横贯中西——从E到BEYOND解读抗血管生成治疗对中国晚期NSCLC患者的意义.pdf

专业资料仅供医药人员参考 P-AVS-2015.07-054 Valid Until 2017.07 横贯中西从E4599到BEYOND解读抗血管 生成治疗对中国晚期NSCLC患者的意义 Cross western to easternThe significance of anti-angiogenesis therapy to NSCLC patients learned from E4599 and Beyond 周彩存 上海市肺科医院 声明 本幻灯片仅代表个人观点，具体处方请参考国家食品药品监 督管理总局。 贝伐珠单抗在中国的适应症为： 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发非鳞状细胞非小细胞肺 癌患者一线治疗 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2015-07-01. 主要内容 E4599时代给中国NSCLC治疗带来的启示 深入解读BEYOND研究 抗血管生成药物在晚期NSCLC的展望 1 2 3 历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈 研究 方案 N ORR (%) 中位生存期 (月) 一年生存率 (%) Schiller (ECOG1594) 紫杉醇+顺铂 吉西他滨+顺铂 泰索帝+顺铂 紫杉醇+卡铂 288 288 289 290 21 22 17 17 7.8 8.1 7.4 8.1 31 36 31 34 Van Meerbeck (EORTC) 紫杉醇+顺铂 吉西他滨+顺铂 吉西他滨+紫杉醇 159 160 161 31 36 27 8.1 8.8 6.9 35 31 26 Scagliotti (ILCP) 长春瑞滨+顺铂 吉西他滨+顺铂 紫杉醇+卡铂 201 205 201 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Kelly (SWOG9509) 紫杉醇+卡铂 长春瑞滨+顺铂 206 202 25 28 8.0 8.0 38 36 TAX-326 长春瑞滨+顺铂 泰索帝+顺铂 泰索帝+卡铂 394 406 404 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 ORR: 20-30% mOS: 8-10m 1yOS: 30-40% 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版:P276. 化疗或者TKI治疗患者的预后能否进一步提高 ？ mPFS： 6个月 mPFS： 11个月 含铂双药化疗含铂双药化疗 EGFR TKI治疗 Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013. 联合抗血管生成治疗 mPFS： ？ 肿瘤十大特征： 诱导血管生成是重要环节之一 逃避生长抑制 逃避免疫攻击 无限的复制能力 肿瘤促进的炎症 激活浸润和转移 基因组不稳定和突变 抵抗细胞死亡 异常细胞能量 持续的增殖信号 诱导血管生成 VEGF抑制剂 Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674. 血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体 (VEGFR)以及抑制VEGF信号传导的治疗策略 小分子VEGFR TKIs 西地尼布 尼达尼布 舒尼替尼 索拉非尼 帕唑帕尼 凡德他尼 阿西替尼 Tivozanib Motesanib VEGFR-2 VEGFR-1 P P P P P P P P 内皮细胞 抗VEGFR 抗体 (ramucirumab) VEGF 抗VEGF 抗体 (贝伐珠单抗) 可溶性 VEGFRs (aflibercept) Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440. 以VEGF为靶点的多靶点小分子靶向药物治疗 晚期NSCLC的研究汇总 Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201. 试验 研究设计 ORR (研究 vs. 对照) PFS (研究 vs. 对照) OS (研究 vs. 对照) 索拉非尼 (ESCAPE) N=926 化疗初治; 随机(1)索拉非尼+卡铂/紫杉醇 或 (2)安慰剂+卡铂/紫杉醇 27.4% vs 24.0% (p=0.1015) 4.6 vs 5.4 mo (p=0.433) 10.7 VS 10.6 mo (p=0.915) 索拉非尼 (NexUS) N=904 化疗初治, 非鳞; 随机(1)索拉非尼+ 顺铂/吉西他滨 或(2)安慰剂+顺铂/吉西他滨 28% vs 26% (p=0.27) 6.0 vs 5.5 mo (p=0.008) 12.4 vs 12.5 mo (p=0.401) 舒尼替尼 N=960 1-2次化疗复治; 随机(1)舒尼替尼+厄洛替尼 或(2)安慰剂+厄洛替尼 10.6% vs 6.9% (p=0.047) 3.6 vs 2.0 mo (p=0.0023) 9.0 vs 8.5 mo (p=0.1388) 