口服益生菌预防极低出生体质量儿坏死性小肠结肠炎的临床观察.doc

口服益生菌预防极低出生体质量儿坏死性小肠结肠炎的临床观察王羲之（广州医科大学）摘要 目的 探讨口服益生菌预防极低出生体质量儿（VLBWI）坏死性小肠结肠炎(NEC)的临床效果及安全性。方法 92例VLBWI随机分为两组，对照组46例给予综合治疗；治疗组46例在此基础上给予口服益生菌，0.25 g,3次d,连用21 d。结果 治疗组患儿NEC的发生率较对照组低（4.35vs 21.74），达完全肠内营养时间明显较对照组短，差异有统计学意义（P0.05）；但严重NEC的发生率及病死率、脓毒症发生两组相比，差异无统计学意义（P0.05）。结论 益生菌可以降低VLBWI NEC的发生率，缩短其达完全肠内营养时间，其临床应用是相当安全的。关键词极低出生体质量儿；坏死性小肠结肠炎；益生菌Clinical observation of oral probiotics on the prevention of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants Li Yingying，Huang Qiling,Zhu Feng, et alDepartment of Neonatology, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou Hospital of Anhui Medical University,Suzhou 234000,China Abstract Objective:To investigate the clinical efficacy and safety of the prevention of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants by oral probiotics. Methods:92 very low birth weight infants were divided into two groups randomly.46 very low birth weight infants in control group were preformed with combined therapy.On this basis,46 cases in treatment group were preformed with probiotics 0.25 g,po,tid,the course of treatment was 21 days. Results:The incidence of NEC in the treatment group was lower than that in the control group（4.35 vs 21.74）,The time to reach full enteral nutrition in the treatment group were shorter than those in the control group,there were significant difference（ P0.05）. The incidence of severe NEC and mortality or the incidence of pyohemia between two groups, there were no significant difference（P0.05）.Conclusions:Probiotics can reduce the incidence of NEC in very low birth weight infants，can shorten the time to reach full enteral nutrition.The application of probiotics appears to be safe in very low birth weight infants.This approach is worth promoting for hemorrhage clinicaluse.Key words Very low birth weight；Necrotizing enterocolitis；Probiotics新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis of newborn,NEC)是极低出生体质量儿(very low birth weight infants,VLBWI)最常见的并发症之一。国外文献报道，出生体质量5001500 g早产儿NEC患病率为7，病死率高达20301。2011年我国新生儿学组调查结果显示，VLBWI NEC发生率为66(1702564)2。其临床以腹胀、呕吐、腹泻、血便、严重者发生休克及多系统器官功能衰竭为主要表现，腹部X线检查以肠壁囊样积气为特征，目前为止 NEC 的发病机制仍不完全清楚，对其预防、治疗方法亦未达到共识。因此，NEC严重危害了VLBWI的生命及预后。补充益生菌可预防NEC的发生率和降低新生儿普遍死亡率3，本研究采用口服益生菌预防VLBWI NEC取得了良好的临床效果，现报告如下。1 资料与方法1.1一般资料 2012年1月至2013年9月，生后24 h内入住我科的早产儿（胎龄34周，出生体质量1 0001 499 g），排除先天性消化道畸形后共92例。其中男婴57例,女婴35例, 所有患儿征得家属同意后，采用随机数表法分成治疗组46例, 对照组46例。两组病例的性别、胎龄、出生体质量、日龄等差异均无统计学意义（P0.05），见表1。两组病例在产前预防性应用激素（分娩前24 h以上使用）、胎膜早破羊水污染方面比较差异均无统计学意义（2值分别为0.26、0.71、0.28，P0.05），生后窒息情况（以生后1 min Apgar评分判断出生时有无窒息及程度,03分重度窒息，47分轻度窒息，810分正常）差异无统计学意义（Zc =0.46，P0.05）。表1 两组患儿的一般资料比较分组n男 女 胎龄（s,周）出生体质量（s,g）日龄(s,h）治疗组46242230.432.821227.50179.8812.822.25对照组46331331.242.511235.45170.1513.712.28t /2值3.571.450.221.89P值0.050.050.050.051.2方法 两组患儿均给予新生儿常规护理，积极的病因治疗、对症处理及静脉营养等综合治疗。