食品毒理学第二章食品毒理学的基本概念ppt课件

第二章 食品毒理学基本概念,食品毒理学,1,第一节 毒物、毒性和毒作用,一、毒物与中毒,All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.,所有物质都是毒物，没有任何非毒物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。物质本身不是毒物，剂量使一个物质变成毒物。,“剂量决定毒物”,2,食盐是不是毒物？ 食盐摄入剂量超过1g/kg体重，可致中毒（与量有关） 蛇毒是不是毒物？ 蛇毒经伤口接触引起中毒，若经口饮下则不引起中毒（接触途径）,3,毒物（toxicants or poisons）：在一定条件下，一定剂量（较小剂量）的某一物质，经过一定的途径进入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用，引起机体机能性或器质性的病理改变，甚至危及生命的物质。,中毒（intoxication or toxicosis）：毒物进入机体后，引起相应的病理过程。,4,毒素是不是毒物？,毒素：是毒物的一种，由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。 植物毒素 动物毒素：蛇、蝎、蜂、蟾蜍 霉菌毒素 细菌毒素：内毒素、外毒素,5,二、毒性,毒性(toxicity)：是指毒物对机体损害作用的相对能力。 衡量毒物毒性大小的指标是剂量。某物质引起机体中毒反应的剂量越小，其毒性越大。,6,注意：某物质引起机体发生中毒反应所需的剂量越小， 说明其毒性越大,7,影响毒性强弱的因素,剂 量,接触途径,接触期限,接触速率,接触频率,8,接触途径：由于化学物质一般要进入 血液并随血液到达靶器官才以发挥毒作用，而同一物物质经不同途径与机体接触的吸收系数不同，因此毒性作用也不同。,Skin (dermal),Lung (inhalation),Oral (gut),Injection,9,接触期限：在毒理学研究中，通常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。 急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒 亚慢性毒性试验 36个月重复染毒 慢性毒性试验 在6个月以上重复染毒,10,接触速率：相同的剂量下，吸收速率快的物质可在短时间内到达靶部位，并形成较高的浓度，从而表现出较强的毒性效应。 接触频率：接触频率对毒性作用的影响与毒物降解有关。,11,三、毒性作用及分类,毒性作用 (毒作用)：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。毒性作用是毒物或其代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。 有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等。 注意：毒性侧重于毒物而言，而毒作用侧重于生物机体。,12,1、按毒作用发生时间分类： 速发性毒作用(immediate toxic effect)：是指机体接触化学物后，在短时间内出现的毒性效应。 迟发性毒作用(delayed toxic effect)：是指机体接触化学物后，经过一定时间间隔才表现出来的毒性效应。,毒性作用的分类,13,2、按毒作用部位分类： 局部毒性作用(local toxic effect)：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 全身毒性作用(systemic toxic effect)：是指外源化学物与机体接触后以一定途径吸收入体内，经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒性效应。,14,3、按毒作用损伤的恢复情况分类： 可逆作用(reversible effect)：是指机体停止接触外源化学物后，所造成的损害作用可以恢复。 不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接触外源化学物后，所造成的损害作用不能恢复，甚至损害作用进一步发展加重。,15,机体接触有机磷农药后，血液中胆碱酯酶活性降低，致使神经递质乙酰胆碱不能及时水解，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、大汗、肺水肿、肢体麻痹等中毒表现。这种毒性作用属于：（ ） A.速发作用； B.局部作用；C.全身作用； D.迟发作用,16,17,CO中毒后引起的昏迷病人，有些在数周甚至数月后可突然发生严重的脑病，以下哪种概括更为合适：（ ） A.局部作用； B.不可逆作用； C.全身作用； D.迟发作用,18,毒作用的描述,效应 (effect) ：指一定量的某一物质与机体接触后所引起的生物学变化。 注意：效应的观察结果属于计量资料，可用某种测量数值表示。效应是对于个体而言。,19,下列哪一选项属于效应：（ ） A. 尿-ALA的含量； B. 中度铅中毒； C. 动物死亡； D. 持续性肌肉松弛； E. 正常细胞发生恶变,20,反应 (response) ：指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。如死亡率，中毒发生率等，一般以百分率或比值表示。 注意：反应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示 。反应是对于群体而言的。,21,毒效应谱,毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，对机体引起的毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床表现，甚至死亡，这种化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。,22,死亡,机体对外源化学物的负荷增加,微小的生理和生化改变,亚临床改变,临床中毒,外源化学物对机体的毒效应表现,损害 作用,非损害 作用,特异 指标,死亡 指标,毒作用终点 的观察指标,23,损害作用的特点： 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦缩短。 机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低； 机体维持内稳态能力下降； 机体对其它某些不利环境因素影响的易感性增高。,非损害作用的概念与损害作用正好相反,四、损害作用与非损害作用,损害作用(adverse effect) ：是化学物质作用于机体引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应，是毒性作用的具体表现。,24,注意：化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用，但其毒性的具体表现是损害作用。 非损害作用与损害作用具有一定的相对性。,25,外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织或器官就称为该物质的靶器官。 如：脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官,五、靶器官(target organ),26,在同一靶部位产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 如苯胺和CO均可作用于红细胞影响其输送氧的能力。 苯胺使血红蛋白中的二价铁变成三价铁，形成高铁血红蛋白； CO是直接与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白。,注意：毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。 如，铅浓集在骨中，铅对造血系统、神经系统等组织表现毒性；DDT在脂肪中浓度最高，靶器官是神经系统和肝脏。,27,六、 毒物的联合作用,定义：当两种或两种以上的毒物同时或先后作用于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用的现象。 