EMEA-“治疗抑郁药物临床研究指南说明”--关于抗抑郁药物临床研究一般要求.doc

发布日期20060124栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”关于抗抑郁药物临床研究一般要求作者王水强 赵建中部门正文内容审评四部 王水强 赵建中 摘要：本文较为全面地介绍了抗抑郁药物临床研究的基本内容，包括临床试验的设计、疗效评价方法和评价标准等。 关键词：抑郁症 药物治疗 临床试验 一、引言 一种药品，只有当其用于治疗重性抑郁发作（major depressive episodes）有效时，才能考虑作为抗抑郁药物。 重性抑郁发作为抑郁综合征，与单纯的抑郁症状可以鉴别。 在不同的分类系统中，对抑郁症（Depressive disorders）进行了分类，如 DSM-IV 、ICD-10。依照 DSM-IV，抑郁症可分为重性抑郁症（Major Depressive Disorder）、心境恶劣（Dysthemic Disorder） 和非特异性抑郁症（Depressive Disorder Not Otherwise Specified）。 该指南仅涉及重性抑郁症，其临床特征为一次或多次重性抑郁发作。 重性抑郁症是一种常见病，人群的终生患病率约为15 %，在女性中可能高达25 %。重性抑郁症并非良性疾病（benign disorder），自杀的危险性大，并有慢性化趋势，经常会出现复发（relapse）和再发（recurrence）。 治疗重性抑郁的关键在于控制急性症状和维持发作后缓解期的疗效（the index episode）的；其次是预防新的发作（new episodes）或再发（recurrence）。 在双向障碍的病程中可见重性抑郁发作，这时应称作“双向抑郁”。 二、临床研究 （一）药效学研究 可采用多种试验进行药效学研究，但目前还没有专门的人类抑郁症模型。认知、反应时间或睡眠结构研究，可能会为药物不良反应提供一些资料。 （二）药代动力学研究 应当进行常规的药代动力学研究（参见人体药代动力学研究指南），尤其是在量效关系研究中，可探讨个体的血浆药物浓度。 （三）药物相互作用研究 在研究可能的药代动力学和药效动力学相互作用时，一般要遵循药物相互作用指南。对于药效学相互作用，应对药物与酒精和其他CNS活性药品的相互作用进行研究。 （四）临床试验 1、研究人群 应根据国际公认的分类系统（如：DSM-IV）的诊断标准对抑郁症进行分类，如果有抑郁症实际类型方面的其他资料，也可采用ICD-10。在整个药品开发过程中应采用同一个分类系统。只采用量表评分是不够的，它们不能用于诊断。 重性抑郁症可进一步分为轻度、中度和重度。临床试验通常会入选病情为中度的患者，因为在轻度抑郁的患者难以证明药物的疗效。在中度抑郁患者中显示出满意的受益/风险比，可获准用于“重性抑郁发作”。应当尽可能记录更多的描述性参数，如发作的严重程度、详细病史（如抑郁症的持续时间、本次发作的持续时间、总发作次数、以及以前的治疗转归等）。 另外，根据适当的量表，阈值评分可作为入组标准。 有关适应症的剂量探索和关键研究中，最好选择临床状况一致的样本（参见“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第三部分）。 尽管有些早期研究可能在住院患者中进行，但整个数据库中大多数研究要在门诊患者中进行。 在研究药物预防再发的作用时，应当包括符合重性抑郁症（再发）标准、处于持续缓解状态的患者。为鉴别复发和再燃，病人应在预先确定的一段时间内停止用药且病情稳定，以防万一有抑郁发作而难以进行研究。对于双相障碍患者复发的预防应遵循相关指南。 2、研究设计 原则上，要评价药品的效果，就必须进行平行、双盲、随机的安慰剂对照试验。一般情况下，还需要和足量的标准产品进行比较，研究设计中应当说明选用剂量和对照药的合理性。 一般说来，为排除安慰剂有效的患者而设立安慰剂洗脱期并无助益，并可能妨碍试验结果的推广。当患者已使用抗抑郁药治疗时，洗脱期是必要的。应对排除安慰剂有效者的各种原因进行讨论。 此外，应按临床标准（有效者）和生物统计学标准论证样本量大小的合理性。统计分析应当包括多个方面：如意向治疗人群分析、符合方案人群分析等。在试验方案中，应预先制订对脱落和缺失数据的处理方案，讨论对疗效估计不足或过高的风险（参见其他生物统计指南）。 在患者评价方面，要对研究者进行适当培训。预先评估每位研究者量表评分的一致性（appa值），必要时还应记录研究期间各评分者之间的可靠性（appa值），可靠性分析包括诊断和用于评估疗效和/或安全性的量表，根据具体情况而定。 必须详细记录研究前用药和合并用药情况，相关用药必须进行洗脱，并应根据可能出现的情况提供补救药物。 如果治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，应该按照用药情况进行分层，分析这些药物对疗效的影响。 必须详细记录脱落情况、脱落原因及脱落时间；应记录经过筛查但未入组的患者的资料。 必要时，可将标准化的心理治疗、心理教育、心理支持或心理咨询作为辅助治疗，尽管这可能会增强安慰剂效应，但要预先在方案中做出规定。要详细记录，并且要分析这些辅助治疗对疗效的影响，认真评价潜在的中心效应。 临床试验有短期试验、长期试验二种类型： （1）短期试验 要确定临床有效剂量范围的下限和最佳有效剂量，就必须至少采用3个剂量进行的对照、平行、固定剂量研究。一般情况下，增加一个安慰剂组和一个活性药物对照组是有益的。 申报文件中，还应当包括与安慰剂和/或活性对照药进行比较的平行对照研究，最好是3组或多组研究。因为此类研究必须进行内部验证，因而引入了检测灵敏度的问题。研究目的可以是优于安慰剂或活性对照药，也可以是显示出与公认的标准抗抑郁药相比，试验药的受益/风险评估至少相仿。 这些试验的持续时间通常为6周左右。 （2）长期试验 由于所研究的抑郁障碍的特点，进行较长期的双盲试验是必须的，以验证在一次发作期间的效果可以保持。在“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第二部分讨论了这些试验的设计和持续时间。 申请注册时无需进行能预防新的发作的研究，尽管这种研究很有价值。 为研究长期治疗的最佳剂量，应考虑对试验药采用多个剂量进行研究的价值。 3、疗效评价方法 要使用量表评价疗效，应根据试验质量标准（可靠性、效度）论证量表选择的合理性，检测量表的灵敏度。为了评价好转，需要制定专门的评分方法。 目前采用较多用于评定症状好转的量表包括：汉密顿抑郁量表（最好是17项）、Montgomery Asberg抑郁量表。方案中应当明确将哪个量表用作主要变量。 另外，总体评价（如临床总印象量表的第2项）也可作为终点评定的次要指标。 4、疗效评价标准 应当从临床价值和统计学意义两个角度对结果进行讨论。如果发现疗效只存在统计学有意义，即使分析指标稳定也应该根据试验目的，从临床的角度进行讨论。此外，值得一提的是产品的临床效应是评价受益/风险的基础，在估算样本量含量时也要考虑到这个问题（见2.研究设计）。进行多个研究将降低重性抑郁症临床研究的不可靠性问题。 （1）短期试验 “好转”应采用基线和治疗结束后症状评分之间的差异、有效患者的比例来表示。对于重性抑郁症，常用量表的减分率大于50%被认为是有临床意义的疗效；也可以使用“有效”的其他定义，如轻度抑郁患者的“缓解率”，但必须在试验方案中论证这些定义的合理性。 缓解是指没有遗留或仅遗留很少疾病表现的状态。在试验方案中，所采用的评分量表应经过验证，必须确定评分量表的阈值，并要论证阈值的合理性。 （2）长期试验 在随机撤药试验中，通常用病情恶化（复发）的病例数和/或时间表示药物疗效，这两个疗效指标的标准都值得关注。哪个作为主要标准，它们在临床方面的意义如何将取决于入选患者的类型和试验目的，而且必须在方案中论证其合理性。分析时要认真考虑由脱落和处理脱落的统计方法可能造成的偏倚。 恶化和复发必须在方案中予以定义，并且应当具有临床意义。通常根据一次或多次访谈时的量表评分判断有临床意义的症状增多。 在预防再发的试验中，也必须在方案中对再发作出规定。通常所说的再发是指有临床意义的抑郁症状的再度出现（根据经过验证的量表的评分判断）。 5、安全性方面 对发现的不良事件，应当明确其与治疗持续时间、剂量和/或血浆药物浓度、恢复时间、年龄和其他相关变量间的关系。应当进行适当的实验室检查和心脏方面的记录作为临床观察的补充。最好根据实际情况，使用专门的评分量表。 对临床试验过程中发生的所有不良事件，都应当作完整记录，对治疗期间的药物不良反应、脱落情况和死亡患者分别进行分析。要特别注意自杀的可能性，某些情况下还要特别注意发生5-羟色胺综合征的可能性。 对于意外用药过量或故意用药过量，应当提供与临床特点和治疗措施有关的各种资料。 根据对不同受体部位如5-羟色胺能受体、多巴胺能受体或去甲肾上腺素能受体的作用，或抗胆碱能作用、抗组胺作用，应特别注意评价所研究产品类药物特有的潜在不良反应。 （1）反跳/撤药症状/依赖性 停止药物治疗，可能会发生反跳和/或撤药症状。设计试验时应该考虑到这些问题，能够对这些现象进行研究。在一些短期临床试验和长期临床试验中，应突然中断治疗，病对患者进行适当时段的随访，在适当时间记录发生反跳和/或撤药症状的情况。 要探讨新的化合物是否会产生依赖性，或有发生依赖性的可能时，则必须进行动物试验。根据动物试验的结果，可能需要在人体进行进一步的研究。 （2）精神病学不良反应 根据药物的种类及与不同受体的相互作用，必须研究对认