从发病机制谈PD神经保护策略.ppt

从发病机制谈PD神经保护策略,内容,PD的病因和发病机制,3,HindleJV.AgeandAgeing2010;39:156-161,帕金森病的病理改变,中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、黑质色素变淡；黑质神经元减少50%时产生临床表现；嗜伊红包涵体路易小体(主要成分为-突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)；常分布于黑质和蓝斑区，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处胶质细胞增生,前运动障碍期：stageI：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stageII：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；stageIII：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：(致密部)stageIV：四主症；运动精神障碍期：stageV：(新皮层)运动波动，频发疲劳；stageVI：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,Braak病理分期及与临床症状关系,NEUROLOGY2007;68:948952,内容,引发的思考-更有效的PD治疗药物,兼顾,兼顾症状及神经保护治疗，更有效延缓PD进展,时间,功能,阻止/减缓进展,修复/再生,缓解症状,疾病进展,权威指南：PD治疗推荐,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组ChinJNeurol2009(42):352-355,什么是神经保护？,可以延缓、预防、阻断神经元丢失或功能障碍，达到改善病人功能和生活质量的药物可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或病理过程阻断神经元死亡，从而延缓、修饰或阻止疾病的进展,谁适合神经保护性治疗？,高危人群（或临床前病人）可疑患者早期尚未治疗的患者接受抗PD药物治疗的患者,内容,抗胆碱能药DR激动剂,金刚烷胺MAO-B抑制剂,复方左旋多巴COMT抑制剂,多巴胺代谢及药物治疗,血脑屏障,MoussaBHYoudiumandPeterFR.Neurology2004;63(s2):S32-35,14,OlanowCW,etal.AnnNeurol2008;64(suppl):S101-110,包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。,临床具有保护性疗效的药物,司来吉兰的多重神经保护机制,OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.TakahataK,et.JNeuralTransm,2006;113(2):151-8EbadiM,etal.JNeurosciRes,2002;67(3):285-9MytilineouC,etal.JNeurochem,1997;68(1):33-9BragaCA,etal.JMolBiol,2011;405(1):254-73MagyarK,etal.Neurotoxicology,2004;25:233-42GoverdhanP,etal.IntJAlzheimersDis,2012;974013,KTakahataetalJNeuralTransm(2006)113:151-158,司来吉兰的抗氧化作用,25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（CAT）和SOD2活性的影响。,纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的抗氧化作用显著,*P0.05,*P0.05,KalmanM,etal.NeuroToxicology2004；25：233-242,凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰,低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用,A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的sel，观察sel对凋亡的影响,Mol/L,司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段,A30P(140M)37孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段,BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.,司来吉兰（200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天,司来吉兰降低凝集蛋白毒性,E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝集蛋白，不加（左侧）或加（右侧）200M司来吉兰,绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色,BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.,司来吉兰显著增加神经突长度,E14Wister小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经突总长度和平均长度的影响,KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.,司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度,*P0.01,$P0.05vs.对照；#P0.01vs.BDNF,神经突总长度/（对照组的百分比，%）,神经突平均长度/（对照组的百分比，%）,司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性,司来吉兰预先给药：保护多巴胺能神经元免受MPTP，6-OHDA或-咔啉毒性；保护肾上腺素能神经元免受DSP-4毒性；保护血清素能神经元免受5,6-二羟色胺毒性；保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性。,EbadiM,etal.JNeurosciRes2002;67(3):285-9.,GoverdhanPetal.IntJAlzheimersDis.2012;2012:974013.Epub2012Mar22,雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以：赋形剂（图A，对照组)东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图B，疾病组）Sel(0.49mg/kg)p.o.+东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图C，sel组）连续9天。,司来吉兰减少神经细胞变性,组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组，司来吉兰组接近正常对照组,联用，减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡,选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑（上丘脑和红核水平）病理切片，分为左旋多巴组和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及末次CURS评分无显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异。,司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡。,RinneJO,etal.Neurology1991;41(6):859-61.,诊断后即用，延迟左旋多巴治疗,咪多吡组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月）,PlhagenS,etal.Neurology.1998Aug;51(2):520-5,随机、双盲、安慰剂对照研究,入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积不加药的比率。,诊断后即用，左旋多巴剂用量显著减少,随机、双盲、安慰剂平行对照研究入选52例PD患者，随机给予咪多吡10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴。,MyllylVV,etal.ActaNeurolScand.1997;95(4):211-8,1mg咪多吡=10mg左旋多巴,早加用咪多吡，H-Y分级进展更慢,开放性、对照研究入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。,MizunoYetal.ClinNeuropharm.2010;33(1):1-4.,用药超3年，显著降低H17(3):194-7.,多巴胺受体激动剂,动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用:通过PI3K/AKT通道，阻止细胞凋亡1减轻氧化应激的毒性2,1.IisaM,etal.BrainRes1999;838:51-592.ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;284:19311938.,29,CALM-PD研究,多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole,0.5mgtid（N=151)和Carbidopa/L-Dopa,25/100mgtid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。,ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;18;284(15):1931-8.,UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole,生活质量评分,UPDRS评分,PramipexoleL-Dopa,2,1,0,-1,自基线的平均变化,10,26,52,78,102,周,P=0.006,30,ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.,CALM-PD研究-运动并发症,L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组,发生首次运动并发症的患者比例（%）,发生“开-关”现象的患者比例（%）,发生异动症的患者比例（%）,HR:0.45(0.30-0.66)P0.001,HR:0.57(0.37-0.88)P=0.01,HR:0.33(0.18-0.60)P0.001,31,L-dopa治疗组临床症状改善效果更好；运动并发症受体激动剂比L-dopa低；DAT结果减少比L-dopa小。无空白对照组，很难确认是较大的差距是由于L-dopa的毒性作用还是Pramipexole的保护作用？,ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.,CALM-PD研究,-CIT吸收减少改变的百分率（%）,32,OlanowCWetal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.,L-dopa转化成多巴胺过程中产生过氧化物和氧自由基,L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa,ELLDOPASTUDY-UPDRS,随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。,33,FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-2508,左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间,34,使用L-dopa，DAT结合减少L-dopa是否干扰DAT的结合，具有神经保护还是神经细胞毒性结论尚难确定。,FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-2508,ELLDOPA研究-CIT脑SPECT显像,MAO-B抑制剂神经保护证据最充分,OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136,各国指南中MAO-B抑制剂的地位,可用于用于保护性治疗和早、中、晚全程的症状治疗,可先于多巴能药物用于PD早期症状治疗（levelA，II级证据）可减少“关”期（