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化学治疗药ChemotherapeuticAgents,本章将讨论喹诺酮类抗菌药、抗结核病药、磺胺类抗菌药、抗真菌药物、抗病毒药物及抗寄生虫病药物,第九章化学治疗药Chemotherapeuticagents,抗结核药物,抗病毒药物,磺胺类药物及抗菌增效剂,喹诺酮类抗菌药,本章主要内容,抗真菌药物,抗寄生虫药,化学治疗（Chemotherapy),用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗）,化学治疗药ChemotherapyAgent),是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的化学物质。它包括抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等,第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents,Piromidicacid,Chloroquine,Nalidixicacid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。,从抗菌活性分类,1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。,从化学结构分类,萘啶酸类（NaphthyridinicAcides）;噌啉羧酸类（CinnolinicAcids）;吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid）;喹啉羧酸类（QuinolinicAcids）.,结构类型,常见的喹诺酮类药物,吡哌酸PipemidicAcid,化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido2，3-dpyrimidine-6-carboxylicacid）。,性质,酸碱两性酸性：羧基碱性：哌嗪故可溶于酸性和碱性溶液，而在中性溶液中溶解度较小,吡哌酸的发现,喹诺酮类药物的作用机制与药效团,抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。,临床应用,体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90%，原药占50%以上。主要用于革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。,诺氟沙星Norfloxacin,化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）。别名：氟哌酸,诺氟沙星的用途,Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,Norfloxacin结构改造得到的药物,Norfloxacin的稳定性,Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。,盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。,喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成,环丙沙星的用途,Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。,喹诺酮类药物构效关系,1.吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。,3.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。,5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。,7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异，以S异构体作用最强。,1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性,2.改善对革兰氏阳性菌的活性,3.增加抗厌氧菌的活性,4喹诺酮的毒副作用,1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关,5.药物代谢动力学与化学结构的关系,Ciprofloxacin结构改造得到的药物,第二节抗结核药物Tuberculostatics,5.其他抗结核药物,吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫异烟胺,吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。,第二节抗结核药物(Tuberculostatics),分类,合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）环丝氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。,异烟肼Isoniazid,化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）。别名：雷米封,药物的发现,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylicAcid）对结核杆菌有选择性抑制作用。Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。,异烟肼的作用机制,二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢,isoniazid的合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazid。,二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的合成,构效关系,异烟腙在胃肠道中不稳定，释放出异烟酸，因此异烟腙抗结核活性可能来自于异烟酸本身。,Isoniazid腙类衍生物,抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。,与金属离子作用,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物。微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。,本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,还原性,Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,代谢途径,50%-90%,与甘氨酸结合20%-40%,微粒体P450的底物，导致可引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成,合成,与异烟肼类似的抗结核药,对氨基水杨酸钠SodiumAminosalicylate,化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylicAcid，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当SodiumAminosalicylate与Isoniazid共服时，发现它能减少Isoniazid乙酰化。,盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride,化学名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二基二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanoldihydrochloride,用途,1962年研究1，2-亚乙胺衍生物时，发现乙胺丁醇，其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核菌所引起的各型肺结核及肺外结核。与利福平合用，可提高疗效。,1.链霉素（streptomycin）,2.卡那霉素（kanamycin）,3.利福霉素（rifamycins）,4.卷曲霉素（capreomycin）,5.紫霉素（viomycin）,6.环丝氨酸（cycloserin）,抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）,1.利福霉素的基本结构,利福霉素B的结构剖析,2.利福霉素的结构改造,3.利福霉素的作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependentRNApolymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核-键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507503编码突变。,4.利福霉素的构效关系,（1）在rifamycin的6，5，17和19位应存在自由羟基。（2）这些基团在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物无活性。（4）在大环上的双键被还原后，其活性降低。（5）将大环打开也将失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。,利福平Rifampin,化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素（3-（4-methy-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素。,利福平的结构分析,利福平的衍生物,Rifamycins进行结构改造,RifamycinsSV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗结核活性比Rifamycins高32倍，但其耐药性出现较快。