肠易激综合征发病机制研究新进展.doc

肠易激综合征发病机制研究新进展【关键词】结肠疾病,功能性/流行病学；,结肠疾病,功能性/病因学；,结肠疾病,功能性/中医疗法；,综述,指导性摘要：综述了肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）的流行病学情况和近年来对其病因和发病机制的认识，指出目前研究IBS的前提假设是该病起于胃肠动力学的改变和以内脏传入神经传递变化为主导的心理异常，但近年来研究显示IBS的发病与内脏高敏性异常有关，并从脑肠轴方面进行了一些研究。至今该病的病因和发病机理尚未明确，传统西药的治疗仅旨在缓解排便习惯改变出现的症状，效果不很理想。近年来，许多学者的研究发现中医学的整体观更有利于对IBS病因和发病机制的认识，中药在改善IBS症状方面有一定的优势，值得进一步研究。关键词：结肠疾病，功能性/流行病学；结肠疾病，功能性/病因学；结肠疾病，功能性/中医疗法；综述，指导性肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是一种慢性、间歇性的疾病，是指以腹部不适或腹痛伴排便习惯改变的一组肠功能紊乱综合征。过去由于该病在消化和水液营养吸收等生化学方面缺乏异常标志，同时也未能发现消化道形态结构上的异常1，因此将该病归入功能性肠病（functionalboweldisease，FBD）的范畴。以往IBS被认为是由于肠功能紊乱和痛感异常所引起，但近年来许多研究显示IBS与内脏的高敏感性异常现象有关2。一般认为该病是一种具个体差异性的多病因、异质性疾病。1流行病学目前，IBS已经成为人群中最常见的胃肠功能性疾病之一，世界各国均有发生。对该病的流行病学研究，在西方发达国家普遍比较流行，然而在非西方国家关于这方面的研究相对较少。根据不同的诊断标准，其发病率各不相同。但同一标准下东西方国家的患病率大致相似。国外学者估计将有1020的成年人患该病3。在美国，成人患病率是10204-5，估计5个年美国人就有1人患IBS6；法国学者根据罗马标准评估法国人的IBS发病率，结果是43，其中男女患病率分别是57%和37%7；中国学者按Manning标准和罗马标准调查北京市人群，患病率分别是726%(女性)和082%(男性)。患者以青壮年居多，其中女性多于男性，发病年龄主要集中在2040岁之间8。IBS属胃肠门诊多见病种，国外统计约占胃肠门诊的2050；国内占消化门诊患者的25509，且多呈慢性。尽管IBS的患病率高，但大部分的IBS患者并无主动就医3。IBS虽不危及性命，但不同程度地影响人们的生存质量10，IBS已经成为仅次于感冒导致旷课、旷工的第2大原因11。同时对于IBS的治疗，占用了大量有限的医疗资源。2病因和发病机制迄今为止对IBS的病因和发病机制尚不完全清楚，认为可能与精神心理异常、内脏感觉过敏、胃肠动力紊乱及肠道感染等多种因素有关，是多因素综合作用的结果12。传统的治疗旨在缓解排便习惯改变出现的症状，效果大多不理想13。进一步明确其发病机制成为解决IBS治疗问题的一个瓶颈。近年来国内外在这方面的研究归纳起来大致有以下几个方面。21精神心理因素和社会经济压力IBS被认为是与个体心理状态有关的一种慢性心身疾病，不少IBS患者都有心理障碍或精神异常表现，症状发作和加重常与情绪因素有关。国外研究发现在精神病患者中其发病率在1946之间，其中以恐慌最为明显5。焦虑、抑郁、恐慌和神经质等精神状态，以及精神刺激因子影响了植物神经功能，从而引起结肠和小肠的运动功能改变及分泌功能的失调，进而影响机体器官功能14。回盲部肥大细胞在IBS的病理生理过程中可能发挥着一定的作用，它们可能是肠道和神经系统之间相互联系和相互影响的一种中间媒介15。目前，有关精神因素在IBS发病上有两种观点：一是认为IBS是机体对各种应激的超常反应，另一种认为精神因素并非直接原因，但可诱发和加重14病情。22胃肠动力学障碍IBS患者肠道动力改变以结肠动力紊乱为主要表现16-17，可伴有食管、胃、小肠以及直肠肛门功能紊乱，可在全胃肠道出现症状，甚至引起胆囊、膀胱动力异常16。