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慢性心衰心肌能量代谢与有氧运动 Chronic heart failure myocardial energy metabolism and aerobic exercise,大庆油田总医院 范志清,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,有氧运动对CHF的有效性和安全性,CHF心肌能量代谢变化,有氧运动对CHF能量代谢影响,小结,慢性心衰治疗理念的进步,20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是神经体液（细胞因子）系统被激活，以及由此导致的心肌重构。,心肌重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达；心肌细胞的凋亡与坏死；细胞外基质过度沉积或降解增加。临床表现为心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变。RAAS 激活是主要机制之一。,近年来，学者们逐渐认识到心力衰竭是一种慢性代谢病，心肌底物利用障碍和能量物质供应缺乏将促进心肌重构和慢性心衰的病程进展。,2004年，van Bilsen等提出了衰竭心肌的代谢重构(metabolic remodeling)这一概念。即心力衰竭时，心肌细胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸、氨基酸等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致心肌结构和功能异常的现象。,Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226.,慢性心衰治疗理念的进步,心脏底物利用改变,线粒体功能受损,心肌高能磷酸盐减少,心肌代谢 重构,Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226.,慢性心衰治疗理念的进步,随着研究的不断深入，越来越多的证据显示心衰时的代谢重构紊乱直接和间接促进了心肌收缩功能不全和左室重构的进展，在心衰的发生发展中起重要作用。,正常心肌能量代谢,心肌是机体内耗氧最高的组织之一。心肌组织的超微结构决定了心肌有很强的有氧氧化能力。,心肌的收缩和舒张需要能量，心脏将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的机械能。这一转化过程由三部分组成： （1）脂肪酸及葡萄糖等产能底物的利用； （2）在心肌细胞内线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生能量； （3）ATP的转运和利用。,Tuunanen H, et al. Cardiovasc Res, 2011,90: 251-257.,正常心肌能量代谢,在正常有氧氧化条件下，心肌优先利用脂肪酸。心肌所需能量的6090%来自FFA的氧化。脂肪酸在心肌的氧化过程可分为三个阶段：（1）活化：脂肪酸在细胞质活化生成脂酰辅酶A；（2）转移：脂酰辅酶A在肉碱脂酰转移酶-1（CPT-1)的转运下进入线粒体；（3）-氧化：脂肪酸进行-氧化生成乙酰辅酶A,最终进入三羧酸循环产生ATP。,Tuunanen H, et al. Cardiovasc Res, 2011,90: 251-257.,心肌细胞线粒体ATP主要是由FFA和葡萄糖氧化产生，乳酸、酮体和氨基酸则是能量的次要来源。,脂肪酸氧化过程,正常心肌能量代谢,正常成人1040%的能量由葡萄糖、乳酸、丙酮酸等提供。心肌细胞葡萄糖首先经过糖酵解产生丙酮酸，乳酸则在乳酸脱氢酶（LDH）作用下产生丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶（PDH）作用下，转变为乙酰辅酶A进入三羧酸循环提供能量。,Tuunanen H, et al. Cardiovasc Res, 2011,90: 251-257.,心肌细胞线粒体ATP主要是由FFA和葡萄糖氧化产生，乳酸、酮体和氨基酸则是能量的次要来源。,葡萄糖氧化过程,丙酮酸,葡萄糖,脂肪酸,糖酵解,脂酰CoA合成酶,乙酰CoA,丙酮酸脱氢酶 （PDH）,有氧状态,脂酰CoA,脂酰CoA,-氧化,三羧酸 循环,CO2 + NADH,Mitochondria,cytoplasm,Blood,肉毒脂酰转移酶（CPT）,正常心肌能量代谢过程-底物的利用,正常心肌能量代谢,正常情况下，当氧化反应进行时，H+通过氢泵作用被排斥到线粒体内膜外侧（膜间腔），从而形成跨膜pH梯度和跨膜电位差，驱动ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。