毒物联合作用的五种形式： 相加作用 协同作用 拮抗作用 独立作用 加强作用,28,1、相加作用(additive effect),化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,29,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,2、协同作用(synergistic effect),30,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,3、拮抗作用(antagonistic effect),31,4、独立作用(independent effect),32,5、加强作用（potentiation effect）,33,七、生物标志物(biomarker),生物标志物：是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。 2. 生物学标志的分类 暴露生物标志物：Biomarker of exposure 效应生物标志物：Biomarker of effect 易感生物标志物：Biomarker of susceptibility,34,暴露生物标志物是测定组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代谢产物，或它们与内源性物质的反应产物，提供关于接触外源化学物的信息。 只能说明机体接触这些物质的情况。 包括体内剂量标志物和生物效应剂量标志物。,35,体内剂量标志，可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。 如，检测人体的某些生物材料：血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量；吸烟者检查血清及唾液中N-甲-2-（3-吡啶基）-5-吡咯烷酮等的含量；检查血清及脂肪组织中的DDT含量，可以准确判断其机体暴露水平。 生物效应剂量标志，可以反映外源化学物及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。 如，苯并芘可与DNA结合形成加合物，环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物的形成往往预示着效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。,36,效应生物标志物指机体中可测出的生理、生化、行为等方面异常或病理组织学方面的改变的指标。 早期效应生物学标志，主要反映外源化学物与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。如DNA损伤，癌基因活化、酶的活性的改变等 结构与功能改变效应生物学标志，反映的是外源化学物造成的组织器官功能失调或形态学改变。 疾病效应生物标志，与外源化学物导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。如，成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关。,37,易感性生物学标志是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。这是一类衡量个体差异的标志，可以用来筛检易感人群，保护高危人群。 如，患有着色性干皮症的病人，由于有多种DNA修复酶的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的DNA损伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。,38,谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，心脏梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活力增高，这些生物学标志称为（ ） A.暴露生物学标志物； B.效应生物学标志物； C.易感生物学标志物；,39,第二节、剂量-反应（效应）关系,剂量-效应关系：外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 如，空气中CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高 剂量-反应关系：外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 如，在急性毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高。,一、剂量-反应（效应）关系的概念,40,外源化学物的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,41,二、剂量-反应(效应)关系曲线,是以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。表示外源化学物的剂量与在个体或群体中引起某种效应之间的关系。 剂量-反应关系曲线类型： 直线型 抛物线型 s形曲线,42,几种剂量-反应(效应)关系,0,50,100,死亡率%,剂量,(a) 直线型,(b) 抛物线型,0,50,100,死亡率 %,剂量,43,形曲线：是典型的剂量-反应曲线。,0,50,100,死亡率%,剂量,(c) S型曲线,反应率为50%时，曲线的斜率最大，剂量稍有变动，效应或反应强度将有较大增减。,44,三、曲线转换,为建立剂量-反应关系的线性回归方程，以便更加准确地计算LD50，计算任意剂量所对应的反应率及曲线斜率等重要毒理学参数，需将S形曲线转换为直线。,45,上图：纵坐标是反应频率(response frequency)，即某一染毒剂量组的反应百分比减相邻较低剂量组的反应百分比。 下图：纵坐标是反应率(response percent )，即某一染毒剂量组的反应百分比。,当把S形曲线纵坐标的反应率改为反应频率时，S形对称曲线即转换为高斯曲线。,46,形曲线分为对称或非对称两种。 对称型形曲线：当纵坐标以概率单位表示时，即成一直线（P376 Tab. 2-6；P19: Fig.2-4）。 非对称形曲线（两端不对称，一端较长，另一端较短） ：当横坐标(剂量)以对数表示，同时将反应率换成概率单位，即成一直线（P20: Fig.2-5） 。,47,0,50,100,死亡率%,剂量,非对称S形曲线,概率-对数剂量直线型,3,死亡率（概率单位）,对数剂量,5,7,48,一、致死剂量(lethal dose，LD) 是指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。 绝对致死量(LD100) 指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。 半数致死量(LD50) 指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起实验动物死亡50时所需要的剂量，也称致死中量。是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。,第三节 毒性的表示方法,49,最小致死量(MLD) 指在一群机体中仅引起个别发生死亡的最低剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。 最大耐受量(MTD) 指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。 采用致死剂量表示毒性大小具体一定的缺陷：只能反映某种剂量下引起动物的死亡情况，不能反映中毒的程度(P21)。,50,急性毒性剂量-反应关系曲线,0,50,100,LD50,LD100,LD0,LD5,51,是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量(NOAEL)。,二、最大无作用剂量(MNED),52,最小有作用剂量，是指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也称观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）或阈剂量(threshold dose)。 阈剂量包括急性阈剂量和慢性阈剂量。 急性阈剂量( Limac) ：一次染毒所得的阈剂量。 慢性阈剂量( Limch) ：长期多次重复染毒所得的阈剂量。,三、最小有作用剂量（MED）阈剂量,53,随着科学技术手段的更新，下列表示毒性的指标也会更新，除了：（ ） A.急性阈剂量； B.慢性阈剂量