毕业设计（论文）-2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成.doc

大连大学DALIAN UNIVERSITY2014届毕业论文（设计）题目名称： 2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成 所在学院： 环境与化学工程学院 专业（班级）： 化学101 学生姓名： 杨洪博 指导教师： 李德鹏（副教授） 评阅人： 张殊佳 (教授) 院 长 ： 徐继润（教授） II 2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成 总 计： 毕业论文 23 页表 格 9 表插 图 10 幅指 导 老 师： 李德鹏(副教授)评 阅 人： 张殊佳(教授)完 成 日 期： 2014年5月28日III摘 要2-氨基-4,6-二氟嘧啶是合成2-氨基-4,6-二取代嘧啶的重要中间体，后者是医药、农药的重要中间体，超高效磺酰脲除草剂等都需要2-氨基嘧啶类化合物。嘧啶类化合物具有重要的生物活性，广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体而倍受人们关注。 本课题研究的内容是2,6-二氟-4-氨基嘧啶的合成。首先氟化钾与环丁砜减压蒸馏除水，然后加入2,4,6-三氯嘧啶，合成三氟嘧啶。然在三氟嘧啶里加入氨基钠合成2,6-二氟-4-氨基嘧啶。通过考察摩尔配比，反应时间，温度，压力等因素，以提高2,6-二氟-4-氨基嘧啶的产率。为了提高产品的产率，通过对文献的参考和实验变量的分析，控制变量法控制反应量和反应条件，对各步反应进行一定的优化，获得了很好的结果。研究表明，160oC下氟化钾与2,4,6-三氯嘧啶摩尔比为3.5:1时，合成三氟嘧啶的产率最高为68%，65oC三氟嘧啶与氨基钠反应20min，合成2,6-二氟-4-氨基嘧啶的产率最高为78%。最终产物和中间产物用氢谱、质谱进行了表征。 关键词：2,6-二氟-4-氨基嘧啶；2,4,6-三氯嘧啶；氟化反应；氨解反应IABSERACT 2-amino-4, 6-difluorine pyrimidine is an important intermediate of synthesizing 2-amino-4,6-disubstituted pyrimidine, and the latter is an important intermediate of pharmaceuticals and pesticides. High-efficient sulfonylurea herbicides, etc need 2-amino pyrimidine compounds. Pyrimidine compounds are attracted more attention for its important bioactivity, and are extensively used in pesticides, herbicides and fungicides and medicine intermediate.The research content of the subject is the synthesis of 2,6-difluorine-4-amino pyrimidine. Potassium fluoride and sulfolane go through vacuum distillation firstly, and 2,4,6-trichloro -pyrimidine will be added later for synthetizing of trifluoropyrimidine. And then sodium amide is added into trifluoropyrimidine to synthetize 2,6-difluorine-4-aminopyrimidine. Inspected by the molar ratio, reaction time, temperature, pressure and other factors, productive rate of 