泰嘉硫酸氢氯吡格雷.ppt

泰嘉 硫酸氢氯吡格雷,50mg是国人长期应用的核心剂量,心梗和缺血性中风是欧美首要致死原因 占全部死亡人数的1/3 中国每年600万患者死于心脑血管病,心脑血管缺血性事件流行病学资料,动脉粥样硬化和血栓形成: 一个进行性过程,年龄增长,正常,脂纹,纤维斑块,粥样硬 化斑块,斑块破裂/裂 纹和血栓形成,心肌梗死,中风,严重的下肢缺血,无临床特征,心血管死亡,心绞痛 一过性脑缺血发作 间歇性跛行/pad,血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子,血小板活化、聚集在血栓形成过程中起 极重要的作用,血小板聚集的致聚剂,adp 血栓素a2 胶原 凝血酶,adp是体内重要的血小板激活剂，它分为 外源性adp和内源性adp，大多数诱导剂， 如凝血酶、胶原、血栓素a2等，诱发的血 小板聚集均与血小板内源性adp密切相关。,血小板聚集机制,adp是引起血小板聚集的最重要诱导剂 血栓素a2 血小板内camp减少 、ca+2增多 胶原 血小板脱粒释放内源性adp adp 血小板膜adp受体 gpb/a活化、血小板聚集,临床常用抗血小板药物,临床上常使用的三个抗血小板聚集药物： 阿司匹林 噻氯匹定 氯吡格雷,阿司匹林,阿司匹林是较早应用于临床的抗血小板药物， 但它的作用机制决定了它的效果较弱。患者中存在 较高的阿司匹林抗性也在很多实验中得到证实。,阿司匹林作用机制,急性冠脉综合征患者存在高发生率的 阿斯匹林抗性,尽管阿斯匹林能防止冠脉综合征患者的再发事件，但这种 预防作用是远不尽人意的。我们借助(pfa-100)评估了阿斯匹 林抗性的发生率,而且尝试衡量是否能把它作为发生新缺血事 件的预测指标。 摘自：m. heras, et al. high prevalence of aspirin resistance in patients with acute coronary syndromes on low dose aspirin european heart journal 2001;vol 22:668”.,急性冠脉综合征患者存在高发生率的 阿斯匹林抗性,实验 100名acs患者服用阿斯匹林(100-300mg/d) 结果显示 治疗1个月 阿斯匹林抗性 44.5% 治疗6个月 阿斯匹林抗性 42.0% 用血小板功能分析器（pfa100）发现服用阿斯匹林的急性冠脉综合征患者普遍存在阿斯匹林抗性。 1. hospital clinic, cardiology dept, barcelona. spain; 2. hospital clinic, hemotherapy and homostasis service, barcelona, spain; 3. hospital clinic, hormonal laboratory, barcelona, spain.,卒中患者asa resistantce,美国西北大学的实验观察到： 近50%的脑卒中患者有阿司匹林抗性 肠溶型的比非肠溶的抗性率更高 (73%vs39%) report from the 5th world stroke congress,阿司匹林效果随着治疗时间延长而下降,罗马pulcinellis team at the university “la sapienza”研究了150例患者服用阿司匹林后2个月、6个月、12个月和24个月时血小板的聚集率： 2个月 38% 6个月 46% 12个月 48% 24个月 62% journal of the american college of cardiology, march 17, 2004.,结果表明： 随着阿司匹林的治疗时间延长，治疗效果明 显减弱。 在另一组80名服用adp受体抑制剂的对照患 者中，没有观察到这种减弱。 journal of the american college of cardiology, march 17, 2004.,aspirin resistance伴随更差的预后,gum p et al. j am coll cardiol 2003;41(6):961-965.,4/17 (24%),30/309 (10%),阿司匹林抗性患者续用阿司匹林将伴随高死亡率,匈牙利semmelweis univ等五个中心研究: 921例心血管病患者随访两年,结果表明阿司匹林抗性 患者续用阿司匹林将伴随5.75倍高的死亡率. (vs.