谈非甾体解热镇痛药的发展与展望

1 / 6 谈非甾体解热镇痛药的发展与展望 摘要：解热镇痛类药物包括传统的非甾体类抗炎药 (COX-1 抑制剂 )、非传统的非甾体类抗炎药 (COX-2 抑制剂和一氧化氮释放型 NSAIDs)。本文介绍了 NSAIDs 的发展状况，各类型NSAIDs 的作用机制和临床特点。并指出在今后的一段时期内，研究 COX-2 选择性抑制剂仍是主攻方向，而且开发NO-NSAIDs 也会成为降低 NSAIDs 的不良反应，增加其疗效的途径之一。 关键词：非甾体解热镇痛药；发展概况；特点；展望 解热镇痛药是通过抑制 COX,阻止 花生四烯酸（ AA）转化为前列腺素（ PGs）和血栓素（ TXA2） ,进而发挥抗炎、解热、止痛及抗风湿作用的药物 1。 NSAIDs 类药物疗效确切、价格低廉，然而其严重的胃肠道不良反应限制了它们的应用。一个多世纪以来，对 NSAIDs 的研究致力于增强疗效，减轻其副作用，并已取得了长足的进步。现将其发展状况和各类型 NSAIDs 简要介绍之。 1 传统非甾体类抗炎药 2 / 6 1898 年德国拜耳公司合成了阿司匹林，标示着抗炎治疗时代的开始。 NSAIDs 的作用机制主要是通过抑制 COX，阻止 AA 转化 为 PGs 而发挥镇痛、消炎和解热作用。 COX 有两个亚型，即 COX-1 和 COX-2。 COX-1 在正常组织中表达，促进生理需要的 PGs 合成，在调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃肠道粘膜及调节血小板聚集等方面起着重要的作用。COX-2 主要在炎症细胞中表达，可被许多因子所诱导，对炎症中 PGs 的释放起主导作用，促进了炎症反应和组织损伤。以阿司匹林为代表的传统 NSAIDs 对 COX 的抑制没有选择性，所以长期服用后，在抑制炎症的同时使胃黏膜亦失去了 PGs的保护，导致胃肠出血，甚至穿孔，或加重已存在的消化性溃疡的症状 2。 COX-2 的发现为 NSAIDs 的研究开辟了一个新的方向，而开发 COX-2 选择性抑制已成为 20 世纪 90 年代以来 NSAIDs 研究的热点。 2 COX-2 抑制剂 COX-2抑制剂于 20世纪 90年代开始上市 ,是一种选择性抑制 COX-2 的药物，尤其是 COX-2 特异性抑制剂在抑制致炎 PGs 合成的同时并不抑制生理性 PGs 的合成，因此理论上这类药物用于抗炎治疗时，很少或不会发生类似 NSAIDs 对胃肠道、血小板等典型不良反应。但在临床应用中，人们发3 / 6 现，选择性 COX-2 抑制剂的疗效并非预期 那样乐观，仍能引起延迟炎症及溃疡的愈合、诱发肠炎等不良反应，甚至产生某些新的不良反应 (如血栓形成 )。 2.1 心血管系统不良反应： 2000 年，罗非昔布胃肠道不良反应临床研究发现，选择性 COX-2 抑制剂可能比传统 NSAIDs 更易引发心肌梗死。COX-1 主要存在于血小板上，能将 PG 催化生成具有强烈收缩血管并引起血小板聚集的 TXA2； COX-2 主要存在于内皮细胞上，能催化 PG 生成扩张血管并能抑制血小板聚集的 PGI2。这两种产物的动态平衡共同调节着心血管系统。选择性COX-2 抑制剂可能只抑制 COX-2，导致 PGI2 的合成减少和TXA2 的相对增多，因而诱发心血管系统不良反应。 2.2 胃肠道不良反应： 临床试验表明，选择性 COX-2 抑制剂导致溃疡的延迟修复。目前认为，其原因在于大部分胃溃疡患者存在幽门螺杆菌感染，而幽门螺杆菌感染可促进 COX-2 大量表达，催化生成大量保护胃粘膜、增加血流量、促进上皮增生和溃疡愈合的 PGE2 及 PGI2。