2,6-difluorine-4-amino pyrimidine can increase. The control variate method is used to control norm of reaction and reaction conditions and reference literatures and analysis of experimental variables. In order to improve the yield of product, each step reaction is carried on certain optimization to obtain a good result. Studies have shown that the molar ratio of potassium fluoride and 2,4,6-trichloropyrimidine is 3.5:1 at 160oC, trichloropyrimidine yield is up to 68%. Trichloropyrimidine reacts with Sodium amide at 65oC, the highest yield of 2,6-difluorine-4-aminopyrimidine is 78%. The final product and intermediate products were determined by HNMR, mass spectrometry analysis.Keywords:2,6-difluorine-4-aminopyrimidine; 2,4,6-trichloropyrimidine; Fluorination; Ammonolysis目录摘 要IABSTRACTII1. 绪论11.1嘧啶类化合物的意义11.2 2-氨基嘧啶主要的应用11.2.1有机合成方面11.2.2医药方面11.3卤代嘧啶的合成方法21.3.1 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成21.3.2 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成21.3.3 5-溴嘧啶衍生物的合成121521.3.4 4,6-二氯嘧啶的合成21.3.5 4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成731.3.6 N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定531.4论文研究方案32.实验部分52.1 试剂及仪器52.1.1实验试剂（见表1）52.1.2实验仪器（见表2）52.2实验原理52.3典型合成步骤62.3.1三氟嘧啶的合成1162.3.2 2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成62.3.3产物测定63.结果与讨论73.1 三氟嘧啶的合成73.1.1反应配比对三氟嘧啶产率的影响73.1.2温度对三氟嘧啶产率的影响73.1.3反应时间对三氟嘧啶产率的影响83.1.4压强对三氟嘧啶产率的影响93.2 2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成93.2.1摩尔配比对2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响93.2.2温度对2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响103.2.3反应时间对2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响11 3.3图谱分析124.结论14参考文献：15致 谢16附录一 文献翻译17附录二 外文文献21III1.绪论1.1嘧啶类化合物的意义嘧啶类化合物具有重要的生物活性，在杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体等有广泛的用处，所以受到了人们很多的关注1。