ATP中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸（PCr）。PCr可以弥散到肌纤维中，在肌酸激酶的催化下，重新释放出高能磷酸键，用作心肌收缩和舒张的能量。,Tuunanen H, et al. Cardiovasc Res, 2011,90: 251-257.,从氧消耗量来看，脂肪酸氧化是耗氧量更高的一种供能方式。提供同样数量ATP，脂肪酸氧化大约要多消耗11%的氧。,线粒体外膜,线粒体内膜,Q,H+,H+,H+,O2,H2O,H+,ATP合酶,ADP + Pi,ATP,NADHH,NAD,FADH2,FAD,三羧酸循环,游离脂肪酸氧化,Mitochondria,正常心肌能量代谢过程-氧化磷酸化,心脏收缩,能 量 穿 梭 机 制,Mitochondria,cytoplasm,ATP,ADP +,线粒体 肌酸激酶,+ 肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,肌纤维 肌酸激酶,ADP +,磷酸肌酸（PCr）,+ 肌酸（Cr）,ATP,正常心肌能量代谢过程-ATP转运和利用, 与底物、激素浓度、冠脉流量、氧的利用率、心肌的 收缩状态及营养状态（空腹/进食）等密切相关。,Huss JM, Kelly DP. Circulation research, 2004, 95:568-578.,正常心肌能量代谢的调节因素, 与年龄有关：胎儿阶段，主要依赖葡萄糖代谢；出生后至成人，FFA成为主要的供能底物；随着年龄的增长，心肌FFA代谢逐渐下降，提示在老年人群中葡萄糖在底物代谢中的作用相对增强。,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,有氧运动对CHF的有效性和安全性,CHF心肌能量代谢变化,有氧运动对CHF能量代谢影响,总 结,CHF心肌能量代谢的改变,Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.,Recchi等用快速起搏诱导犬心衰模型的研究显示，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡。另一项临床研究显示：在DCM 患者中心肌葡萄糖代谢增强，而FFA代谢减少。同时，PCr/ATP比值的下降与预后的恶化相关联： PCr/ATP比值下降患者的死亡率为40%，而正常者仅为11%。,在心衰的动物模型中，心肌的代谢变化取决于血流动力学状态和心衰的严重程度。胰岛素抵抗也使终末期心衰时对心肌代谢底物的选择发生了改变。,CHF心肌能量代谢的改变,Neubauer S, Horn M, Cramer M, et al. Circulation, 1997,96: 2190-2196.,Davila-Roman VG, et al. J Am Coll Cardiol, 2002,40:271-277.,Davila-Roman VG, et al. J Am Coll Cardiol, 2002,40:271-277.,心衰早期，FFA氧化率正常或轻度增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。代谢关键酶CPT-1和丙酮酸脱氢酶（PDH）的表达和活性均无显著改变。,心衰进一步发展，FFA的利用明显减少。由于胰岛素抵抗，葡萄糖的利用也会减少。线粒体结构异常，氧化磷酸化受损，线粒体中电子转运复合物活性和ATP的产生均降低或减少。底物代谢改变还伴随着多种FFA和葡萄糖代谢通路关键酶表达和活性的改变。,CHF心肌能量代谢的改变,Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.,心衰晚期，心肌脂肪酸有氧氧化能力进一步受损，糖酵解加速。主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵解。即向“胚胎性代谢模式转变”，包括心肌细胞再次出现胚胎型基因和蛋白质的表达。心肌组织ATP含量减少，ADP含量增加，作为能量储备指数的PCr/ATP比值明显下降。随着CHF进一步恶化，糖酵解的表达也下降，衰竭心肌ATP生成全面减少，线粒体功能严重障碍，导致心肌进行性能量衰竭。