因此，临床上对已有溃疡的患者使用选择性 COX-2 抑制剂可延迟溃疡愈合甚至加重其并发症。 2.3 对炎症反应的影响： 研究表明，在炎症早期即有 COX-2 的表达，选择性4 / 6 COX-2 抑制剂早期确有抗炎作用，但 6 h 后， COX-2 表达几乎停止， 48h 后虽可重新表达，但产生的不是致炎的 PGE2，而是抗炎的 PGD2， PGF 和 PGJ 2。在致炎后 6 48h 继续使用选择性 COX-2 抑制剂会导致炎症反应的持续和炎症愈合的延迟。 3 NO 供体修饰非甾体类抗炎药 NO 是内源性化合物，具有明显的保护胃肠道黏膜，维持血管张力，抑制血小板、白细胞聚集，防止血栓形成和改善血液循环的作用 , NO 供体 (即拥有释放 NO 能力的分子或基团 )与 NSAID 偶联生成的 NO 供体非甾体类抗炎药 (NO-NSAID)具有降低 NSAIDs 的不良反应 (如胃肠道及心血管不良反应 )和增加 NSAIDs 疗效 (如抗血小板活性增加 )的特点。随着人们对 NO-NSAID 研究的逐渐深入，发现该类药物除了具有在炎症治疗方面副作用减轻的优点外，在癌症、阿尔茨海默病(AD)和糖尿病的治疗中也有疗效 3。 3.1 NO-NSAID 在治疗癌症中的应用： NO-NSAID 不仅具有母体 NSAID 的药理特性，而且它具有不同于母体化合物的两种特性： NO 作为细胞毒分子具有杀灭癌细胞 的药理学作用； 具有更低的毒性。评价 NO-NSAID 抑制结肠癌 细胞生长的研究显示，多数 NO-NSAID 的抑制结肠癌5 / 6 细胞生长能力是母药 NSAID 的 10 20 倍 4。 3.2 NO-NSAID 在治疗阿尔茨海默病中的应用： NSAID 具有抑制炎性细胞因子的作用，长期服用可延缓 AD 发展，但严重的胃肠道不良反应且治疗效果不理想限制了其进一步的应用。 NO 在脑部具有抑制与 AD 相关的 IL-1、IL-6)等炎性细胞因子增多的作用，并能够抑制小神经胶质细胞的激活 ,将 NO 与 NSAID 偶联以后，可以提高 其疗效同时降低其严重的胃肠道不良反应，从而发挥出 NO 与 NSAID 在治疗 AD 方面的协同作用。 3.3 NO-NSAID 在治疗糖尿病中的应用： NCX-4016 是 NO-NSAID 中最有特点的一类，它可抑制糖尿病动物核因子 -B 的活性，有保护糖尿病小鼠心脏的能力，也能逆转动脉高血压和胰岛素耐受。研究 12 名胰岛素耐受的肥胖患者发现， NCX-4016 能降低胰岛功能亢进和胰岛素耐受，提高血糖对胰岛素的应答。 NO-NSAID 是近年来抗炎药物研究的重大进展，然而由于NO 具有多种生理功能，开发单一调 节某种生理功能的 NO 供体显得十分困难，因此 NO 的靶向释放是 NO 供体型药物今后所面临的挑战性问题 5。 4 结语 6 / 6 NSAIDs 类药物经过一个多世纪的发展和对其机制研究的逐渐深入，已开发出 COX-2 抑制剂 NO 释放型 NSAIDs,从而减轻了其副作用，增加了 NSAIDs 类药物的多效性。尽管目前部分药物的临床疗效还不够理想，但 COX-2 选择性抑制剂和 NO 释放型 NSAIDs 仍是 NSAIDs 类药物研究的热点，并且已在临床应用中显示了巨大的潜力。 参考文献 1陈新谦，金有豫 .新编药物学（第 15 版） M .北京：人民卫生出版社， XX： 150 2刘漫 .国内外解热镇痛药发展概况 J .医药研究， XX,3(40)