二甲氧基嘧啶胺及其衍生物与金属离子形成的配合物作为药物的添加剂，不仅可以延长原药的活性、半衰期和持效期，还能降低对哺乳动物的毒性。目前研究较多的是嘧啶-4-胺类和嘧啶-2-胺类化合物，由于前者；由于文献报道较少，分子不对称的因素，合成比较困难。而且已报道的合成方法不是产率低、路线长，就是操作较难，不适合工业化生产.后者合成方法比较成熟，报道很多2。药理学研究表明：这类化合物在杀菌、抗叶酸、抗癌症、抗肿瘤、抗过敏、抗心血管疾病、抗真菌、抗病毒等方面具有很好的化疗作用，嘧啶及嘧啶类化合物尤以其杀菌和抗肿瘤而受到人们很多的关注，它们是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂，可用于治疗各种白血病、肿瘤、癌症，此类化合物主要表现为药理学活性，其农药学活性报道的很少，因此近几年来对嘧啶及嘧啶类化合物的合成及农药学活性展开了探索性的研究，并获得了很大的发展3。1.2 2-氨基嘧啶主要的应用1.2.1有机合成方面2-氨基嘧啶可用于合成有机配位化合物，有机杂环化合物等。2-氨基嘧啶可用吲哚-3-乙酸等1:1加成，生成一系列加成化合产物，用于羧酸的提纯。2-氨基嘧啶可用锡（）的卤化物及锡（）氯化物的加合物生成四溴双（2-氨基嘧啶）锡（），用来作试剂。2-氨基嘧啶在乙酸中氢化，在溶剂异辛烷存在下生产亚氨基异构体，用于光谱学的研究。用2-氨基嘧啶与亚肼基溴化物反应得到咪唑（1,2-a）嘧啶化合物，这是一种一锅合成的新方法，用于药物的制备4。1.2.2 医药方面2-氨基嘧啶及衍生物主要用于抗肿瘤，抗菌及某些疾病的抑制剂。2-（羟乙基）苯并咪唑，1,2,3-苯并三唑和5-氯-2-（羟甲基）苯并咪唑在Mannich反应条件下，与2-氨基-4,6-二甲基嘧啶和2-氨基嘧啶缩合，生成（1-氮甲基）苯并三唑和1-氮甲基（羟烷基）苯并咪唑的取代，它们都具有抗菌性能。4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛，2-氨基嘧啶和芝麻酚用季酮酸和Mannich碱缩合得到内酯，再经环化得苯并吡喃内酯，可以抑制肿瘤的增长。2-氨基嘧啶可制备2-氨基胺类药物，它们可作为抑制剂来治疗过敏性疾病和免疫功能缺乏症5。1.3 卤代嘧啶类化合物的合成方法1.3.1 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成8将乙腈，2-氨基-4,6-二羟基嘧啶和氧氯化磷放入三口瓶中加热，滴加三乙胺，然后在7580oC回流反应3小时，减压蒸馏，蒸去过量的氧氯化磷和乙腈，然后冷凝、加入冰水。在50oC搅拌反应3小时，抽滤，水洗、干燥后得到产物，产率为69.7%。 1.3.2 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成9将盐酸胍加到乙醇钠与乙醇的混合溶液中，滴加丙二酸二乙酯，升温回流3小时，冷至室温。过滤收集固体，是氯化钠和2-氨基-4,6-二羟基嘧啶钠盐的混合物。加入三氯氧磷溶于1,2-二氯乙烷的混合溶液，缓慢加入三乙胺，搅拌升温回流5h，减压蒸去溶剂，将残余物转入80oC水中，过滤、干燥，得产物，产率为72.9%。 1.3.3 5-溴嘧啶衍生物的合成1215 投料比(摩尔比)为n(5-溴-2-氯嘧啶):n(酚):n(无水K2CO3)1:1:0.5。将R-OH溶于DMSO中，充分搅拌后加入K2CO3和5-溴-2-氯嘧啶，加热反应15h，TLC跟踪。反应结束后，将反应体系缓慢倒入冷水中，有沉淀析出，过滤、干燥后用乙醇或甲醇进行重结晶，产率77,2%6。 1.3.4 4,6-二氯嘧啶的合成 甲醇钠和甲醇溶液放入三口瓶中，甲酰胺，剧烈搅拌后滴加丙二酸二甲酯，加热至50oC反应2h，反应完后减压回收甲醇，然后加入水并用浓盐酸调节酸碱值，产品析出，过滤、水洗、烘干即得到浅黄色产品4,6-二羟基嘧啶。在三口瓶中加入4,6-二羟基嘧啶、磷酰氯，缓慢加入三乙胺，加热到110oC反应2小时，反应完后减压回收磷酰氯。向回收磷酰氯后的物料中加入冰水，并用氢氧化钠溶液调酸碱值，用1,2-二氯甲烷萃取、水洗、干燥、脱溶后得到产品4,6-二氯嘧啶，产率82.7%10。 