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与大肠癌相关的VEGF的研究进展 孙炜 辽宁省凌源市中心医院，辽宁凌源122500 摘要大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，近年来随着饮食结构的变化，大肠癌的发病率呈上升趋势。研究与大肠癌相关的因子，对于大肠癌的防治是十分必要的。VEGF（血管内皮细胞生长因子）能诱导血管生成，和肿瘤的增殖、分化及转移密切相关。 关键词大肠癌；vegf；研究进展 R735.34A1672-5654（xx）04（b）-00196-02 大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，近年来随着饮食结构和生活习惯的改变，大肠癌的发病率呈上升趋势及低龄化。本文就VEGF因子与大肠癌的发生、发展等方面予以综述。 1VEGF的结构 VEGF在也称作VEGF-A，最先是在牛垂体滤泡细胞的培养液中提取得到的1，这种因子能促进血管内皮细胞的有丝分裂，故人们将其命名为血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）。VEGF的编码基因定位在第6号染色体短臂（6p21.3）上，总长约为14kb2。VEGF结构概括地讲是以二硫键连接的反平行同源二聚体结构，属于一种糖蛋白。除了VEGF-A以外，人们还发现了VECF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子(Placentalgrowthfactor，PIGF)，它们构成了VEGF家族。最近人们又发现了VEGF家族的新成员VEGF-F，其中人们研究最多的还是VEGF，因为它的特有结构决定了它和其它家族成员的不同，在人体的生理病理过程中发挥着重要功能，这在下文将被介绍。VEGF广泛分布于人体的各种正常组织器官，同时也分布于多种肿瘤组织中。而VEGF家族中另外两个比较重要的成员是VEGF-C和VEGF-D，它们和淋巴管生成有关。 2VEGF的功能 VEGF主要的生物学功能有：VEGF作用与血管内皮细胞使之分裂增生，这是VEGF最重要的功能，它不但作用于正常血管的内皮细胞，还作用与肿瘤血管的内皮细胞，这在肿瘤学的研究中意义重大；促进血管内皮细胞的浸润与迁移，介导新生血管生成；VEGF除了促进血管内皮细胞分裂增生外，还诱导血管内皮细胞分泌各种蛋白酶，以此来降解细胞外基质，我们知道肿瘤细胞要从原发灶脱落并转移，其中很关键的一步就是摆脱细胞外基质的屏障作用，从这个意义上来讲，VEGF和肿瘤的关系不言而喻。同理，在生理或病理条件下血管内皮细胞要发生迁移，也需要先突破细胞外基质这一屏障，所以VEGF还介导新生血管生成；VEGF能使微静脉、小静脉的血管通透性增加，据Brook等3报道：VEGF具有极强的增强血管通透性的能力，比组胺高50000倍。且不伴有肥大细胞脱颗粒，也不会被抗组胺药物阻断。研究发现在血管内皮细胞上存在一种囊泡小体(Vesiculo-vacuolarorganelle,VVO)，它们类似于血管内皮细胞上的窗子，而VEGF恰恰像开启窗子的钥匙，当VVO这个窗子开启后，微静脉、小静脉的血管通透性将大幅度增加，血浆成分大量外渗。 通过VEGF的功能我们也能看出VEGF是非常重要的一种因子，因此人们对它的表达水平的调控也格外关心，学者们很早就发现缺氧是使VEGF表达水平增高的最重要的调节因素，Maxwell等4研究证明：缺氧能诱导产生缺氧诱导因子（HIF），HIF可作为转录因子的亚单位，它和VEGF、VEGFR-1的启动子区域结合后，能增强VEGF、VEGFR-1的转录活性，从而使VEGF、VEGFR-1的表达水平增加5-6。这一点对于肿瘤来说研究意义重大，众所周知肿瘤生长迅速，很快会导致局部组织缺氧，而缺氧使VEGF表达水平增高，促进了肿瘤微血管的再生，从而使肿瘤组织获得了更丰富的血供，进而肿瘤体积进一步增大，这样就形成一个恶性循环。VEGF还接受许多调节因子的调控，而且生理条件下和病理条件下VEGF的调控机制也不同，所以VEGF的调控机制也是十分复杂的。 3VEGF受体（VEGFR）的结构和功能 目前已知的VEGF家族受体主要有三种7：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)及VEGFR-3(Flt-4)，它们都属于酪氨酸蛋白激酶受体，均由三个区域构成：单链跨膜区域；含有酪氨酸蛋白激酶的胞内区域；免疫球蛋白样的胞外区域。VEGR-1是最重要的也是目前研究最多的VEGF受体，因为他和VEGF的亲和力最强，VEGR-1广泛表达与多种组织细胞，但主要是在血管内皮细胞中表达，它和VEGF结合后会抑制VEGF发挥功能，所以它能反向调节VEGF的功能，另外，VEGFR-1还能介导单核细胞迁移和维持造血干细胞稳定存活等生物学作用，VEGFR-1亦参与胚胎的血管形成，人们发现VEGFR-1缺陷型小鼠可因血管畸形发育而死亡8。VEGFR-2和VEGF结合后发挥正向调节作用，但它和VEGF的结合能力要比VEGFR-1弱得多。VEGFR-2通过它的细胞外免疫球蛋白样区域和VEGF结合后形成共价二聚体，然后二聚体的酪氨酸激酶区域发生自身磷酸化参与细胞内信号级联反应。VEGFR-3主要在淋巴管内皮细胞表达，可作为淋巴管的特异性标记物。另外VEGFR-3还在某些免疫细胞中表达。VEGFR-3可保证淋巴管内皮细胞稳定存活，并能促进淋巴管内皮细胞的增殖、迁移和肿瘤的淋巴结转移也有关。 参考文献 1金惠铭，卢建，殷莲华，等细胞分子病理生理学M河南：郑州大学出版社，xx:267 2TischerE,MitchellR,HartmanT,etal.Thehumangeneforvascularendothelialgrowfactor.MultipleproteinformsareencodedthroughalternativeexonsplicingJ.JBiolChem,xx,266(18):11947-11954. 3BrookAA,RanganathanS,AbounaderR,etal.Scatterfactor/hepatocytegrowthfactorgenetransferincreasesratblood-gliomabarrierpermeabilityJ.BrainRes,xx,833(2):173-180. 4MaxwellPH，PughCW，RatcliffePJ.ActivationoftheHIFpathwayincancerJ.CurrOpinGeDev,xx,11(3):293-299. 5WoolardJ,WangWY,BevanHS,etal.VEGF165b,aninhibitoryvascularendothelialgrowthfactorsplicevariant:mechanismofaction,invivoeffectonangiogenesisandendogenousproteinexpressionJ.CancerRes,xx,64(21):7822-7835. 6LeeS,JilaniSM,NikolovaGV,etal.ProcessingofVEGF-AbymatrixmetalloproteinasesregulatesbioavailabilityandvascularpatterningintumorsJ.JCellBiol,xx,169(4):681-691. 7FerraraN,GerberHP,LeCouterJ.ThebiologyofVEGFanditsreceptorsJ.NatMed,xx,9（6）:669-676