奥利司他原料药制备过程中的杂质分析.doc

奥利司他原料药制备过程中的杂质分析 张宝栋1刘秀香2 江苏连云港润众制药有限公司江苏省连云港市222069 【摘要】目的：对奥利司他原料药制备过程中的杂质进行分析。方法：采用高效液相色谱法（HPLC）测定奥利司他在发酵、制备以及包装的过程中产生的杂质，本次检测色谱柱：AgilentC18柱；流动相：乙腈-水；紫外（UV）检测波长：195nm；流速：1.2mL/min。结果：奥利司他在发酵、制备以及包装过程中均会由于微生物代谢、氧化、水解及降解等反应引入或产生杂质，不同包装材料同样会引起杂质。结论：只有分析奥利司他原料药制备过程中杂质引入情况，才能进一步采取解决措施，有效控制杂质含量，提高药品质量。 关键词奥利司他；原料药制备过程；杂质分析 奥利司他是全球唯一在售非处方减肥药，超过四千万人次使用并成功达到减重目的，广泛受到消费者的欢迎1。奥利司他是强效特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，其减重机制在于直接阻断人体从食物中吸收脂肪，减小能量摄入，达到减重目的。该药物作用于机体所产生的不良反应较少，由于不作用于中枢神经系统，不会产生头晕、心慌、失眠等情况；同时有效成分不会进入血液循环，作用安全2。但其原料药在制备过程中产生杂质的情况较多，本文围绕奥利司他原料药制备过程中的杂质进行分析，对控制杂质含量，提高药品质量进行探讨。资料如下。 1仪器与试剂 1.1仪器 高效液相色谱仪系统（AgilentC18）。 1.2试剂 色谱纯（乙腈）；分析纯（氢氧化钠、甲醇、过氧乙酸、庚烷、盐酸）。 1.3色谱条件 流动相（乙腈：水=80:20）；色谱柱：AgilentC18；UV检测波长：195nm；流速：1.2mL/min；进样量：20uL。 2方法与结果 2.1杂质分析 原料药制备过程中产生的杂质主要包含发生反应的副产物、未反应完全的中间体以及未发生反应的原料药、溶剂等。特别对于有发酵工艺药物来说，引入的杂质种类与数量更多。以下对奥利司他制备中所可能引入的相关杂质进行简单分析。 （1）发酵过程引入的杂质。奥利司他是由前提药物利普斯他汀通过发酵得来，在发酵过程中不可避免的引入了杂质。通过分析发现，此过程中的杂质主要是毒三素链霉菌次级代谢产物，其性质与利普斯他汀差异不明显，保留时间较接近，利用单纯的层析或者萃取的方式很难去除，根据国际药品注册技术规范的要求，可改进发酵工艺，有效控制及降低杂质含量。除此之外，杂质中还可能含有微生物的代谢产物，例如一些色素等，对于其可通过重结晶的方去除杂质。 （2）氧化反应产生的杂质。奥利司他含有酯式结构，容易发生氧化反应。本研究中通过模拟加速氧化过程，发现图谱中比标准品多出了5个杂质峰，且主峰面积减少，说明奥利司他发生分解。通过分析杂质峰出现的先后时间，总结得出，可以通过缩短制备时间、防止与氧化物质过分接触以及填充惰性气体防止氧化的方式，有效对杂质生成进行控制。对于在奥利司他之前产生的杂质可以通过结晶法去除，对于其后产生的杂质可以通过层析联合结晶的方式去除3。 （3）自然降解过程引入的杂质。实验表明，在含水的醇溶液里，本品会出现水解，在不含水的醇溶液里不会发生水解。因此在对奥利司他纯化的过程中避免使用含水醇溶液，利用硅胶层析或极性有机溶剂层析结晶可去除杂质。 （4）受热分解产生的杂质。制备奥利司他会经过减压浓缩的工序，受热会使奥利司他分解，为除去这一过程所带来的杂质，可控制压力及浓度，缩短时间，减少杂质生成。另外可通过非极性溶剂结晶法去除由受热分解产生的杂质。 （5）遇酸、碱性物质产生的杂质。通过实验，营造酸性与碱性环境，都可观察到奥利司他发生分解，通过比较，在碱性环境中的破坏作用最强，因此，在制备及保存过程中要严禁与酸性或碱性的物质接触。 （6）不同包装材料引入的杂质。制备奥利司他过程中，相关有机溶剂的使用较多，而大部分的有机溶剂对于聚乙烯材料都有溶解作用，若使用该种材料包装药品，会引入较多杂质，因此在药品的储存过程中要尽量选择耐有机溶剂腐蚀的材料。通过实验发现，乳橡胶、聚乙烯等材料会引起较多杂质，而采用聚丙烯或聚酰胺类材料，一般不会引入杂质，因此在药品包装材料的选择上要尤为注意。 3讨论 奥利司他是一种不进入中枢神经系统的脂肪酶抑制剂，主要采用微生物发酵工艺生产，由前体原料药利普斯他汀经过分离纯化、氢化及结晶得到，制备工艺中通常涉及到有机溶剂萃取、打孔吸附、硅胶层析以及结晶等分离技术，引入杂质的可能性比较大4。通过本文研究发现，发酵、氧化、受热、强酸强碱以及不同的包装材料都会引起不同的杂质，因此制备时要尤为注意，避免新杂质的引入，优化制备工艺，提高药品质量。 参考文献 1石其德,朱骊安,姜俊云,等.奥利司他原料药制备过程中的杂质分析J.中国药业,xx,2(22):13-15. 2刘军,赵志全,刘茂田等.顶空气相色谱法测定奥利司他原料药中有机残留溶剂J.现代生物医学进展,xx,10(24):4748-4750. 3李小兵,李思琦,焦彦凯等.高纯度奥利司他的制备与放大J.中国抗生素杂质,xx,39