1.3.5 4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成74-(2-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1)的合成:在三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛和2-乙酰基吡啶，充分搅拌回流反应35h，TLC跟踪反应完成。将反应液冷却至室温，过滤，烘干，重结晶。干燥制得(E)-3-(二甲氨基) 1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮。无水乙醇和乙醇钠放入三口瓶中，充分搅拌，加入盐酸胍，室温搅拌1h，得A液：将上步得到的(E)-3-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-酮溶于无水乙醇中，得B液，在冰浴条件下将B液缓慢滴加到A液中，升温，反应57h，TLC跟踪反应至终点。反应液冷却至室温。过滤，粗产品依次用乙醇和水洗涤，干燥产物,产率79.6%。 1.3.6 N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定5 氢氧化钾和氧化烟酸反应，充分搅拌2h，抽滤，烘干得到氧化烟酸钾。量取乙腈溶液和氧化烟酸钾溶液，在冰浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢加入草酰氯，然后搅拌1h，加热回流2h，温度控制。回流结束后，滤除氯化钾固体，用少量的无水乙腈洗涤。减压脱溶后得到固体。将氧化烟酰氯加入硫氰酸钾KSCN(物质的量之比为l:1.2)，滴加乙腈溶剂，加热回流，然后抽滤除去固体氯化钾，得到深黄色澄清液体，即为氧化烟酰异硫氰酸酯的乙腈溶液,产率69.7%。1.5论文研究方案11三氟嘧啶的合成：加入氟化钾，环丁砜，升温到，油泵减压蒸馏除水，蒸馏少量的环丁砜后，停止蒸馏。取2,4,6-三氯嘧啶原料，加入到反应体系中，搅拌升温反应，内温保温搅拌反应，2小时后取样气相分析，停止反应。不过滤，直接蒸馏。实验将通过对反应温度，反应时间，压力等通过改变单一变量做对照实验，从而得出最佳反应条件。 2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成：投料三氟嘧啶和DMSO，磁力搅拌，加入氨基钠块状一块，室温搅拌，反应液颜色有变化，15-30min后颜色变黑，有明显升温。最高冲温到60-70oC。实验将通过对反应温度，反应时间，压力等通过改变单一变量做对照实验，从而得出最佳反应条件。中间产物和最终产物将测定熔点，用红外光谱，质谱对产物进行表征。 2.实验部分 2.1 试剂及仪器2.1.1实验试剂（见表1）表2.1 实验试剂试剂级别生产厂家氟化钾分析纯天津市大茂化学试剂厂环丁砜分析纯天津市凯信化学工业有限公司氨基钠分析纯天津市大茂化学试剂厂乙酸乙酯分析纯天津市大茂化学试剂厂二甲基亚砜分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司无水硫酸镁分析纯天津市大茂化学试剂厂乙醚分析纯天津市凯信化学工业有限公司氯仿分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司正己烷分析纯天津市大茂化学试剂厂注：其余试剂均购买于天津大茂化学试剂有限公司和上海国药集团化学试剂有限公司2.1.2 实验仪器（见表2）表2.2 实验仪器仪器名称生产厂家磁力加热搅拌锅巩义市英峪予华仪器厂旋转蒸发器巩义市英峪予华仪器厂显微熔点测定仪北京泰克仪器有限公司Thermo iS10 傅立叶红外光谱仪苏州钧诠仪器有限公司质谱分析仪北京泰克仪器有限公司 主要玻璃仪器：滴液漏斗、三口烧瓶、温度计、烧杯、抽滤瓶等 2.2实验原理 2.3典型合成步骤 2.3.1三氟嘧啶的合成11三口瓶中加入氟化钾20.0g（0.35mol，99%），环丁砜7.5g，接减压蒸馏装置（注意密闭性）升温到145oC，油泵减压（8-10mmHg）蒸馏除水，蒸馏少量的环丁砜（约12g）后，停止蒸馏。取2,4,6-三氯嘧啶原料18.35g（0.1mol，99.2%），加入到反应体系中，搅拌升温反应，内温160oC保温搅拌反应，2h后取样气相分析，停止反应。