西地尼布 (BR29) N=306 化疗初治,随机(1)西地尼布+卡铂/紫杉醇 或 (2)安慰剂+卡铂/紫杉醇 52% vs 34% (p=0.001) 5.5 vs 5.5 mo (p=0.5) 12.2 vs 12.1 mo (p=0.74) Motesanib (MONET1) N=1090 化疗初治, 非鳞, 随机(1)莫替沙尼+卡铂/紫 杉醇 或(2)安慰剂+卡铂/紫杉醇 40% vs 26% (p0.001) 5.6 vs 5.4 mo (p0.001) 13.0 vs 11.0 mo (p=0.14) 尼达尼布 (LUME-Lung 1) N=1314 1次化疗复治; 随机 (1)尼达尼布+多西他赛 或 (2)安慰剂+多西他赛 NR 3.4 vs 2.7 mo (p=0.0019) 10.1 vs 9.1 mo (p=0.272) 腺癌 12.6 vs 10.3 mo (p=0.0359) 尼达尼布 (LUME-Lung 2) N=713 1次化疗复治 , 非鳞; 随机 (1)尼达尼布+培美曲塞 或(2)安慰剂+培美曲塞 NR 4.4 vs 3.6 mo (p=0.04) 无差异 (HR, 1.03) 凡德他尼 (ZODIAC) N=1391，1次化疗复治; 随机 (1)凡德他尼+多西他赛 或(2)安慰剂+多西他赛 17% vs 10% (p=0.0001) 4.0 vs 3.2 mo (p0.0001) 10.3 vs 9.9 mo (p=0.196) 凡德他尼 (ZEPHYR) N=924，1-2次化疗复治，EGFR TKI失败: 随机 (1)凡德他尼 或(2)安慰剂 2.6% vs 0.7% (p=0.028) 1.9 vs 1.8 mo (p0.001) 8.5 vs 7.8 mo (p=0.527) 凡德他尼 (ZEST) N=1240，1-2次化疗复治; 随机 (1)凡德他尼 或(2)厄洛替尼 12% vs 12% (p=0.98) 2.6 vs 2.0 mo (p=0.721) 6.9 vs 7.8 mo (p=0.83) 凡德他尼 (ZEAL) N=534，1次化疗复治; 随机 (1)凡德他尼+培美曲赛 或(2)安慰剂+培美曲赛 19% vs 8% (p0.001) 17.6 vs 11.9 wks (p=0.108) 10.5 vs 9.2 mo (p=0.219) Ramucirumab+多西他赛二线治疗NSCLC延长 患者OS及PFS OS (%) RAM+DOC (n=628) 中位OS=10.5个月(9.5-11.2) PL+DOC (n=625) 中位OS=9.1个月(8.4-10.0) 分层HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979) 分层P=0.0235 0 0 20 40 60 80 100 6 12 18 24 30 36 Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. PFS (%) RAM+DOC (n=628) 中位PFS=4.5个月(4.2-5.4) PL+DOC (n=625) 中位PFS=3.0个月(2.8-3.9) 分层HR=0.762 (95%CI:0.677-0.859) 分层P0.0001 0 0 20 40 60 80 100 6 12 18 24 30 36 贝伐珠单抗精确靶向VEGF， 通过抑制血管生成持续控制肿瘤1,2 贝伐珠单抗 VEGF受体 VEGF 贝伐珠单抗阻止VEGF和受体的结合1,2 贝伐珠单抗半衰期长 (大约20天) ，可以持续控制肿瘤3 1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf 与传统治疗相比，贝伐珠单抗 通过多项作用从而提高化疗疗效 退化 现有肿瘤血管系统13 抑制 新生血管生长13,8 持续提高缓解率47 持续控制肿瘤生长810 减少胸水和渗出液2,3,11,1420 抗通透性 现存血管系统1113 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111. 10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147. 18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610. 22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 2005. 28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963. 从ECOG 4599到BEYOND：Why？ E4599证实 欧美人群获益 中国人群? E4599研究设计 *不允许交叉；CP = 卡铂/紫杉醇；PD = 疾病进展 Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. CP q3w x 6 (n=444) PD* PD 研究始于2001年 既往未经治疗的 IIIB, IV期或 复发性非鳞癌 为主的NSCLC (n=878) 贝伐珠单抗 (15mg/kg) + CP q3w x 6 (n=434) 贝伐珠单抗 主要终点 总生存 (OS) 次要终点 客观缓解率 无进展生存期 (PFS) 缓解持续时间 (DOR) 安全性 主要排除标准 鳞癌为主的组织学类型 咯血 (1/2匙 鲜亮血液) 中枢神经系统(CNS)转移 治疗性抗凝药物 临床明显的心血管疾病 怀孕或哺乳 E4599：总体人群OS首次延长超过1年 贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD) Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. OS估计值 % 0 10 20 30 40 50 总体患者人群 12.3 10.3 2个月 100 0 生存 (月) 80 60 40 20 CP (n=444) bev 15mg/kg + CP (n=434) HR (95% CI) 0.79 (0.670.92) p值 0.003 中位OS (月) 10.3 12.3 E4599：预设分析显示肺腺癌亚组OS 达到前所未有的高度, 延长3.9个月 CP (n=302) Bev 15mg/kg + CP (n=300) HR (95% CI) 0.69 (0.580.83) 中位OS (月) 10.3 14.2 Sandler A, et al. J Thorac Oncol 2010; 5:1416-1423. 时间 (月) E4599中有69%的入组患者为腺癌患者 1.0 10.3 14.2 OS 3.9个月 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 从ECOG 4599到BEYOND：Why？ E4599证实 欧美人群获益 中国人群? SAiL研究/中国患者 Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 国际国际 中国中国 未经治疗的 晚期非鳞 NSCLC ECOG=0-1 N=201 一线卡铂紫杉醇贝伐珠单抗 15 mg/kg 贝伐珠单抗 维持至PD 一线化疗贝伐珠单抗 7.5 / 15 mg/kg 贝伐珠单抗 维持至PD 未经治疗的 晚期非鳞 NSCLC ECOG=0-2 N=2, 267 主要终点：安全性 SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据 中位OS为18.5个月 (95% CI: 16.319.6) 中位TTP为8.8个月 (95% CI: 8.110.0) 1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740. OS 时间(月) SAiL 中国患者1 SAiL 总体人群2 18.5 14.6 TTP 时间(月) SAiL 中国患者1 SAiL 总体人群2 8.8 7.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 SAiL中国人群：DCR和ORR远好于全球人群 1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740. 96.50% 68.80% 2.10% 66.70% 27.70% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 疾病控制率客观缓解率完全缓解部分缓解疾病稳定 全球数据： DCR=89% ORR=51% SAiL 中国人群: 特别关注的3级不良事件 不良事件 (%) 3级 蛋白尿 73(36.9%) 17(8.6%) 高血压 48(24.2%) 6(3%) 鼻衄 23(11.6%) 4(2%) 其它出血 80(40.4%) 4(2%) 动/静脉血栓 2(1%) 0 胃肠道穿孔 0 1(0.5%) Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 从ECOG 4599到BEYOND：Why？ E4599证实 欧美人群获益 中国人群? 需要 大规模 研究 证实 BEYOND研究已在2015 JCO上发表 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. BEYOND 卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗与联合 安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞NSCLC 患者的一项多中心随机双盲安慰剂对照III期研究 主要内容 E4599时代给中国NSCLC治疗带来的启示 深入解读BEYOND研究 抗血管生成药物在晚期NSCLC的展望 1 2 3 BEYOND：研究设计 一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究 安慰剂单药 中国IIIB/IV期非 小细胞肺癌患者 既往未接受治疗 组织学或细胞学 证实为非鳞癌 年龄 18岁 ECOG PS 0-1 n=276 贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案, n=138 6个周期 R 进展* 紫杉醇/卡铂 + 安慰剂 d1 3周方案, n=138 1:1 进展 贝伐珠单抗单药 次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性， 