改用氯吡格雷或噻氯匹定组) www.accumetrics.com,噻氯匹定,噻氯匹定 adp受体抑制剂 副作用大：血小板减少性紫癜（0.03-0.063%) 中性白细胞减少症 (2.4%),噻氯匹啶有严重不良反应,国家药品不良反应监测中心发布第二期药品不良反应信息通报: 噻氯匹啶有较严重不良反应，病人在服药时要谨慎。 建议病人使用替代药品,噻氯匹定严重不良反应,日本厚生省也有相似通报发给其国 内医疗机构,治疗和预防因血小板高聚集 状态引起的 血管性死亡 心肌梗死 中风,新一代,血小板高聚集抑制剂,泰 嘉 硫酸氯吡格雷片,外国专家对氯吡格雷的评价,new york times march 20, 2001 “dr christopher p. cannon, cardiologist at brigham and womens hospital in boston, said in an interview: this is the best news since aspirin. this is really a super aspirin that lives up to its name.” experts at a meeting of the american college of cardiology described the findings as a major advance in the treatment of heart disease.,品名和结构式,泰嘉是噻吩并吡啶化合物,是噻氯匹定的 改良体,本品主要成分是硫酸氯吡格雷，其化学名为s（+）-2-(2-氯苯基)-2（4，5，6，7-四氢噻吩3，2-c并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐。,c16 h16cino2s.h2so4 419.91,通过选择性与adp受体不可逆结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断adp受体,adp,adp,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,氯吡格雷国际上的主要实验: caprie cure classics credo,caprie实验,氯吡格雷比阿司匹林更有效 在阿司匹林的基础上，血管性事件 (心肌梗死、脑 卒中、血管性死亡) 绝对数进一步减少26 对主要终点的各个组份均有益，心肌梗死的相 对危险度降低最大（19.2）,阿司匹林,氯吡格雷,时间,发生率,caprie大型临床试验,表明总事故发生率的曲线图如下，该事故曲线很早就分开，并一直到三年。,caprie 研究的不良反应,有事件的患者百分数（%）,阿司匹林,(325 mg/日),氯吡格雷,(75 mg/日),颅内出血1,0.49,0.35,胃肠道出血1,2.66*,1.99,胃肠道溃疡2,1.15*,0.68,消化不良/恶心/呕吐1,17.59*,15.01,腹泻1,3.36,4.46*,皮疹1,4.61,6.02*,中性粒细胞减少1,0.17,0.10,1.caprie steering committee. lancet 1996;348:1329-1339. 2.prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, us food and drug administration, nov 1997, page 12.,*p0.05,classics实验,氯吡格雷应用于ptca术,和噻氯匹定具有相 同治疗效果,但更安全。