不过滤，直接蒸馏。内温130oC，水泵0.084MP，减压蒸馏产品，接受瓶用冰水冷却；（降温到40-50oC)，过滤，滤饼用10ml热的环丁砜（40-50oC）洗涤。合并滤液。得到样品，产率68%。 2.3.2 2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成将三氟嘧啶 4.02g（0.3mol），DMSO 20ml，加于三口瓶中，磁力搅拌；加入氨基钠1.2g（0.3mol），室温搅拌，反应液颜色有变化，15-30min后颜色变黑，有明显升温。最高冲温到60-70oC。取样分析，加水用乙酸乙酯萃取，GC 有两个分子量131的产品；应该是异构体；后处理，加入水中有灰色固体，母液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，与固体混和，进行层析分离产品，展开剂3（正己烷）：1（EA）TLC；产品点在下方。得到样品，产率78%。2.3.3产物测定中间产物和最终产物将测定熔点，用氢谱，质谱对产物进行表征。 3. 结果与讨论3.1 三氟嘧啶的合成3.1.1反应配比对三氟嘧啶产率的影响 表3.1 摩尔配比对产率的影响No.123452,4,6-三氯嘧啶与氟化钾反应配比1:2.91:3.11:3.31:3.51:3.7产量g7.507.918.458.988.85产率%56.059.263.167.366.1图3.1 摩尔配比对产率的影响 反应溶剂环丁砜7.5g，在160下，反应2h。反应物2,4,6-三氯嘧啶与氟化钾配比按1:2.9，1:3.1，1:3.3，1:3.5，1:3.7进行实验。实验结果见表3.1。由图3.1可见，在其他条件不变的情况下，三氟嘧啶产率随反应物配比的增加而增大，浓度较高，在1:3.5后产率略有降低，反应物浓度减少，并可能产品分解，产生副产物。因此取最佳配比为1:3.5。 3.1.2温度对三氟嘧啶产率的影响表3.2 不同温度的三氟嘧啶产率No.12345反应温度140150150170180产量g3.314.878.747.306.00产率%24.736.365.254.444.7图3.2 不同温度的三氟嘧啶产率 反应物氟化钾20.0g（0.35mol，99%），环丁砜7.5g，2,4,6-三氯嘧啶18.35g，反应时间2h。反应温度为变量因子，实验结果见表3.2。由图3.2可见，在其他条件不变的情况下，三氟嘧啶产率随温度的增加而增大，但过了170oC之后，产率有所降低，温度升高，伴随着其他副产物的产生，影响产率。因此取160oC为最佳反应温度。 3.1.3反应时间对三氟嘧啶产率的影响表3.3 不同时间的三氟嘧啶产率No.12345反应时间h0.51.01.52.02.5产量g3.826.497.198.698.64产率%28.548.453.664.864.5图3.3 不同时间的三氟嘧啶产率 反应物氟化钾20.0g（0.35mol，99%），环丁砜7.5g，2,4,6-三氯嘧啶18.35g，反应温度160oC。反应时间为变量因子，实验结果见表3.3。由图3.3可见，在其他条件不变的情况下，三氟嘧啶产率随时间的增加而增大，在反应初期，三氯嘧啶产率增加较快，但2h后产率略有降低，时间过长浓度减少，同时会有其他副产物的生成。因此取2h 为最佳反应时间。 3.1.4压强对三氟嘧啶产率的影响表3.4 不同压强的三氯嘧啶产率No.12345压强MP0.0700.0750.0800.0850.090产量g8.158.208.538.688.64产率%60.861.263.664.864.5图3.4 不同压强的三氯嘧啶产率反应物氟化钾20.0g（0.35mol，99%），环丁砜7.5g，2 ,4,6-三氯嘧啶18.35g，反应温度160oC。压强为变量因子，实验结果见表3.4。由图3.4可见，在其他条件不变的情况下，三氟嘧啶产率随压强的增加而增大，在反应初期，三氯嘧啶产率增加较快，但压强在0.085后产率略有降低，可能产品分解，或者将反应物抽走，并伴有其他产物的生成。因此取0.085为最佳反应压强。