血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2) 探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态 分层因素：性别，吸烟状态，年龄 主要终点：PFS 通过与E4599研究的一致性，证实在 中国人群中的疗效 (HR临界 0.83) * 进展揭盲后, 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗 PD = 疾病进展; R = 随机; ORR = 客观缓解率; HR = 风险比; VEGF-A = 血管上皮生长因子-A VEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2; EGFR =表皮生长因子受体 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. BEYOND：基线特征 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. 特征 Bev+CP (n=138) Pl+CP (n=138) 中位年龄, 岁 (范围) 57.0 (3075) 56.0 (2374) 性别, n (%) 男性 75 (54) 77 (56) 女性 63 (46) 61 (44) ECOG PS, n (%) 0 34 (25) 27 (20) 1 104 (75) 111 (80) 吸烟状态, n (%) 未吸烟/既往吸烟 69 (50) 77 (56) 吸烟者 69 (50) 61 (44) 组织学, n (%) 腺癌 137 (99) 136 (98) 大细胞癌 1 (1) 1 (1) 混合细胞癌 0 (0.0) 1 (1) 疾病分期, n (%) 复发 4 (3) 3 (2) IIIB 8 (6) 9 (7) IV 126 (91) 125 (91) 未知 0 (0.0) 1 (1) EGFR 突变状态评估*, n (%) 85 66 EGFR 突变阳性, n (%) 23 (27) 17 (26) EGFR 野生型, n (%) 62 (73) 50 (74) BEYOND与ECOG4599的差异 研究 BEYOND1 E45992 启动 2011.5-2012.5 2001.7-2004.4 N 276 878 设计 双盲 开放 主要终点 PFS OS 紫杉醇剂量 175/m2 (反映中国实际情况) 200/m2 分层因素 性别(男/女) 吸烟状态(吸烟/不或轻度吸烟) 年龄(65/65岁) 疾病(可测量/不可测量) 既往放疗(是/否) 既往体重减轻(5%/5%) 分期(IIIB胸腔积液/IV期/复发) 研究亮点 研究者依从性高(根据研究方案 设定的肿瘤评估计划) 治疗的依从性高 突变人群占25%(非50%)* 根据突变类型分层的四根曲线 *突变人群主要入组到ENSURE研究中 1. Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204 2. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂 紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月 PFS (主要终点) 中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月 HR 0.40 (95% CI 0.290.54) pP25-P50 65 0.49 0.89 1.60 P50-P75 69 0.28 0.53 1.01 P75 65 0.41 0.76 1.39 基线 中位 137 0.42 0.64 0.97 VEGFR-2 中位 137 0.40 0.63 0.98 P25 69 0.30 0.53 0.94 P25-P50 68 0.42 0.77 1.41 P50-P75 66 0.25 0.48 0.91 P75 68 0.38 0.71 1.35 0.2 0.4 0.6 1 2 3 Lower Upper 分类 亚组 N limit Est. limit confidence confidence 风险比 基线 中位 131 0.26 0.40 1.62 基线 中位 137 0.24 0.37 0.56 PFS 所有 所有 274 0.29 0.40 0.54 VEGF-A 中位 131 0.22 0.34 0.53 P25 66 0.2 0.46 0.83 P25-P50 65 0.18 0.36 1.71 P50-P75 69 0.17 0.33 0.64 P75 65 0.22 0.39 0.72 VEGFR-2 中位 137 0.26 0.40 0.62 P25 69 0.18 0.34 0.63 P25-P50 68 0.23 0.40 0.71 P50-P75 66 0.16 0.30 0.56 P75 68 0.25 0.46 0.83 0.2 0.4 0.6 1 Lower Upper 分类 亚组 N limit Est. limit confidence confidence 风险比 据截止时间 2013年1月27日(PFS); 2014年4月30日(OS) Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 AP