,主要终点: 28天内氯吡格雷具有更好的安全性,主要的出血性并发症中性粒细胞减少症 血小板减少症或其他非心血管不良反应引起早期停药的发生情况（%）,病人发生事件%,噻氯匹定,氯吡格雷*,(n=680),(n=340),*合并两组资料,p=0.005,0,5,10,9.12%,4.56%,cure试验,28个国家随机双盲试验 12562例不稳定性心绞痛和非st段抬高心梗患者 a组：标准治疗组（包括阿斯匹林） b组：标准治疗组（包括阿斯匹林）+氯吡格雷 研究的主要终点：心血管死亡、心肌梗死、中风 试验时间：3-12 个月,cure试验,终点事件发生率（%）,氯吡格雷组的终点事件降低20%！,credo实验 国际第一个随机双盲观察择期pci病人长期使用氯吡格雷疗效的实验,2116名病人,氯吡格雷300mg 阿斯匹林325mg,安慰剂 阿斯匹林325mg,pci,pci,氯吡格雷75mg 阿斯匹林325mg x28天,氯吡格雷75mg 阿斯匹林325mg x28天,氯吡格雷75mg 阿斯匹林325mg x11月,安慰剂 阿斯匹林325mg x11月,注：两组皆有其它标准治疗,credo实验,credo实验结论 pci术后长期（一年）使用氯吡格雷，与只用氯吡格雷一个月组相比，能显著减少缺血事件达27%。29天-1年使用氯吡格雷组的主要终点事件降低37.4% (p=0.04) 临床上长期使用氯吡格雷具有重大意义 pci术前6h给予300mg的氯吡格雷负荷量 能减少缺血事件,credo.两组出血事件比较 使用氯吡格雷一年有较大的益处,但要注意出血问题,6.7,8.8,5.6,5.3,5.9,7.7,患者百分比,泰嘉在国内的临床试验,验证泰嘉的疗效 确定国人长期应用的核心剂量,泰嘉人体生物等效性试验,国家临床试验基地天津医科大学总医院 天津药物研究院 刘昌孝院士研究组,临床人体药代动力学研究表明氯吡格雷进入人体内即形成氯吡格雷酸,因此其药物动力学研究均以测定氯吡格雷酸来计算其药代动力学参数。 本研究测定目标为氯吡格雷酸，应用其c-t变化规律计算相关药物动力学参数和评价两种片剂的生物等效性。,本实验采用高效液相色谱法（hplc）测定人血浆中氯吡格雷酸的含量，研究了20位健康男性受试者,按双交叉试验设计单剂量口服受试剂和对照剂后人体生物利用度和生物等效性。 受试片为深圳信立泰公司的泰嘉，对照片为赛诺菲公司的玻立维。因对照剂只有75mg的规格，所以该实验的对比剂量为75mg。,主要药代动力学参数为： 达峰时间tpeak 平均血药浓度时间曲线下的面积auc 达峰浓度cmax 消除半衰期t1/2ke,两组各参数比较无差异,实验结果 受试剂的药代动力学参数： tpeak为1.030.11h auc 为 11393.512080.01(ng*h/ml) cmax为 3720.22944.30(ng/ml) t1/2ke为8.373.66 与对照剂相比,均无显著性性差异(p0.05)受试剂相对于对照剂的平均相对生物利用度fr为101.8%。,20位受试者单次口服试验片和对照片（75mg/人） 的平均血药浓度时间曲线图(c-t),氯吡格雷受试剂与对照剂具有生物等效性,实验结论： 统计学分析结果表明，口服硫酸氢氯吡格雷后，受试与对照制剂药代动力学参数无显著差异，两者所有参数等效。 经方差分析和双单侧t检验，氯吡格雷受试剂与对照剂具有生物等效性。,泰嘉在pci术治疗中的临床应用,北京安贞医院 心肺血管疾病抢救中心 中国医刊2003,vol38(11),实验目的 验证泰嘉在ptca及支架植入术中抗血栓 形成作用的临床疗效。,病例分组 入选的病人随机分为 氯吡格雷组 41例 噻氯匹定组 54例,药品选择 硫酸氢氯吡格雷 泰嘉,(深圳信立泰药业有限公司，每片含氯吡格雷25mg）,盐酸噻氯匹定 抵克力得 （每片含盐酸噻氯匹定250mg）,用药方法 泰 嘉： 术前300mg顿服，术后一月 75mg 1次/日 抵克力得：术前3天 250mg bid，术后前 半个月250mg 2次/日 ，术后 后半个月250mg 1次/日,观察指标 1.实验室检查：心功能、心电图等 2.终点指标：心源性死亡，再次发生心梗 需重新ptca/cabg 3.