肠道动力异常主要表现在病人不仅出现腹痛，而且有明显的胀气感17。国外报道出现胀气感很可能是由于结肠动力异常，无法排出肠内发酵产生的气体所致18-19。因此，IBS可以看作是一种全消化道的运动功能障碍性疾病20。23肠道感染和抗生素的滥用在国外，Westonap等21分析了20例IBS患者和15名健康者的回肠组织标本后，发现IBS患者回肠组织中肥大细胞数量明显高于正常人，在腹泻型的IBS患者中，这种差别更为明显。Balsari等22对20例大便菌落有非常好的同质性的IBS患者的研究表明，与健康个体相比，IBS患者的大肠杆菌、乳酸杆菌及双歧杆菌均见减少。国内潘国宗23教授在北京地区对IBS的流行病学调查中发现，痢疾史阳性可导致本病。NealK?R等24报道感染型腹泻患者大多伴有IBS的症状，其中使用抗生素治疗的患者82出现IBS症状，其百分率比不使用抗生素治疗的患者高出14。有证据表明，对于行子宫切除术并同时给予预防性抗生素疗法的患者，其术后出现IBS症状的可能性明显高于未给予预防性抗生素治疗的病人。国内外学者仍尝试从本质上探讨，究竟抗生素疗法是否为导致IBS症状出现的一个危险因素。24内脏感觉异常国外学者Whitehead等用气囊扩张试验分别作用于人的乙状结肠25和小肠腔内26，试验结果显示IBS患者的痛阈明显低于正常人，原因是IBS患者的内脏感觉过敏。这很可能是外周神经的伤害感受器对管腔内缺血、牵拉等的反射增强所致27；也有可能是由于脊椎的背丛神经触角兴奋性增强28。目前认为，内脏感觉过敏为IBS的主要发病机制之一，特别是以腹痛为主的IBS患者，其直肠感觉过敏的程度与患者症状的严重性密切相关，但其身体感觉则正常。25胃肠道激素与神经肽国内学者韩氏29研究IBS患者发病的内分泌机制，结果发现IBS患者的胆囊收缩素（CCK）、胃动素（MTL）、生长抑素（SST）、血管活性肠肽（VIP）、P物质（SP）、酪神经肽（NPY）、酪酪肽（PYY）、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）、5羟色胺（5HT）、阿片肽族、促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）及其他的神经降压素（NT）、胰泌素等多种激素活性异常且存在微循环障碍，这都可能与IBS发病有一定关系。也有国外学者尝试找出肠道激素诸如CCK、PYY、胰腺多肽酶与IBS之间的关系，但结果表明观察组和对照组之间的差异无统计学意义30。胃肠激素和其他化学信使与全胃肠动力都有关系，而且对胃肠道不同部位的作用尚有差别，故有关胃肠激素与IBS患者胃肠运动生理及病理的相关研究，有待进一步探讨。26脑肠轴的改变目前生物心理社会医学模式提出IBS发病机制的一种可能解释是脑肠互动理论，即胃肠道活动的信息传入到中枢神经系统并由中枢神经系统调控2。国外有人进行的一系列对IBS的研究显示肠道对刺激产生异常反应31-32。一般认为，大部分IBS患者对生理事件有不良的反应，同时也可能是这种不良反应转向作用于肠32。在这些研究的对照组中，IBS患者在睡眠中快速动眼(REM)这一过程的持续时间明显增加，对肠道的刺激出现异常的脑部活动模式，并在对直肠进行牵拉出现疼痛的同时，中枢神经系统(CNS)的痛觉中枢包括额叶前部的皮质在内比正常人有更大的反应33-35。这些发现揭示36：IBS可以被认为是对脑肠系统这一说法的超敏反应，也包括对肠神经系统和中枢神经系统(CNS)的超敏反应。在这个研究中，最主要的发现是神经生理系统可能形成一个链接，这个链接发生在精神病神经生理学和IBS的症候学之间。病态焦虑症可能干涉了肠道信息在大脑前部区域的传导过程，这一过程并因此影响了肠道的敏感性和IBS的症候学研究。这个链接也可能更加普遍地解释了精神病学的共同发病率对肠道活动混乱作用的严重性和持久性。然而，因为其他的精神病错乱可能影响不同的大脑处理过程的组成成分，这个链接也可以依据特殊的精神病学的诊断而变化。关于这个假设的证实研究还将需要进一步加强。