3.2 2-氨基-4,6-二氟嘧啶的合成 3.2.1摩尔配比对2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响表3.5 摩尔配比对产率的影响No.12345三氟嘧啶与氨基钠反应配比1:0.51:0.71:0.81:11:1.2产量7.348.269.4410.099.96产率%56.163.272.177.276.2图3.5 不用的摩尔配比对产率的影响 反应溶剂DMSO 20ml。在65oC下，反应20min。反应物三氟嘧啶与氨基钠摩尔配比1:0.5，1:0.7，1:0.8，1:1，1:1.2进行实验。实验结果见表3.5。由图3.5可见，在其他条件不变的情况下，2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率随反应物配比的增加而增大，在1:1后产率略有减少，随着反应进行，浓度减少，并可能伴有其他副产物的生成。因此取最佳配比为1:1。 3.2.2温度对2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响表3.6不同温度对产率的影响No.12345反应温度4555657585产量g3.244.758.557.135.86产率%24.736.365.254.444.7图3.6不同温度对产率的影响反应物三氟嘧啶4.02g（0.3mol），氨基钠1.2g（0.3mol），DMSO 20ml，反应时间2h。反应温度为变量因子，实验结果见表3.6。由图3.6可见，在其他条件不变的情况下，产率随温2-氨基-4,6-二氟嘧啶度的增加而增大，活化能活性较高，但过了65oC之后，产率有所降低，活化能降低，并可能伴有其他副产物的生成，产品分解。因此取65oC为最佳反应温度。 3.2.3反应时间对2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率的影响表3.7不同时间对产率的影响No.12345反应时间min1013152025产量g3.746.347.029.809.76产率 %28.548.453.674.874.5图3.7不同时间对产率的影响反应物三氟嘧啶4.02g（0.3mol），氨基钠1.2g（0.3mol），DMSO 20ml，反应温度65oC。反应时间为变量因子，实验结果见表3.7。由图3.7可见，在其他条件不变的情况下，2-氨基-4,6-二氟嘧啶产率随时间的增加而增大，在反应初期，三氯嘧啶产率增加较快，反应浓度较大但20min后产率基本不变，反应浓度减少，可能伴有其他产物生成，因此取20min为最佳反应时间。 3.3图谱分析 产物用MS，1H NMR进行了表征。图3.8 MS谱图 图3.9 1H NMR图3.10 1H NMR MS谱图分析：从图中可以看出M+为609 1H NMR分析：氢谱I中可以看出产品为2个化合物的混合物，为氨基取代三氟嘧啶的同分异构体，氨基取代分别在2-位和4-位，4-位取代为主产物；氢谱II为分离后谱图，氢面积之比为1:2，是目标化合物。 4.结论本实验通过两步合成的法，2,4,6-三氯嘧啶为原料，成功的制备了2-氨基-4,6-二氟嘧啶。(1) 以2,4,6-三氯嘧啶为原料合成三氟嘧啶，考察了反应温度，反应时间，压强，摩尔配比对产率的影响。当反应温度为160oC，反应时间为2h，2,4,6-三氯嘧啶与氟化钾配比为1:3.5，压强为0.085时，得到的产品收率最高为67.8%。(2) 以三氟嘧啶为原料合成2-氨基-4,6-二氟嘧啶，考察了反应温度，反应时间，摩尔配比对产率的影响。温度太高影响活化性，当温度为65oC，反应时间为20min，三氟嘧啶与氨基钠摩尔配比为1:1时，2-氨基-4,6-二氟嘧啶的产率最高为77%。(3) 对最终产物2-氨基-4,6-二氟嘧啶进行氢谱、质谱分析。参考文献1杨珍珍，徐峰，范长春，柯中炉. 2,6-二甲氧基-4-氨基嘧啶及其金属(Cu，Co)配合物的合成与表征，合成化学J. 2011, 19(2): 2072722袁丹，容如滨，喻宗沅. 嘧啶类化合物的研究进展，化学与生物工程J. 2008, 25(6): 13173陈三军，管谦，刘昌华. 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成，湖北化工J. 1998, (3): 25264魏青，李丽，高胜利等.