《皮质激素药理学》PPT课件.ppt

肾上腺皮质激素类药物,Adrenocortical hormones,何 进 中山大学中山医学院药理,皮质激素分泌的调节 下丘脑垂体肾上腺皮质轴,皮质激素的合成部位,天然糖皮质激素：氢化可的松 cortisol 氢化可的松合成部位： 束状带 zona fasciculata 网状带 zona reticularis,ACTH调节,angiotensin and K+调节,肾上腺皮质激素的生物合成,P450scc,氢化可的松分泌的昼夜节律,Cortisol分泌速率受ACTH分泌的时钟节律调控,氢化可的松（cortisol）的药代动力学,90% cortisol与血浆蛋白结合 80% cortisol ：皮质类固醇结合球蛋白(CBG) 10% cortisol ：白蛋白 雌激素增加CBG肝合成 妊娠 服用雌激素 CBG结合位点饱和后，游离cortisol水平迅速升高,cortisol半衰期： 6090 minutes cortisol的肝代谢： 20% cortisol转化为cortisone Cortisol与cortisone代谢为：（灭活） tetrahydrocortisol tetrahydrocortisone,糖皮质激素的构效关系,天然糖皮质激素含有的必需基团： A环4,5-双键与3-酮基 C环11-羟基或11-酮基 D环20-羰基,人工合成的糖皮质激素 C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或 C6-CH3（甲泼尼松） 抗炎作用、糖代谢 ，水盐代谢作用 C9-F，C16-CH3 （地塞米松) 抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用 C11-OH （外用药）,几种糖皮质激素的化学结构,11-羟基：有生物活性，局部使用 11-酮基：无活性前药,cortisol,常用皮质激素的分子结构,合成糖皮质激素的相对强度,短效糖皮质激素,中效糖皮质激素,长效糖皮质激素,【激素的生理作用与药理作用】,(一) 糖代谢：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖,1.促进糖原异生: 利用肝外组织蛋白质分解为氨基酸，在肝合成糖原血糖来源 ； 2.减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程: 利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖血糖来源； 3.减少机体细胞摄取葡萄糖血糖去路 ； -加重或诱发糖尿病倾向,一、生理效应（日生成量的cortisol的作用）,2. 蛋白质代谢：肝外组织蛋白质分解, 合成, 血中游离氨基酸含量，尿氮排泄量 负氮平衡;,3. 脂肪代谢：,促进脂肪分解 血胆固醇浓度增高 大剂量抑制脂肪合成 激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少 四 肢 消 瘦 脂肪重分布于躯干 满月脸水牛背,向心性肥胖,4. 水和电解质代谢：,1) 盐皮质激素作用肾小管对Na+重吸收, K+, H+分泌 钠潴留, 碱中毒, 细胞外液 高血压与水肿,2) 肾脏Ca2+与磷排泄, 肠内Ca2+吸收 低血Ca2+, 骨质疏松,二、药理作用(超生理剂量)： “四抗三增”,1. 抗炎作用：作用强大,抑制炎症早期渗出炎性细胞浸润和渗出,水肿,毛细血管扩张改善红, 肿, 热, 痛等症状;,抑制炎症后期增生毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成防止粘连及瘢痕形成；,但降低机体防御功能感染扩散，创口愈合延迟,抗炎作用机制：,（1）抑制炎性介质的产生与释放：,1) GC脂皮素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性炎性介质红肿热痛炎症反应 2) GC 细胞粘附分子、趋化因子表达 炎性介质 3) GC诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解 血管扩张和致痛作用 炎症症状,（2）调节细胞因子的产生：,抑制致炎细胞因子生成：,白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8, 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干扰素(-IFN); 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,诱导抗炎细胞因子生成：,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),(3) 抑制一氧化氮合酶的活性：,致炎细胞因子诱导一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) NO生成 炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤炎症症状； 激素抑制巨噬细胞中NOS活性 抗炎作用,2. 免疫抑制作用,(1) 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖：,机制：巨噬细胞激活,吞噬抗原分泌IL-1静息T淋巴细胞激活识别抗原致炎细胞因子(IL-2,IL-3,IL-6,TNF, -IFN, GM-CSF等) 淋巴母细胞增殖 细胞免疫反应； 激素致炎细胞因子基因转录 细胞免疫,(2) 加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞 ；,人体淋巴细胞移行至血液以外的组织血中淋巴细胞；,(3) 大剂量干扰体液免疫使抗体生成减少,(4) 消除免疫反应所致的炎症反应,糖皮质激素： 治疗剂量: 抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应, 自身免疫性疾病 ； 大剂量: 抑制体液免疫,3. 抗毒作用：,稳定溶酶体膜内源性致热原释放 (2) 抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应 机体对内毒素的耐受力迅速退热并缓解毒血症状,但 不能防止内毒素的产生， 不能中和内毒素,4. 抗休克作用 (超大剂量) :,(1) 加强心肌收缩力心输出量； (2)血管对缩血管活性物质敏感性血管扩张改善微循环; (3)稳定溶酶体膜心肌抑制因子形成心肌收缩,抗休克作用疗效不明确，临床上现少用,5. 