析 SOTAX 1L VESSEL specification Ref No.Usp specInspection range SOTAX参数参数 198-10698-106100 +/- 0.2 2160-210160-210200 +/- 0.2 349-5349-5350 +/- 0.2 Agilent 1L VESSEL specification 溶出方法的建立溶出方法的建立 溶出方法的建立溶出方法的建立 溶出介质的选择溶出介质的选择溶出装置的选择溶出装置的选择溶出条件的选择溶出条件的选择 溶出介质的选择溶出介质的选择 Page 32 装置的选择装置的选择 桨法法 篮法篮法 桨法桨法+ +沉降篮沉降篮 溶出装置溶出装置 溶出方法条件的选择溶出方法条件的选择 介质体积介质体积转速转速取样时间点取样时间点 500ml 900ml 1000ml 桨桨法法 50507575转转/ /分钟分钟 篮法篮法 7575100100转转/ /分钟分钟 5、10、15、 30、45、60、 90、120、 180、240、 360、420、 480、520、 600分钟分钟 方法学验证：方法学验证： 专属性、准确度、专属性、准确度、 精密度、线性、精密度、线性、 定量限定量限、溶液、溶液的稳定性的稳定性 含量测定方法的选择与验证含量测定方法的选择与验证 CP2010USP35JP16 JP16 拟定的测定方案拟定的测定方案 溶出介质：溶出介质：pH1.2、4.0、6.8、水、水 介质介质体积：体积：900ml 溶出溶出装置：装置：桨法桨法 50转转/分钟分钟 取样取样时间：时间：5、10、15、30、45、60、90、120分钟分钟 预实验预实验 如如4 4种溶出介质在种溶出介质在 1515分钟内均达到分钟内均达到 8585时，即时，即采用采用 该条件该条件用于用于溶出溶出 曲线测定比较曲线测定比较 如在规定的时如在规定的时 间内溶出率达间内溶出率达 到到8585，并且，并且 只要有一种时只要有一种时 间略长于间略长于1515分分 钟溶出介质钟溶出介质。 即可采用该条即可采用该条 件件用于用于溶出曲溶出曲 线测定比较线测定比较。 当参比制剂达到当参比制剂达到 8585的时间过长的时间过长 时，则应进行适时，则应进行适 当追加试验的探当追加试验的探 讨选择适合的介讨选择适合的介 质进行比较质进行比较 每种溶剂取每种溶剂取3 3片样品进行试验片样品进行试验 （1 1） 试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样 器工作正常。器工作正常。 （2 2） 将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定 每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为 37370.20.2范围内。范围内。 （3 3） 每批参比样品按每种溶剂取每批参比样品按每种溶剂取1212片分两台溶出仪平行试验，片分两台溶出仪平行试验， 试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。 （4 4） 试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动 方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品漂浮、粘壁、堆方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品漂浮、粘壁、堆 积等现象。积等现象。 试验操作方案试验操作方案 参比制剂中间状态批号的选择方法参比制剂中间状态批号的选择方法 正式试验采用正式试验采用1212片片/ /批批，按照予试验拟定的方案试验，按照予试验拟定的方案试验 1 1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达可达8585以上以上的溶出的溶出 介质中，选取溶出速率介质中，选取溶出速率最慢最慢的介质。的介质。 2 2、如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达均未达8585时，则时，则 选取溶出速率选取溶出速率最快最快的介质。的介质。 3 3、以所选、以所选介质介质中中溶出量约为溶出量约为70%70%左右时左右时处于中间状态的作为中处于中间状态的作为中 间状态批号。间状态批号。 结果示例（结果示例（25mg25mg规格）规格） 溶出率（溶出率（%） 时间（时间（min）水水pH1.2pH4.0pH6.8 537.8 31.1 38.6 36.6 1071.9 64.1 71.4 70.7 1593.6 87.1 93.4 92.5 30100.3 100.1 99.3 98.8 45100.5 100.8 99.9 98.9 60100.7 100.4 100.9 99.0 结果示例（结果示例（50mg规格）规格） 溶出率（溶出率（%） 时间（时间（min）水水pH1.2pH4.0pH6.8 520.1 19.3 23.0 23.2 1048.4 41.9 54.9 54.7 1571.2 68.6 76.8 77.5 3092.3 100.0 98.6 100.7 4593.1 100.2 98.8 99.9 6093.6 100.3 98.8 99.9 结果示例（结果示例（100mg100mg规格）规格） 溶出率（溶出率（%） 时间（时间（min）水水pH1.2pH4.0pH6.8 520.1 19.3 23.0 23.2 1048.4 41.9 54.9 54.7 1571.2 68.6 76.8 77.5 3092.3 100.0 98.6 100.7 4593.1 100.2 98.8 99.9 6093.6 100.3 98.8 99.9 溶出曲线测定结果溶出曲线测定结果 25mg 规格（水） 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min) 溶出度() 1210051 1210052 1210053 25mg 规格（pH 1.2) 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min) 溶出度（） 1210051 1210052 1210053 50mg 规格（水） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 010203040506070 时间（min) 溶出度（） 1210016 1210018 1210019 50mg 规格(pH 1.2) 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min） 溶出度（） 1210016 1210018 1210019 25mg 规格(pH 4.0) 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min) 溶出度（） 1210051 1210052 1210053 25mg(pH 6.8) 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min） 溶出度（） 1210051 1210052 1210053 50mg 规格(pH 4.0) 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min） 溶出度（） 1210016 1210018 1210019 50mg（pH 6.8) 0 20 40 60 80 100 120 020406080 时间（min） 溶出度（） 1210016 1210018 1210019 溶出曲线测定结果溶出曲线测定结果 参比制剂筛选结果参比制剂筛选结果 根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制 剂样品即剂样品即12100511210051（25mg25mg规格）和规格）和12100161210016（50mg50mg规格规格） 1210051（25mg 规格） 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min） 溶出度（） 水 pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 