铜盐与二甲氧基嘧啶胺配合物的合成及其结构表征，有机化学J，2003, 23(1): 1061095李景智，薛恩佳，郭彦玲. NL(4,6-二取代嘧啶-2-基)氧化烟酰硫脲的合成与生物活性测定，有机化学J. 2007, 27(10): 127812816李刚月，张婕，阎圣刚等. 5-溴嘧啶衍生物的合成研究，广东化工J. 2009, 1(36): 1819, 347陈启凡，张慧东，宫胜臣. 4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成，应用化学J. 2011, 4(28): 3823868陈三军，管谦，刘昌华. 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的合成，湖北化工J. 1998, 3: 25269李斌，柏再苏. 氨基-4,6-二氯嘧啶的合成，化学试剂J. 2000: 6010彭军，刘卫东，兰支利等. 4,6-二氯嘧啶的合成研究，精细化工中间体J. 2009, 39(6): 141711Thomas J.Delia*, Dennis P. Anderson.and Jennifer M.Schomaker. 2,4,6 - Trifluoropyrimidine . Reactions With Nitrogen NucleophilesJ. 2004 ,41: 99199312Kosutick F S. Removal of arsenic and pesticides from drinking water bynanofil tration membranesSeparation and Purification TechnologyJ. 2005, 42(2): 13714413Hughes F M. Arsenic toxicity and potential mechanisms of action. Toxicology LettersJ, 2002, 133(1): 11614Gregor J. Arsenic removal during conventional aluminium-baseddrinking-water treatment. Water ResearchJ, 2001, 35(7): 1659166415Korngold E, Belayev N, Aronov L. Removal of arsenic from drinking waterby anion exchangersDesalinationJ, 2001, 141(1): 8184致 谢 本论文是在指导老师李德鹏副教授的悉心指导下完成的，从论文选题、试验设计直至最后撰写论文的整个过程均得到了李老师的亲自指导，倾注了导师大量的心血。导师渊博的知识、严谨的治学态度、诲人不倦的育人精神、高尚的人格、谦虚豁达的为师风范、求真务实的工作作风，令我终身受益。在此，谨向我的指导老师致以最崇高敬意和最衷心的感谢！ 同时，我还要感谢环化学院的所有老师，感谢他们在大学期间对我的教导与帮助！ 杨洪博 2014 年 5 月附录一 文献翻译2,4,6-三氟嘧啶与氮亲核物质反应摘要：通过我们对2,4,6三氟嘧啶中其中的一个氯的亲核取代反应的连续研究，我们现对用脂肪胺和芳香胺对2,4,6三氟嘧啶中其中一个氟原子的初始取代加以报告。单基取代生成带有氨和乙醇胺的亲2位取代，而苯胺使得4位取代的衍生物生成所需的产品。绪论很长时间以来卤化嘧啶都是作为多种取代嘧啶的前驱体。在亲核取代反应条件下，其他脱离基并不具有卤素原子具有的普遍反应性。我们开展的有关带有2,4,6三氟嘧啶(示意图1)的氮亲核物质的研究提供了多种多取代嘧啶。有人认为相比1，在亲核取代反应中2,4,6三氟嘧啶(2)更具反应性。为确定2的化学行为，我们选择用一系列的胺对2进行亲核取代开始我们的研究。此类反应的一个较早期的研究实例是2与氨的反应，反应后主要单基取代产物为含有少量4-氨结构异构4的2-氨-4,6-二氟嘧啶(3)(示意图1)。最近的一项关于2与氨基酸的反应确定了2-位取代与4位取代的优先比为3:1。这些研究结果与对1的取代中2位和4位之间的反应性形成了鲜明对比。较为有趣的是化合物2中5位置的甲基的出现可彻底逆转产品的这一比率，即成为4位取代。将2用于亲核取代反应中的实例整体缺乏的原因在于这一嘧啶的成本较高，并且认为化学性与1的类似。