对血液与造血系统的影响：,(1) 促使中性白细胞数增多 ; 单核细胞, 嗜酸性及嗜碱性白细胞;,但抑制其游走,吞噬及消化功能对炎症区的浸润与吞噬活动,(2) 红细胞和血红蛋白含量, 大剂量血小板, 纤维蛋白原浓度, 凝血时间 ；,(3) 血中淋巴细胞,6. 中枢兴奋作用：,提高中枢神经系统的兴奋性欣快, 激动, 失眠等; 少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。 大剂量致儿童惊厥或癫痫样发作。,7. 消化系统：,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促进消化; 但大剂量诱发或加重溃疡病（激素还抑制蛋白合成）,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用 GCS + R 转录介质蛋白 GCS-RDNA 抑制炎症 转录细胞因子生成,【作用机制】,受体模式：含三个功能区,N端 C端 免疫原区 DNA结合区 激素结合区 激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合 DNA结合区：在中间，能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（糖皮质激素反应成分，GRE或nGRE），与之结合，产生效应 免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录,糖皮质激素的作用机制 -基因效应为主（起效慢） -少数作用起效快，非基因效应,【临床应用】仅能缓解症状,不能根治, 且易复发,1.替代疗法：,急, 慢性肾上腺皮质功能不全症 (包括肾上腺危象和阿狄森氏病; 脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后； 氢化可的松每日10mg20mg,2. 严重感染： （警惕感染扩散）,(1) 严重急性感染： 足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,(2) 病毒性感染:一般不用糖皮质激素：无抗病毒作用，且用后可使感染扩散反使病情加重。 但对严重病毒性感染，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。,(3) 防止某些炎症后遗症: 重要器官或要害部位炎症早期应用防止组织粘连，或疤痕形成；,SARS的治疗,3.自身免疫性疾病和过敏性疾病：,(1)自身免疫性疾病： 系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量， 并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法,(2) 过敏性疾病： 轻症：抗组胺药； 严重：肾上腺素为主，皮质激素类药为辅,(3)异体器官移植术后免疫排斥反应:,4. 休克：（临床疗效不明确，现少用）,(1) 感染中毒性休克: 与有效足量抗生素合用 及早, 大量, 短时间突击使用 (2) 过敏性休克: 与首选药肾上腺素合用； (3) 心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，可合用大量GCs,5.血液病,急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，血小板减少症等,病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病, 慎用于脸部：可致皮肤萎缩，毛细血管扩张,6.局部应用,【不良反应及注意事项】,（一）长期应用超生理剂量所引起的不良反应：,1. 医源性肾上腺皮质功能亢进征,水盐代谢紊乱留钠排钾高血压,低血钾,浮肿,脂肪代谢紊乱高脂血症动脉粥样硬化 满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力, 伤口愈合延迟,2. 诱发或加重感染：,机体防御能力，且无抗菌作用诱发感染或使体内潜在病灶扩散如病毒，霉菌，结核病灶等（与有效抗菌药物合用）,骨质疏松与骨缺血性坏死:,血管收缩、缺氧；脂肪堵塞骨皮质内血管通道股骨头缺血性坏死髋关节功能障碍,SARS的治疗,肾脏钙与磷排泄，肠内钙吸收 骨质疏松,4. 精神神经症状：,欣快，食欲增加，激动，失眠，偶致精神失常或 癫痫发作；精神病或癫痫病史者禁用或慎用,5. 眼部并发症：,眼内压升高，白内障等；全身或局部给药均可发生， 应对眼内压进行监护,（二）、停药反应,1.医源性肾上腺皮质功能不全,(1)长期应用（超生理剂量连续两周以上）负反馈下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统垂体前叶ACTH分泌内源性激素分泌功能，肾上腺皮质萎缩； (2)突然停药外源性激素, 内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全：恶心，呕吐，食欲不振，肌无力，低血糖，低血压；应激状态时更易出现,(3) 长期应用时应注意： 1) 缓慢减量, 不可骤然停药； 2) 应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法； 3)在停药数月或更长时间内如遇应激情况(如感染, 外伤,出血,手术等)，应及时给予足量糖皮质激素,2. 反跳现象与停药症状：,长期用药减量过快或突然停药原病复发或加重； 病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致,长期用药减量过快或突然停药出现原来没有的症状 需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药,(1) 反跳现象:,(2) 停药症状:,禁忌症,精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术， 骨折，创伤修复期， 严重高血压， 糖尿病，孕妇， 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,【用法及疗程】,1. 大剂量突击疗法:,用于危重病人的抢救,一般不超过7天, 可突然停药； 氢化可的松首次可静脉注射200-300mg, 1.0g/日,2. 一般剂量长期疗法：,用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病； 泼尼松口服10-20mg，每日3次； 不能突然停药, 应逐渐减至最小