,外源性配体（调脂药）,内源性配体 （长链脂肪酸）,PPAR,CD36/FAT FABP FACS mCPT-1 MCAD, LCAD UCP3,脂肪酸氧化（FAO）基因,细胞核,Stanley WC. Physiol Rev. 2005, 85:1093-1129 Karbowska J, et al. Cell Mol Biol Lett, 2003, 8:49-53,PPRE,PPAR,重要的核受体转录因子-过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR ,CHF心肌能量代谢的基因调节,调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化。,重要的核转录共活化因子 PPAR辅助激活因子 PGC-1,CHF心肌能量代谢的基因调节,可与PPAR等多种核转录因子结合,心,Karbowska J, et al. Cell Mol Biol Lett, 2003, 8:49-53,CHF心肌能量代谢的调控策略,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,有氧运动对CHF的有效性和安全性,CHF心肌能量代谢变化,有氧运动对CHF能量代谢影响,总 结,有氧运动对CHF能量代谢的影响,Haykow sky等人荟萃分析了运动训练对心衰病人的影响，研究结果显示有氧耐力训练能够逆转临床上稳定性的心衰患者左室代谢重构。,John 等人对HCM 转基因小鼠进行6个月中等强度的运动后, 研究结果显示运动可以阻止HCM小鼠纤维化、心肌排列紊乱, 降低心肌肥大标志蛋白的表达，调节和控制HCM小鼠心肌细胞凋亡系统。,Haykowsky M J, et al . J Am Coll Cardiol, 2007,49:2329-2336. Jonh ilas JP, et al . Cardiovascular Research , 2006,98: 540-548.,有氧运动对心衰患者潜在的益处是显而易见的, 详细的心脏康复训练计划和标准可见于ACC/AHA定期发布的系列指南。,有氧运动对CHF能量代谢的影响,（1）有氧运动不仅可减少交感神经紧张和神经激素活性，改善内皮功能，增加副交感张力，还可以明显降低血管紧张素、心钠素、醛固酮及抗利尿激素的水平。,（2）有氧运动改善冠脉血流量和内皮依赖性血管舒张功能，增加阻力血管对腺苷的敏感性，改善心肌氧和底物供应。同时减少心肌氧化应激，从而改善细胞内能量。,Renee, et al. Cardiovascular Research. 2007, 73:10-18.,有氧运动对CHF能量代谢的影响,Renee, et al. Cardiovascular Research. 2007, 73:10-18.,运动干预CHF心肌能量代谢是近年来研究的热点。 已经有多项研究证实了有氧运动对改善心肌重构 和能量代谢的益处。,（3）有氧运动增加患者的最大摄氧量，增加运动耐量并且可以延迟无氧代谢。研究结果表明，长期的运动训练，对于稳定的慢性心力衰竭患者，可起到抵抗心室重构的作用。,有氧运动对CHF能量代谢的影响,Izaak Frederik Kodde A, et al . Comparative Biochemistry and Physiology. 2007,146: 26-39. Ileana L, et al . Circulation, 2003, 107: 1210-1225.,通常短期的运动通过激素(胰岛素)或机械因素等影响心肌供能底物的选择以满足心肌能量需求，而量多的底物会抑制量少的底物供能途征。,长期有规律的运动可能启动多条代谢信号通路，从基因和蛋白调控上使心肌代谢相关酶和心肌结构发生适应性变化。,ACC/AHA发表的“运动与心力衰竭指南”系统阐述了运动防治心衰的作用及应用，但尚缺少运动影响CHF患者MEM相关机制的阐述。,有氧运动对CHF能量代谢的影响,有氧运动激活和强化心肌代谢AMPK信号通路 有氧运动干预使心肌AMP/ATP比值适度下降，进一步激活CHF心肌腺苷酸活化蛋白激酶( AMPK),促进了心肌GLUT4的转位：(1)直接磷酸化AS160，使AS160失活，从而活化Rab-GTP 直接诱导GLUT4移位；(2)AMPK活化可提高胰岛素依赖性的PKB/Akt活性;(3)通过Akt-eNOS-NO途径增强心肌胰岛素敏感性，以利于NO舒血管功能的发挥。,Kramer H F, et al. J Biol Chem. 2006, 281:31475-31485. Vernon W, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006,291:H2557-H2569. Ma H , et al. Cardiovascular Research. 