基于文献和我们对1的反应的研究，我们对2与多种选定的氮亲和物质的反应进行了初步研究。我们选择了1中曾经使用的一些有代表性的亲和试剂以便可以与2进行对比。与氨的反应之前将氨置于酒精中使其在0oC下进行反应的研究工作提供了3和4的混合物，总体得率为74%。分离得到3，得率为56%；而4以副产物的形式得到，得率为8%(示意图1)。为进行双取代反应需将温度升高至100oC。这后一行为与观察的1的反应相同，反应中，供电子氨取代基的出现使得连续取代变得更困难。我们开展的试验步骤如下：将氨浸泡在含有2的甲醇中，使其在冰浴温度下反应，然后在室温下搅拌一宿。令人惊奇的是，仅得到25%的3和4的混合物。分离出的主要成分为2,4-二氨基-6-氟嘧啶(5)(67%)。在该溶剂中无需加热反应物使其回流发生双取代反应。使用这两种溶剂(乙醇和甲醇)得到的结果的差异可能是甲醇的极性较高所致。采用相同的试验步骤，但是将溶剂换为极性较小的二氧己环，反应得到3和4的比例为4:1，用H谱测定的得率为81%，并且双取代反应较少或根本没发生。化合物3和4可通过柱层析法分开。因此，似乎是使用极性较小的溶剂可更好地控制简单的一元胺嘧啶的形成，并可确保多数为2位取代的同分异构物。与乙醇胺的反应作为与氨反应的反应性研究的一个延伸，我们试着探索2与烷基胺的反应。在之前的一份报告中，化合物1用乙醇胺处理后得到到4位单基取代产物和2位单基取代产物的混合物，二者的比例为3:1，总体得率为77%。基于对2与氨反应的研究结果，对比2与乙醇胺的反应是有益的。因此使2与等量的乙醇胺在乙醇中反应，并在室温下搅拌一宿，得到6和7的混合物，二者的比例为2:1，用H谱测得得率为91%(示意图1）。尽管此同分异构体的比例不如氨的高，但是却再次观察到了2位取代产物的优先性。通过柱层析法得到纯净的6，通过1H和13C对该化合物进行特征化。尽管1H光谱较为直接并且符合指定的结构，13C光谱却不是那么显著。而5位的碳原子实际上是三联体，其表明在位置2上发生了取代反应，但是有两组代表了C-4和C-6的信号。因此172.3ppm下的成对物中的一个归属于C-6，而171.7ppm下的成对物种的一个归属于C-4。因我们已有很好的证据可证明乙醇胺取代发生在C-2上，我们假定酒精质子和N-3之间的分子内氢键结合在C-4和C-6位置生成不同的电子环境导致了C-4和C-6的不同。作为对这一可能性的证明，将样品的温度升高至100oC两组信号合并为一个，为172.1ppm的成对物中的一个。因为了与之前报告的类似氯衍生物的化学性进行比较选择了乙醇胺衍生物6，我们对重新研究可比较氯衍生物，4,6-二氯-2-(2-羟乙基)-嘧啶的13C光谱比较感兴趣。研究发现后一化合物的13C光谱具有类似的光谱行为，尽管没有碳-氟偶联。发现C-4和C-6的信号分别为160.9ppm和160.6ppm。再次用分子内氢键结合加以解释。将该样品加热至90oC使得这两个信号合并为一个160.5ppm的信号。然而，我们不能够从6中彻底分离出7以对7进行特征化。与苯胺的反应最后，我们决定探索2与苯胺的反应。最近我们报道了1与多种苯胺的反应，并发现仅可在位置4(主要，如果不是专门的)上发生单基取代反应。苯胺与2的反应可提供氯与氟取代基之间的反应性的一个很好的对比。有人提出嘧啶环上的氟发生亲核取代反应的反应性是相应的氯的60-100倍。嘧啶环上的较少数量的氟发生亲核取代反应，而且芳胺不发生亲核取代反应。通过将碳酸钠溶解在乙醇中，并在室温或回流温度下搅拌一宿研究了2与苯胺的初始反应。在回流条件下，得到了单基取代苯胺基产物(对应于8和9)，尽管发现伴随有乙氧基对第二个氟的取代反应。然而，室温下进行的反应得到了4位取代的同分异构体9(主要成分)和2位取代的同分异构体8(次要成分)。二者的比例为2:1，类似的与1的反应中得到的二者的比例为9:1。毋庸置疑，氟取代基较高的反应性导致反应选择性降低。13C光谱提供了命名为9的结构的最好的证据。因与邻近的6位上氟取代基的偶联，C-5上的碳原子被强烈偶合表现为一个成对物(86ppm)。2位取代的同分异构体8可描述为C-5碳原子的一个三联体，邻近位置4和6上的两个C-F键。化合物2的C-5碳原子上也有一个此类三联体(92ppm)。为解决高温下溶剂分解的问题，用二氧己环作为