哈尔滨医科大学离子通道药理学

离子通道药理学概论,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,课程内容,Patch-clamp技术 离子通道分类 离子通道的结构与功能 与药物治疗作用相关的代表性离子通道,Patch-clamp(膜片钳)技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,离子通道分类,钠通道 钙通道 电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型； 配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs 钾通道 电压依赖性钾通道：Ikr,Iks, Ito, If等； 钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等； 内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等； 氯通道 -氨基丁酸受体（GABA-R),离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道：,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence,Na+,Ca2+,A,B,N,C,离子通道结构-电压依赖性钾通道：,N,C,out,in,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence,K+,A,B,N,N,N,N,C,C,C,C,离子通道结构-内向整流钾通道：,P,M2,M1,C,N,in,out,K+,A,B,Science Vol 280,April 1998,A,B,Science Vol 280,April 1998,离子通道功能-电压依赖性钠电流,Na+,Na+,Na+,-,+,-,+,神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）,心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药）,A,B,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Na+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,离子通道的门控特征,除极化,复极化,离子通道功能-电压依赖性L-钙电流,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,A,B,K+,K+,K+,离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr),-,+,-,+,K+,K+,K+,抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）： 主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。,A,B,离子通道功能-起搏电流(If),From Difrancesco: Cardiovasc Res 1995;29:449-456,If受细胞内cAMP调节， cAMP增高，则If电流增大。 Ach, Iso,A,B,离子通道功能-ATP敏感钾通道,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,KATP Channel,K+,+,+,Ca2+,Ca2+,Secretory granules,磺酰脲类口服降糖药 -抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。,ATP敏感钾通道开放剂 -促进K+外流，细胞膜 超极化，降压、平滑肌舒张。,GLUT-2,离子通道功能-Ach敏感钾通道,M-R,Ach,K+,-,-,-,+,+,+,Ach敏感钾通道,Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流- 动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。 腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。,End!,钙通道阻滞药 Ca2+ channel blockers,N,C,K+ channel,out,in,Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence,Bacterial K+ channel,X-ray crystallography,Selectivity filter,Gate,Inner vestibule,Cytoplasm,Ion channels,Cell membrane,“Giga-seal“,Glass,microelectrode,Suction,1 m,