1210016（50mg 规格） 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 010203040506070 时间（min） 溶出度（） 水 pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 溶出曲线评价方法的确立溶出曲线评价方法的确立 溶出曲线评价方法整体评估溶出曲线评价方法整体评估 溶出曲线评价方法的确立溶出曲线评价方法的确立 溶出曲线的相似性判断溶出曲线的相似性判断 我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线在溶出在溶出 速率上有一定差别速率上有一定差别，除规格有差异外，日本，除规格有差异外，日本 注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中 国注册生产的国注册生产的制剂工艺有一定区别制剂工艺有一定区别 与日本橙皮书标准溶出曲线比较与日本橙皮书标准溶出曲线比较 溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因 子（子（f2）法。）法。 该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与 参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（片（ 粒）的均值。粒）的均值。 计算公式：计算公式： Rt为为t时间参比样品平均溶出量；时间参比样品平均溶出量； Tt为为t时间受试样品平均溶出量；时间受试样品平均溶出量； n为取样时间点的个数。为取样时间点的个数。 100)()/1 (150 2 5 . 0 1 2 n t tt TRnflg 溶出曲线相似性的比较溶出曲线相似性的比较 滤膜过滤滤膜过滤 oror前端滤头取样前端滤头取样溶出降低溶出降低？ 溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积 最后取样点自动最后取样点自动 andand手动取样手动取样自动取样系统存在吸附自动取样系统存在吸附 现象现象？结果表明系统无吸附结果表明系统无吸附 全程手动全程手动 and and 自动取样自动取样结果表明两种取样方式溶出结结果表明两种取样方式溶出结 果一致果一致 异常结果的分析处理案例异常结果的分析处理案例 酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂/ /溶出曲线测定溶出曲线测定 ( (草案草案) ) 中文名：酒石酸美托洛尔中文名：酒石酸美托洛尔 英文名：英文名：Metoprolol Tartrate 分子式：分子式：(C15H25NO3)2 C4H6O4 分子量：分子量：684.82 结构式：结构式： 解离常数解离常数（25）：pKa 9.7 在各溶出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度（37）：pH1.2 ：1.0g/ml以上以上pH4.0：1.0g/ml以上以上 pH6.8 ：1.0g/ml以上以上 在各溶出介质中的稳定性在各溶出介质中的稳定性（37）：pH 1.2：24小时内稳定小时内稳定pH 4.0：24小时内稳定小时内稳定 pH 6.8：24小时内稳定小时内稳定光：未测定光：未测定 标准溶出曲线标准溶出曲线 1.有效成分：酒石酸美托洛尔 2.剂型：片剂 3.规格：25mg 4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置:桨法 6.转速:50rpm 7.表面活性剂：未使用 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min） 溶出率（） pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 溶出曲线 酒石酸美托洛尔片25mg 1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂 3.规格：50mg 4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨法 6.转速:50rpm 7.表面活性剂：未使用 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min） 溶出率（） pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 溶出曲线 酒石酸美托洛尔片50mg 1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂3.规格： 100mg 4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨 法6.转速：50rpm 7.表面活性剂：未使用 0 20 40 60 80 100 120 010203040506070 时间（min) 溶出率（） pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 溶出曲线 酒石酸美托洛尔片100mg 溶出曲线测定方法溶出曲线测定方法 照高效液相色谱法（中国药典照高效液相色谱法（中国药典20102010年版二部附录年版二部附录VDVD）测定。）测定。 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以 0.1mol/L0.1mol/L高氯酸钠溶液（用高氯酸钠溶液（用0.850.85高氯酸调节高氯酸调节pHpH值至值至3.23.2）- -乙腈乙腈(3:1)(3:1)为为 流动相，检测波长为流动相，检测波长为274nm274nm，柱温为，柱温为3030，调整流速使美托洛尔主峰，调整流速使美托洛尔主峰 保留时间约为保留时间约为8 8分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于20002000，拖尾，拖尾 因子不大于因子不大于1.51.5。 测定法测定法 取本品，照溶出度测定法取本品，照溶出度测定法( (中国药典中国药典20102010年版二部附录年版二部附录XCXC第二第二 法法) )，分别以规定的三种溶剂，分别以规定的三种溶剂900ml900ml为溶出介质，转速为每分钟为溶出介质，转速为每分钟5050转，转， 依法操作，经依法操作，经5 5、1010、1515、3030、4545、6060分钟时，取溶液适量（分钟时，取溶液适量（5 510ml10ml ），滤过，并即时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为），滤过，并即时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为 供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的 溶出介质溶解并定量稀释制成每溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约含中约含28g28g（25mg25mg规格）、规格）、56g56g （50mg50mg规格）、规格）、110g110g（100mg100mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密规格）的溶液，作为对照品溶液。精密 量取供试品溶液和对照品溶液各量取供试品溶液和对照品溶液各50l50l，分别注入液相色谱仪，记录色，分别注入液相色谱仪，记录色 谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以1212片的片的 平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。 三种溶出介质配制方法：三种溶出介质配制方法： (1) pH 1.2溶出介质的配制：取氯化钠溶出介质的配制：取氯化钠2.0g和盐酸和盐酸7.0ml， 加水溶解并稀释至加水溶解并稀释至1000ml，即得。，即得。 (2) pH 4.0溶出介质的配制：取溶出介质的配制：取0.05mol/L醋酸溶液与醋酸溶液与