2006, 69(1):57-65.,有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响,1,有氧运动对CHF能量代谢的影响,有氧运动通过影响心肌PGC-1调控的代谢信 CHF中过氧化物酶体增殖物激活受体( PPAR)和核转录活化因子PGC1-的下调对心肌有益，因为它长期间接地促进Glu的使用来代替FFA氧化，提高氧利用效率。但是，合适的运动作为间歇性的生理刺激，可能不同于长期的心肌压力超负荷病理性刺激。运动使心肌PCG1-上调,从而加强心肌FFA 的代谢，减少心肌FFA和酸的积累，使PCG1-代谢信号通路发挥有利的作用。,Vernon W, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006,291:H2557-H2569. Ma H , et al. Cardiovascular Research. 2006, 69(1):57-65.,有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响,2,号通路来干预MEM,有氧运动对CHF能量代谢的影响,有氧运动激活心肌PKB/Akt等转录因子，增加 蛋白激酶B (PKB/Akt)作为节点分子参与多条信号通路，它是信号通路网络的节点,对CHF 的MEM 有重要影响。心肌重构相关的各种转录因子，如MEF2、转录因子GATA 结合蛋白4(GATA4)、NFAT 和HDACs，均可能影响 MEM调控。AMPK、PGC-1、HIF-1等分别从代谢底物调控、线粒体功能及缺氧性适应等方面发挥作用。,有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响,3,PKB/Akt表达，影响MEM调控。,Brian N Finck, et al. Circulation, 2007,115:2540-2548. James O, et al. Nature. 2008, 451: 919-928 .,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,有氧运动对CHF的有效性和安全性,CHF心肌能量代谢变化,有氧运动对CHF能量代谢影响,总 结,Heart 2010;96:2025-2031,有氧运动对CHF的有效性和安全性,2009年HF-ACTION大型临床试验结果发布。它是由美国心肺血液研究所（NHLBI）资助的一个大样本、多中心的临床随机对照试验，其目的在于评价运动锻炼在慢性收缩性心衰患者的作用及其安全性。,3,试验共入选2331例心衰患者，涉及3个国家，82个医学中心，历时4年。入选人群均接受合理药物治疗6周以上仍有症状的收缩性心衰患者（NYHA分级II-IV级，LVEF小于35%）。,O，VConnor CM, Whellan DJ,Lee KL, et al. JAMA, 2009,301:1439-1450.,3,HF-ACTION Trial,3,入选患者中位年龄59岁。所有患者入选时均进行心肺运动试验。随机分组后，一般组不进行强制运动，运动组在一般治疗基础上进行强制性的运动锻炼。实际上由于无法耐受及依从性问题，训练组在第10-12个月开始就有大约25%的患者停止了实际运动。而在随访期间，一般组有22%-28%的患者有自发的运动锻炼。对试验结果造成一定影响。,O，VConnor CM, Whellan DJ,Lee KL, et al. JAMA, 2009,301:1439-1450.,在该试验中，90%以上患者接受-R阻滞剂和ACEI或ARB类药物治疗，45%的患者在入选前已经植入ICD或双心室起搏器，患者的治疗几乎完全遵循目前心衰循证医学指南。,HF-ACTION Trial,All-Cause Mortality or All-Cause Hospitalization,(Primary) HR 0.93 (95% CI: 0.84, 1.02), P = 0.13 *Adjusted HR 0.89 (95% CI: 0.81, 0.99), P = 0.03,HR 0.92 (95% CI: 0.83, 1.03), P = 0.14 Adjusted HR 0.91 (95% CI: 0.82, 1.01), P = 0.09,* Adjusted for key prognostic factors at baseline: etiology + atrial fibrillation, exercise duration, Beck depression score, ejection fraction,HF-ACTION主要结果,CV Mortality or HF Hospitalization,HR 0.87 (95% CI: 0.75, 1.00), P = 0.06 *Adjusted HR 0.85 (95% CI: