CRPC-专家共识-1202.docx

CRPC专家共识一CRPC的定义和治疗手段（一）CRPC的定义随着人们对前列腺癌中雄激素和雄激素受体理解的不断加深，新的内分泌治疗药物不断出现，去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）也逐渐取代雄激素不敏感前列腺癌（androgen-insensitive prostate cancer, AIPC）和激素抵抗性前列腺癌（hormone-resist prostate cancer, HRPC），成为目前最为广泛认可的概念。CRPC的定义是：经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下2个条件：（1）血清睾酮的去势水平（50ng/dl或1.7nmol/L）。（2）生化进展：间隔一周，连续三次PSA上升，较最低值升高50% 以上，且2ng/ml；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准（RECIST）的软组织病灶增大。目前认为，仅有症状上的进展并不足以诊断为CRPC。根据国内多中心研究显示，仅有1/3的初诊前列腺癌患者为局限性病变，明显高于欧美国家1，而大部分前列腺癌患者诊断时已处于中晚期，虽然内分泌治疗可以使大多数病情得到控制和改善，但在经过中位时间18-24个月的缓解期后，绝大多数患者会发展为CRPC2。进展为CRPC的前列腺癌患者中位生存期约为15-30个月，随着近年来新的治疗理念与治疗方法的介入，这一时间有所延长3-5。除了PSA以外，CRPC患者的预后还与许多因素有关，包括患者体力状态、是否存在内脏转移、是否存在骨痛、骨扫描呈现出的疾病程度、血清乳酸脱氢酶（LDH）和碱性磷酸酶（ALP）水平等。骨转移存在于90%的CRPC患者，可以导致多种临床症状，包括疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、骨髓衰竭。副瘤综合症亦相当常见，包括贫血、体重下降、易疲劳、血液高凝状态、易感染等。（二）目前CRPC的治疗手段：1. 雄激素受体靶向治疗药物（1）醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate）醋酸阿比特龙是阿比特龙在体内的药物前体。阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂。阿比特龙能够在睾丸及肾上腺组织中阻止孕烯醇酮向脱氢表雄(甾)酮（DHEA）及孕激素向雄烯二酮的转换。在人前列腺癌异种移植模型中，缺乏睾丸和肾上腺来源雄激素的情况下，阿比特龙仍旧可以抑制CRPC的进展，这一点证明了阿比特龙在前列腺肿瘤中也表现出对雄激素从头合成的抑制作用。不同于其他非特异性CYP17抑制剂（如酮康唑），阿比特龙被认为不会损害盐皮质激素的合成，临床上患者更能耐受6。使用醋酸阿比特龙/强的松最常见的不良反应 (5%) 是疲劳(39%)；背部或关节不适(28%-32%)；外周性水肿(28%)；腹泻、恶心或便秘(22%)；低血钾(17%)；低血磷(24%)；房颤(4%)；肌肉不适(14%)；潮热(22%)；尿路感染；咳嗽；高血压(22%,4%出现严重高血压)；尿频和夜尿；消化不良；或上呼吸道感染。导致停药的最常见药物不良反应包括谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶水平升高(11%-12%)或心脏疾病(19%，6%为非常严重)。（2）恩杂鲁胺（Enzalutamide）恩杂鲁胺（即MDV3100）是一种雄激素受体信号传导抑制剂，它的研发主要是基于对高表达雄激素受体的前列腺癌模型的研究。 恩杂鲁胺与目前市场上常用的抗雄激素药物不同，主要在于它能够抑制雄激素受体核易位、DNA结合及辅助活化因子的募集。 它对受体有较大的亲和力，导致前列腺癌异种移植模型的肿瘤缩小，并且不存在已知的激动作用7。对于未经化疗的患者，这种药物最常见的临床相关不良事件是疲劳和高血压。对于既往接受过多西他赛化疗的患者，副作用与对照组相比并无显著差别，并且在恩杂鲁胺组3-4级副作用的发生率更低。恩杂鲁胺组癫痫发作的发生率为0.6，主要发生于既往有癫痫病史的患者。2. 细胞毒性药物（1）多西他赛（Docetaxel）多西他赛，即多西紫杉醇，是一种用于治疗各种实体肿瘤的紫杉烷，被认为具有抗肿瘤活性的双重机制：（1）抑制微管解聚；（2）减弱bcl-2和bcl-xL的基因表达。 紫杉烷诱导的微管稳定化使细胞停留在细胞周期的G（2）M期，同时诱导bcl-2的磷酸化，从而导致细胞的级联反应，最终导致细胞凋亡。多西他赛8的副作用主要包括：骨髓抑制，疲劳，脱发，腹泻，神经病变和血管神经性水肿。（2）卡巴他赛（Cabazitaxel）卡巴他赛（XRP6258; TXD258; RPR116258A），是一种同多西他赛一样有效的与微管蛋白结合的紫杉烷类药物。 此外，该药在紫杉醇及多西紫杉醇抵抗的模型中亦表现出抗肿瘤活性。 对P-糖蛋白（P-gp）的高底物亲和性限制了紫杉醇和多西紫杉醇的药物有效性，而P-gp是一种三磷酸腺苷（ATP）依赖性的药物外排泵，它能降低细胞内的药物浓度从而保护细胞。 卡巴他赛之所以能够被选定用于临床开发，是由于其对P-gp的低亲和性，以及在临床前模型中表现出优于紫杉醇和多西紫杉醇的血脑屏障渗透能力9。卡巴他赛不良反应包括发热性中性粒细胞减少（7.5%），严重腹泻 (6%)、疲劳 (5%)、恶心/呕吐(2%)、贫血(11%) 以及血小板减少(4%)。（3）米托蒽醌（Mitoxantrone）米托蒽醌是一种拓扑异构酶II抑制剂，通过抑制拓扑异构酶干扰癌细胞DNA的复制、转录与修复。米托蒽醌同时通过氢键作用嵌入DNA的碱基之间，从而导致DNA交联及断裂。米托蒽醌与其他蒽环类药物一样，常见的不良反应包括不同程度的恶心、呕吐、脱发、心脏毒性、骨髓抑制等，其中骨髓抑制和心脏毒性为延迟性作用。最严重的副作用是不可逆的心肌病，并可能引起心衰10。（4）雌莫司汀（Estramustine）雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸盐，是雌二醇17-磷酸氮芥衍生物。这种药物在前列腺癌中一方面发挥雌激素的激素作用，同时通过抑制微管解聚并结合到核基质发挥其细胞毒作用。虽然雌莫司汀单药在CRPC患者中活性有限，但其与其他抗微管类药物联用能够表现出协同效应，如长春碱、紫杉醇和多西他赛。 雌莫司汀临床上可能会有胃肠道毒性（包括恶心和呕吐，腹泻，消化不良等），乳房胀痛或男子女性型乳房，下肢水肿，血栓形成，和心血管死亡，发生率更高，程度也更为严重。 但其中性粒细胞减少副反应的发生率和严重程度则有所下降11。3. 免疫治疗Sipuleucel-T自体癌症疫苗的制作过程是：采集每一位患者的含有抗原 呈递细胞的一小部分白细胞，将这些细胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(PAP-GM-CSF重组融合蛋白)，然后将这些细胞重新回输。常见并发症包括轻度到中度畏寒 (54.1%)、发热 (29.3%)和头疼 (16.0%)，这些并发症通常都是暂时性的12。4. 骨骼病变相关药物（1）镭-223（Radium-223）这种放射性试剂通过静脉注射，于骨转移部位选择性地结合新生骨基质，诱导肿瘤细胞的双链DNA断裂。 不同于发射射线的姑息放射性药物，镭-223能够发射高能粒子。粒子的作用距离短，因此其对相邻组织的毒性作用可达到最小化。 镭-223的耐受性良好，3/4级血液学毒性发生率低（3中性粒细胞减少，6血小板减少症，和13贫血）13。（2）地诺单抗（Denosumab）在骨的微环境中，由肿瘤细胞分泌的生长因子诱导基质细胞和成骨细胞表达RANKL，RANKL则是破骨细胞形成，发挥功能并且存活的重要中介。在前列腺癌的临床前模型中，抑制破骨细胞可以防止骨转移的发生。地诺单抗是一种完全人源性单克隆抗体，通过特异性结合RANKL并使其失活发挥作用。其发生低钙血症（13）以及下颌骨坏死（ONJ）的概率较高（2.3）14。（3）唑来膦酸（Zoledronic acid）唑来膦酸是一种抗骨吸收药物，通过抑制破骨细胞的活化和功能从而阻断病理性骨吸收。二膦酸盐疗法可以打破骨溶解与肿瘤生长之间的恶性循环，从而保持骨骼健康，并可能延缓骨骼病变的进展。然而，疾病整体进展、总生存期或生活质量并无明显改善。 不良反应包括贫血，发热，肌肉痛及颌骨坏死（ONJ）15。对于有骨转移的CRPC患者，应用地诺单抗或唑来膦酸的最佳持续时间尚未达成共识，但下颌骨坏死的风险与骨相关治疗时间有关。因此，建议使用地诺单抗或唑来膦酸持续超过两年者应特别注意。二CRPC分组处理策略（一）不伴转移的CRPC(M0-CRPC)1. 影像学分期及随访策略（1）对于正在进行雄激素剥夺治疗且没有远处转移证据的患者，推荐行骨扫描以筛查骨转移灶。同时，应随访胸、腹、盆部CT检查，以监测淋巴结及内脏的转移/进展情况。（2）PSA倍增时间较快（12个月），应每6-12个月行影像学检查。2. 治疗手段（1）对于M0-CRPC患者，推荐在定期评估的基础上调整内分泌治疗。（2）可根据患者情况选用第一代抗雄药物（氟他胺、比卡鲁胺）、雌二醇氮介、类固醇激素治疗或抗雄撤退治疗。（3）对于部分患者，充分知情的前提下可考虑实施局部治疗手段，如前列腺癌根治术16或放疗17。（二）无症状或轻微症状的转移性CRPC（M1-CRPC）1. 症状评估轻微症状定义为：可被对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药缓解的疼痛。2. 治疗手段（1）加用或换用第一代抗雄药物，或是应用皮质类固醇类药物，均可使30%的患者出现一过性的PSA下降（证据级别3C）。（2）行全雄阻断的患者应暂停服用抗雄激素药物，以检测抗雄治疗撤药反应。（3）阿比特龙1000mg qd+泼尼松5mg bid（证据级别1A）III期临床试验提示：对于不伴有内脏转移的无症状或症状轻微的M1-CPRC患者，阿比特龙可显著延长影像学无进展生存期（16.5月vs.8.3月;HR 0.53;95%CI 0.45-0.62;P0.001）。此外，阿比特龙能显著减缓疼痛的进展，推迟化疗和鸦片类药物的首次应用，同时也能推迟ECOG评分的恶化。研究最终提示阿比特龙能够显著延长总体生存时间4.4个月（HR 0.81, P=0.0033）5。（4）恩杂鲁胺160mg qd（证据级别1A）III期临床试验提示：与对照组相比，恩杂鲁胺能降低81%的影像学进展风险（HR 0.19;95%CI 0.15-0.23;P0.001），以及29%的死亡风险（HR 0.71;95%CI 0.60-0.84;P0.001）。此外，恩杂鲁胺能显著改善各次级终点，包括：推迟化疗的首次应用、推迟骨相事件的首次出现、推迟PSA首次进展时间（HR 0.17;P0.001）、提高最佳总体软组织反应率（59%vs.5%;P0.001）及PSA下降50%的患者比例（78%vs.4%;P0.001）。同时，恩杂鲁胺还能显著减缓疼痛的进展、推迟阿片类药物的首次应用及ECOG评分的恶化18。（5）多西他赛75mg/m2 q3w+泼尼松5mg bid（证据级别1A）TAX-327研究将1006名患者随机分入三个用药组：多西他赛75mg/m2 q3w；多西他赛30mg/m2 qw，连用5周，休息1周后重复；米托蒽醌（对照组）。同时各组均加服泼尼松5mg*bid。研究发现：每周给药的多西他赛方案并不能使总体生存时间获益（HR 0.91; 95%CI 0.75-1.11;P=0.36）。与对照组相比，每3周给药的多西他赛方案可显著延长中位生存期（18.9月vs.16.5月;HR 0.76; 95%CI 0.62-0.94;P=0.009）；更多接受每3周给药的多西他赛治疗的患者出现了疼痛缓解（35%vs.22%;P=.001）；此外，每周（23%vs.13%;P=0.005）及每三周(22%vs.13%;P=0.009)给药的多西他赛治疗组均有较高比例的生活质量改善3,19。每周给药的多西他赛+泼尼松方案以及米托蒽醌+泼尼松方案虽然不能使总体生存获益，但可控制、缓解疾病，提高患者生活质量（证据级别2B）20。对于有转移证据但无症状的患者，多西他赛的应用时机应在与病人讨论后决定,用药方案应根据病人的临床状态及偏好个体化制定（证据级别3C）。（三）伴随症状的mCRPC的治疗（M1-CRPC）1. 多西他赛75mg/m2 q3w+泼尼松5mg bid（证据级别1A）证据同样来源于TAX327研究3,10。国内经验，使用多西他赛PSA反应率为70.0%，PSA反应维持时间为5.6个月，中位生存时间为27.8个月21。2. 对于不能使用或拒绝使用多西他赛化疗患者阿比特龙1000mg qd+泼尼松5mg bid或恩杂鲁胺160mg qd因为临床试验中纳入的未接受化疗的患者并不包括伴随中等以上的症状的患者，因此阿比特龙以及恩杂鲁胺作为有症状的CRPC一线治疗并无充分证据，仅作为可选方案（专家推荐）。（四）化疗后进展的转移性CRPC治疗（M1-CRPC）1. 卡巴他赛25mg/m2 q3w+泼尼松5mg bid（证据级别IA级）一项3期临床试验将755位先前接受过多西他赛化疗的mCRPC患者分为两组，一组接受卡巴他赛（25mg/m2）治疗，一组接受米托蒽醌（12mg/m2）治疗，卡巴他赛组与米托蒽醌组中位生存时间分别为15.1个月和12.7个月（HR 0.70; 95% CI 0.590.83; p 0.0001）22。2.阿比特龙1000mg qd+泼尼松5mg bid（证据级别IA级）在多西他赛治疗后进展的mCRPC患者中，阿比特龙联合强的松治疗方案与安慰剂联合强的松治疗方案相比，可以延长中位生存时间4.6个月（15.8 vs. 11.2个月; HR 0.74; p = 0.0001）。另外，次要终点事件也体现了阿比特龙优越性：中位PSA进展时间减少（8.5 vs. 6.6 个月; HR 0.63; p 0.0001），影像学PFS时间延长（5.6 vs. 3.6个月; HR 0.66; p 0.0001），与基线PSA相比，PSA下降程度 50%的比率更高（29% vs. 5.5%; p 0.0001），按RECIST标准反应率更高（14.8% vs. 3.3%; p 0.0001）23。3.恩杂鲁胺160mg qd（证据级别IA级）对于先前进行过多西他赛化疗患者，AFFIRM临床试验比较了恩杂鲁胺组与安慰剂组7,24。使用恩杂鲁胺总生存期延长4.8个月（18.4 vs. 13.6个月; HR 0.62; p 0.0001）。 PSA反应率更高（54% vs. 2%, p 0.001），软组织反应率更高（29% vs. 4%, p 0.001），中位PSA进展时间减少（8.3 vs. 3.0个月; HR 0.25; p 0.001），影像学进展时间延长（8.3 vs. 2.9个月; HR 0.66; p 0.0001），骨相关发生事件时间点后移（16.7 vs. 13.3 个月; HR 0.69; p 0.001）。4.其他治疗方案（生存获益不明）先前多西他赛反应良好的患者可考虑再次使用多西他赛治疗（专家推荐）。米托蒽醌联合强的松可缓解疼痛症状（证据级别C级）。国内经验，米托蒽醌PSA反应率分别为45.2%，PSA反应维持时间为4.0个月，中位生存时间为17.0个月25。（五）伴有神经内分泌分化的CRPC患者对于一线ADT治疗无反应，临床或影像学进展但PSA不升高的患者要考虑肿瘤是否伴有神经内分泌分化。可以考虑行病灶穿刺以鉴别这些患者，并对这些患者采取联合化疗方案比如顺铂联合依托泊苷，卡铂联合依托泊苷。但目前已有的临床试验并未将伴有神经内分泌分化的患者单独立组，因此疗效并不肯定26。（六）体力状态（performance status，PS）差的CRPC患者的治疗方案美国东部肿瘤协作组织（Eastern Cooperative Oncology group，ECOG）制定的体力状态评分常被用于对肿瘤患者进行分类。通常PS评分1的肿瘤患者能够耐受上述治疗，而PS2的患者则很难从上述治疗中受益。因此，针对PS差的mCRPC患者的推荐治疗方案。1.未接受过多西他赛（docetaxel）化疗的患者：（1）对于有全身症状的PS评分差的mCRPC患者，临床医师可采用“阿比特龙1000mg qd+强的松5mg bid”或使用恩杂鲁胺160mg qd进行治疗。（证据级别C级）COU-AA-302研究证实，阿比特龙1000mg qd + 强的松 5mg bid具有延缓CRPC患者疾病进展、延长总生存期、延缓ECOG-PS评分恶化的效果4,27。但值得注意的是，在此项研究中，这一疗法仅用于PS评分好的患者。但专家委员会认为，相对于化疗，阿比特龙+强的松的疗法对于PS评分差的CRPC患者，也是一个合理的选择。（2）对于PS评分较差直接由肿瘤相关因素导致的mCRPC患者，临床医师可推荐多西他赛或米托蒽醌化疗。（专家推荐）CRPC患者的PS评分差可由多种原因导致，而PS评分差主要由肿瘤本身导致者推荐采用上述疗法。例如既往体键，但肿瘤在骨组织或肝脏进展迅速，导致严重疼痛、虚弱、体重下降的患者适合上述疗法。应用多西他赛化疗时应考虑患者的耐受性来调整化疗剂量和方案。米托蒽醌是除多西他赛外的另一选择，或可作为潜在的二线治疗方案，但因缺乏临床试验证据，故此在应用时务必谨慎。（3）对于有骨转移症状且没有内脏转移的mCRPC患者，特别是其PS评分差直接与骨转移症状相关者，临床医师可推荐镭-233（radium-233）治疗。（专家推荐）在PS评分好、无内脏转移但有全身性骨痛的CRPC患者中，镭-233已显示出延长患者生存等疗效。若CRPC患者的高PS评分与全身性骨痛相关，应用镭-233治疗或亦可使此类患者受益。2.曾接受过多西他赛化疗的患者：临床医师可采用姑息治疗，可以采用阿比特龙+强的松、恩杂鲁胺或放射性核素治疗。（专家推荐）姑息治疗的目的是预防和缓解痛苦，并为患者及其家人提供更好的生活质量，包括控制患者的身体、心理、精神和社会行为方面的各种症状。上述治疗方法均可采用，治疗方案和剂量如上文中所述。（七）骨相关治疗1.延长生存期的治疗对于有骨转移疼痛且没有内脏转移的mCRPC患者，推荐每4周一次镭-233治疗，共6个疗程。（证据级别IA）镭-233是一种静脉内放射剂，能像钙一样优先针对骨转移病灶。一项三期随机临床试验证实，相对于安慰剂组，接受6个疗程的每四周一次镭-233治疗能显著延长总生存期3.6个月（HR 0.7，p0.0001）28，并能推迟骨相关事件（skeletal related events）发生时间5.8月（p0.0001）。这一研究纳入的是接受多西他赛化疗后或不适合多西他赛化疗的有骨转移症状的患者，排除了有内脏转移的患者。鉴于镭-233的作用机理，相对于PSA而言，碱性磷酸酶或可作为更好的反应治疗作用的指标。2.支持疗法针对有骨转移的CRPC患者，推荐每四周应用地诺单抗120mg SC 或唑来磷酸 4mg IV来预防骨相关事件发生，包括病理性骨折、脊髓压迫、骨手术或放疗等。（证据级别IA）在双磷酸盐中，只有唑来膦酸被证明在预防CRPC相关SREs中有效。在一项以安慰剂为对照的唑来膦酸临床研究中，接受唑来膦酸治疗的患者更少发生SREs（38% vs 49%，p=0.02），唑来膦酸也能延长进展至SREs的中位时间（488 vs 321 天，p=0.01），总体上减少SREs发生率36%29。值得注意的是，对于基础肌酐清除率30ml/min的患者，不能用唑来膦酸进行治疗。在mCRPC患者中，相比于唑来膦酸疗法（4 mg IV，每四周一次），地诺单抗（120mg SC，每四周一次）可显著延长患者进展至第一次SRE的时间（20.7 vs 17.1 月，p=0.008），但总体生存和无进展生存期没有变化30。另外，应用地诺单抗时无需根据患者肾功能不同进行剂量调整，但迄今并未在肾小球滤过率30ml/min的患者中进行过应用地诺单抗的研究。3.其他支持疗法（1）全身皮质类固醇治疗在有症状和无症状的患者中，用低剂量强的松或地塞米松进行皮质类固醇治疗，可以在近30%的患者中得到PSA值改善或症状缓解。在前列腺癌中，类固醇或可发挥抗肿瘤效应31,32。（证据级别IIIC） （2）雌二醇氮芥和雌激素国内经验，雌二醇氮芥有效率64%。中位生化无进展生存期2.5个月,中位总生存期7.8个月33。而雌激素PSA反应率为 275，PSA稳定占241，中位疾病进展时间4个月34。（3）姑息性放疗前列腺癌骨转移灶大多对放疗敏感。针对某一特定病变部位的外照射放疗可使绝大多数患者的疼痛达到部分或完全缓解。研究表明，对于单个部位的标准姑息性放疗其疗效与对5个部分及以上进行姑息性放疗效果相同。但是，很多接受单个部位放疗的病人需要因疼痛复发而再次接受治疗（证据级别IIB）。体部肿瘤立体定向放疗则更加精准，可以在5次甚至更少的治疗次数中达到更有效的环节（证据级别IIIC）。对于有多处骨转移灶的CRPC患者，采用全身锶-89放射性核素治疗对于缓解症状可能有效。但有长期严重骨髓抑制和输血依赖性的风险。相比于外照射放疗，应用锶-89可能造成较差的总生存期35。MRI检查怀疑有恶性脊髓压迫是肿瘤科的急症之一，需要立即诊断和治疗。治疗方案有瘤体减灭术+放疗、椎骨切除及固定术+放疗或放疗+类固醇治疗36。（证据级别IA）参考文献：1马春光, 叶定伟, 李长岭, et al. 前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析. 中华外科杂志, 2008, 46(12): 921-925.2Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. 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