27饮食结构不当及饮食习惯改变相当一部分IBS患者因对某些食物不耐受而诱发症状加重，如对牛奶、麦类、油腻食物、某些水果或冷冻食物。这方面的报道不少，主要研究IBS患者对食物不能耐受的危险因素。Simren等37报道：330例IBS患者中有63的人因食物而诱发IBS的症状。根据患者和80例健康志愿者对35种不同食物的反应的评分，计算得到一个总分值。在IBS患者这一组，忧虑（P0005）和女性（P0001）的患者显示较高的食物分值。另外，两组间在体质量方面没有显著差别，这说明在IBS患者中，由于食物引发的严重体质量减轻的情况并不常见。研究IBS患者对食物的不耐受性通常都是在医院就医的病人中进行。Locke等38曾就该研究在社区中以派发调查问卷的形式随机抽取892例对象。其中有643位接受调查，12的对象是IBS患者，25的对象表示有食物不能耐受的情况。因此根据统计学计算，可以得出结论：在该社区中的IBS患者有大约50的人存在对食物不能耐受的情况，这个数字与IBS患者中来医院就医的人数相当。28遗传因素IBS有明显的家族集聚倾向。国外33的患者有家族史，国内与此接近，而且同一家族中IBS患者的临床表现雷同39。29其他因素IBS的发病还与已患疾病、服用药物、理化因素、季节等40-41因素有关。总之，IBS病理生理学基础主要是胃肠动力异常、内脏感知异常以及精神因素等。它的发病是多因素综合的结果，其中心理、情绪、社会及环境因素在致病过程中起着极为重要的作用，并直接受中枢神经、内分泌和免疫系统的制约。因此IBS是在特殊的个体基质基础上，以神经系统、内分泌系统及免疫系统为中介，以社会心理因素刺激为契机而引发的心身疾病。210中医学的认识中医学没有肠易激综合征这一病名，根据临床证候，可将IBS归属于泻泄、腹痛、便秘、郁证等病症范畴。国内周福生教授42从较多的报道分析总结：IBS主要病因有饮食不节、外感时邪、情志失调、素体阴虚或阳虚，这些因素致使脏腑气血失调，而出现气滞、血瘀、寒、湿、热等内生的一系列病理过程。其病位主要在肝、脾胃及大肠，与心肾有关。病证虽以脾胃为主，但其本多在肝，由于肝失疏泄，致使肝木乘脾，导致脾失健运而泄泻；或因气机失调而致腹痛，而气机不畅或疏泄不畅，致使粪便内停，久之则形成便秘。因此，肝郁脾虚是IBS的主要病机，同时脾虚、湿热、寒凝、气滞等虚实夹杂证候也是本病的病理特点。并提出以“心胃相关”理论解释IBS的病因和发病机制。3存在问题和对策对IBS病因和发病机制的认识，至今尚未明确。故现代医学尚难以指导临床进行有效干预和治疗，传统西药的治疗仅旨在缓解排便习惯改变出现的症状，但效果不很理想13，43。近年来，国内外均有不少研究发现，由于中医学的整体观念更有利于对IBS的病因和发病机制的认识，故指导临床也更容易取得疗效。一些临床实践也证实中医药在改善IBS症状方面确实是有一定的优势44-49，展示了中医药治疗该病的前景。但是目前中医药对IBS的研究还有许多不足之处42：(1)中医临床治疗方面，设计缺乏严谨性，大多停留在简单的有效性的比较，没有具体分析，或者缺少纳入标准，或者没有对照组，有的虽设对照组，但也存在分组不当或所设药物不当的缺陷，没有观察时间限定，缺少长期疗效的评价；(2)缺乏特异性诊断指标、中医辨证分型标准；(3)缺乏统一的病证疗效评定标准；(4)缺乏有效治疗药物和肯定的方案；(5)缺乏公认的能反映脑肠互动在IBS发病中作用的动物模型；(6)临床研究较多，机理研究偏少；(7)病证结合研究较少等。若能在当前认识的基础上设计较完善合理的研究方案，开展多中心的研究观察方法，可望对本病提出较确实的干预措施。参考文献：1Silk，DBAManagementofirritablebowelsyndrome：startofaneweraJ?EuropeanJournalofGastroenterology&；Hepatology，2003，15(6)：6792DunlopSimonP，S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