治疗组在此基础上于生后24 h开始给予益生菌（商品名：思连康,杭州龙达新科生物制药有限公司，批准文号: 国药准字S20060010,0.5 g片，每片含婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌活菌数不低于0.5106 CFU；蜡样芽孢杆菌活菌数不低于0.5105 CFU），0.25 g,3次d，口服或鼻饲，连用21 d。治疗组使用前后进行肝肾功能等生化检查。1.3NEC的诊断标准4 具备下列3项主要临床表现中的1项：腹胀；便血；嗜睡、呼吸暂停、肌张力低下；再加上腹部X线检查具备“肠壁积气”，即可确诊。严重NEC是指根据修正BellNEC分级标准，达III期者。院内感染导致脓毒症(以出生5 d后的血培养或脑脊液培养阳性明确诊断)。1.4统计学方法 采用SPSS 13.0进行统计分析，计量资料以均值标准差（s）表示，计量资料统计分析采用t检验，计数资料统计分析采用2检验，以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患儿临床观察指标的比较 治疗组患儿NEC的发生率较对照组低，达完全肠内营养时间明显较对照组短，差异有显著性；且未增加院内感染导致脓毒症的风险；但治疗组严重NEC的发生率及病死率虽较对照组低，差异无统计学意义（P0.05）。见表2。 表2 两组患儿临床观察指标的比较组别nNEC(%)严重NEC(%)NEC病死(%)院内感染脓毒症发生（%）达完全肠内营养时间(s ,d） 治疗组462(4.35)1(2.17)1(2.17)5（10.87）24.333.81对照组4610(21.74)5(10.87)4(8.69)3（6.52）26.824.92t /2值4.691.600.850.142.71P值0.050.050.050.050.012.2治疗组治疗前后各项指标比较 治疗组46例患儿使用益生菌前后肝肾功能等化验指标无明显改变，呕吐、腹泻、皮疹等症状无明显增多，差异无统计学意义（P0.05），见表3。治疗组黄疸消退延迟为（13.751.53）d，对照组为（14.191.22）d，两组差异无统计学意义（t=1.53，P0.05）。表3 治疗组治疗前后肝肾功能比较（s）治疗组n谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）尿素（mmol/L）肌酐（umol/L）治疗前4614.332.5237.551.543.730.5445.333.44治疗后4613.453.1237.321.753.520.7244.254.23t值1.490.671.591.34P值0.050.050.050.053 讨论自1964年Person首次报道NEC以来，至今已半个世纪，但其病因及发病机制仍未完全明了。目前多数认为是由多因素综合作用所致，包括肠壁的缺血缺氧及缺血后再灌注、早产、炎症感染、喂养不当、损伤、血管内置管和免疫因素等5。刚出生的VLBWI胃肠道处于无菌状态,生后又处于相对洁净的环境中，缺乏母乳喂养，以及抗生素的应用，使其肠道内菌群定植延迟，肠道内细菌种类缺乏，尤其是乳酸杆菌和双岐杆菌缺乏 。目前的研究普遍认为益生菌与肠上皮细胞共同构成了肠道的屏障作用，促进肠上皮细胞分泌IgA，增强肠道的免疫作用6；益生菌还可以减少过度的细胞凋亡，抑制机体过度的炎症反应。可能通过这些作用机制，益生菌可以降低VLBWI NEC的发病率7。因此，补充益生菌是调控新生儿肠道菌群和微生态环境，降低NEC的有效措施之一。Lin等8对台湾7家NICU中的434例VLBWI予以益生菌连续干预6周后发现：治疗组患儿病死率及NEC的发病率均明显低于对照组。2010年Deshpande等3纳入11项RCTs(n=2176)的Meta分析，对胎龄34周的VLBW早产儿生后10 d内肠内给予益生菌、持续应用至少7 d，结果显示补充益生菌可显著降低期及以上NEC发生率(RR=035，r=25)，序列分析显示NEC发生率降低30，且无显著副作用。但也有学者提出，益生菌对早产儿NEC的发生有预防作用，而对VLBWI无效 9。虽然大量的研究结果均提示益生菌对NEC的预防作用，但这些Meta分析纳入的试验都不包括极高危的早产儿，即体质量1 000 g、胎龄28周的超低出生体质量儿，且不同研究中所使用的益生菌种类、剂量和疗程差异明显，存在显著的异质性10。本研究结果显示对照组NEC的发生率较陈超2报道偏高，考虑与我们基层医院对NEC的重视及预防措施欠佳有关。治疗组患儿NEC的发生率较对照组低，达完全肠内营养时间明显较对照组短，差异显著，提示口服益生菌可以降低VLBWI NEC的发生率，缩短其达完全肠内营养时间，该方法预防VLBWI NEC有效，与国内外文献报道相符3、11。但是严重NEC的发生率及病死率两组差异无统计学意义，提示口服益生菌并不能降低VLBWI 严重NEC的发生率及病死率。与国内外相关报道不符8、11。考虑可能系样本量不足所致。程国强等11的Meta分析提示口服益生菌的极低出生体质量儿发生院内感染导致脓毒症的危险与对照组相比并无统计学意义差异，本研究结果亦得出相同结论，本研究的益生菌为4种菌株的复合制剂，治疗组所有患儿治疗前后无明显呕吐、腹泻、皮疹、黄疸加重等药物不良反应发生，亦无喂养不耐受发生，肝肾功能、电解质、血常规等化验指标亦无明显异常。充分说明了益生菌的安全无害性。综上所述，笔者认为口服益生菌预防VLBWI NEC安全、有效，而且，治疗方法简单、操作方便、经济实惠，临床上可以作一定的参考。但是，目前口服益生菌预防VLBWI NEC还有待更多大样本、多中心的随机对照的临床试验进一步证实,并且其最适宜益生菌种类、剂量、干预时机、干预疗程及其远期安全性仍需深层次研究 。参考文献1Neu J,Waller WA.Necrotizing enterocolitisJ.N Engl J Med,2011,364（3）:255-264.2陈超.新生儿坏死性小肠结肠炎的临床问题及防治策略J.中华儿科杂志,2013,51(5):321-325.3 Deshpande G,Rao S,Patole S,el al.Updated metaanalysis of pmbiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonatesJ.Pediatrics,2010,125（5）:921-930.4邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学M.4