非心源性不良事件,统计学分析 用x2检验分析比较两组的有效率，计算资 料，用校正的x2检验,实验结果,终点事件 两组病人无1人出现急性支架内血栓形成 术后30天内无1人出现亚急性支架内血栓形成 严重心脏事件均未出现 再入院和需再次血运重建率为0 两组统计学无显著差异,泰嘉更安全,不良反应,泰嘉更安全,较严重不良反应 出血和凝血疾病：只见于抵克力得组1人 中性粒细胞减少：只见于抵克力得组3人,讨论,综合泰嘉国内其它临床资料和本实验结果 泰嘉效果确切，至少与噻氯匹定有相同的抗血小板聚集作用，但副作用轻，临床上可代替噻氯匹定，尤其在介入治疗方面会有远大的前景。,国人长期应用的合适剂量,75mg问题一. 阮长耿院士的研究已显明中国人血小板表面受体与高加索人是有较大差别的。 cure、caprie、classic和credo 等实验中的患者主体是欧美人种，如cure实验中高加索人种的患者就有82%。把以白种人为主体的实验所证实的血小板药物剂量，如不经严谨国内实验直接用于国人是有违循证医学原则的. fda批准的条款也特别注明：pharmacokinetic differences due to race have not been studied. 中华心血管病杂志2003，vol.31;852-854,75mg问题二 即使以欧美人种为实验对象,25、50和75mg氯吡格雷在稳态时对血小板的抑制都没显著性差别，对出血倾向更大的东方人长期使用75mg合适吗？,75mg问题三. 中国患者，抗血小板治疗时，出血时间延长不超过正常值的一倍是专家认可的安全数值。 在claaf研究中观察到阿司匹林合用氯吡格雷75mg 时，患者的出血时间延长至原来的4.19倍,p0.01.,am heart j 148(1):e6, 2004. 2004 mosby, inc.,出血时间过度延长意味着出血不良反应增加,在欧洲的另一个实验里,氯吡格雷合用阿司匹林显著延长出血时间的结果也得到证实。 british journal of surgery,vol.88 (4); 613-614,75mg问题4 75mg氯吡格雷基本等效于500mg噻氯匹定，500mg的噻氯匹定是不适合国人长期使用的。 thromb haemost 1996,vol.76,剂量和不良反应问题?,国外氯吡格雷所致的中性白细胞减少为0.3% 泰嘉50mg在国内广泛应用至今未发现中性粒细胞减少 波立维75mg在北京304医院应用中,70例患者就出现3例中性粒细胞减少(4.3%) 中国循环杂志2003年5期,泰嘉在中国临床50mg试验 上海中山医院等多中心双盲实验,实验目的: 确定最适合中国人长期使用的剂量 50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效 对比研究 chinese new drugs journal2000,vol.9(10),泰嘉在中国临床50mg试验 上海中山医院等多中心双盲实验,实验方案 病例 240例心脑血管病患者 方法 氯吡格雷组 50mg泰嘉/ d 噻氯匹定组 250mg噻氯匹定/d 观察指标 血小板聚集抑制率 (客观、准确）,泰嘉50mg血小板聚集抑制率,血小板聚集率（%）,50mg 氯吡格雷使中国人的血小板聚集率抑制达46-53%,氯吡格雷组,泰嘉50mg和噻氯匹定250mg比较,血小板聚集率(%),50mg泰嘉与250mg噻氯匹定安全性比较,不良反应发生率（%）,泰嘉50mg试验,结论一.,中国人服用氯吡格雷50mg （血小板聚集率抑制46-53%）,欧美人服用氯吡格雷75mg （血小板聚集率抑制40-60%）,对血小板聚集率的抑制效果等同,泰嘉50mg试验,结论二. 50mg的氯吡格雷与250mg的噻氯匹定抗血小板 聚集的临床效果相同,但更安全。 250mg的噻氯匹定是国内现行常规日用量，所 以50mg的氯吡格雷是国人长期使用的核心剂量。 注：75 mg氯吡格雷等同于500mg 的噻氯匹定,pci术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析,第一军医大学珠江医院心内科 中华医药杂志，2003，3：1177-1178,实验目的 评价50mg和75mg氯吡格雷在 pci后的治疗效果 实验方法 105例ptca支架术患者随机双 盲分为两组,各服用氯吡格雷 50mg和75 mg,随防3个月以上 观察指标 急性和亚急性血栓发生率