利福定为Rifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与Rifampin相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为Rifampin的1/3时，可获得近似于或高于Rifampin的疗效，而且与Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine为Rifampin哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与Rifampin相似，但其抗结核杆菌作用比Rifampin强2-10倍。,作用机制,利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖(于)DNA的RNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断RNA合成中的链起始,导致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核-键合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素C-5和C-6上氧原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对DDRP的结合力，在利福霉素分子中的C-17和C-19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了利福霉素对DDRP的结合。这种结合导致了RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，RNA多聚酶-亚单位rpoB基因发生突变后，利福霉素不能与RNA聚合酶结合，是产生耐药性的原因。,构效关系,1.在Rifamycins的5，6，17和19位应存在游离羟基。2.这些游离羟基在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用（参见作用机制部分）。3.Rifamycins的C-17和C-19羟基乙酰化物无活性。4.大环上的双键被还原后，其活性降低。,5.将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRP结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。6.在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。,理化性质,本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。Rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的碱性pKa7.9。Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。,体内代谢,C21位脂键水解,3醛基利福平,Rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为Rifampin的18110。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。Rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比Rifampin低。,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists,引言,磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起到了重要的作用,磺胺类药物的结构,分类,磺胺类药物按其作用时间长短可分为三类，短效磺胺如磺胺异噁唑（Sulfafurazol）T1/2=6h，中效磺胺如磺胺嘧啶（Sulfadiazine）T1/2=11h，长效磺胺如磺胺地索辛（Sulfadimethoxine）T1/2=40h。,磺胺嘧啶Sulfadiazine,化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide）。磺胺嘧啶具有较强的抗菌作用和易渗入脑脊液中，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物之一。,发现-百浪多息,1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil），可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例。,发现-基本结构,偶氮基团不是生效基团，磺酰胺才有抗菌作用,发现-磺胺,早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体,磺胺的快速发展,至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地,作用机制-Wood-Fields学说,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（P-AminobenzoicAcidPABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用.,磺胺类抗菌药物的作用机制,磺胺类抗菌药物的构效关系,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基团，否则无效。（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,FAH4合成过程和磺胺类药物作用机理,酸碱性,Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀稀盐酸、强碱中溶解,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染,磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol,1962年问世，半衰期为11小时，抗菌作用较强。与抗菌增效剂Trimethoprim合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将Sulfamethoxazole和Trimethoprim按5：1比例配伍.,近年来磺胺类药物研究,构效关系,甲氧苄啶Trimethoprim,化学名：5-（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基-2，4-嘧啶二胺（5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidinediamine）,TMP。,发现,Trimethoprim是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。,抗菌增效剂,抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的种类很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时，对细菌的耐药性也减少。,增效的机制,甲氧苄啶的结构改造及产品,与其它抗生素合用,Trimethoprim除与磺胺类药物合用外，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。Trimethoprim的抗菌谱与磺胺类药物类似。最低抑菌浓度低于10mg/L。单用时易引起细菌的耐药性。,毒性,人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同.Trimethoprim对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，所以，它对人和动物的影响很小，其毒性也较弱。,合成,第四节抗真菌药物,AntifugalsDrugs,浅表层真菌感染,常见病表现在皮肤、粘膜、皮下组织由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,深部脏器的真菌感染,发病率愈来愈高，也愈来愈严重抗生素的大量使用或滥用菌群失调免疫抑制剂的大量应用皮质激素器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力对抗真菌药物的研究与开发受到重视,抗真菌药物AntifugalsDrugs,抗真菌抗生素唑类抗真菌药物其它抗真菌药物,抗真菌抗生素,两性霉素BAmphotericinB,本品结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。,唑类抗真菌药物,硝酸益康唑Econazolenitrate,化学名：1-2-（4-氯苯基）甲氧基-2-（2，4-二氯苯基）乙基-1H-咪唑硝酸盐1-2-（4-chlorophenyl）methoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1H-imidazoleNitrate,发现,1969年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床，咪康唑可以口服用药，抗真菌药的新结构类型，治疗外表及体内深度的霉菌感染。推动了唑类抗真菌药物的快速发展,化学结构特点,Econazole的化学结构特点可以看作为乙醇的取代物，其中羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2通过N与咪唑基联结，因而C-1是手性碳，药物应具有旋光性，临床使用消旋体。,作用机制,Econazole及其它唑类抗真菌药物通过抑制真菌细胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。,抑制真菌细胞色素P-450，抑制麦角甾醇的生物合成,益康唑的合成,氟康唑Fluconazole,化学名：2-（2，4-二氟苯基）-1，3-双-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）-2-丙醇2-（2，4-Diflurophenyl）-1，3-bis-（1H-1，2，4-triazole-yl）-2-propanol,发现,Fluconazole是根据咪唑类抗真菌药物构效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。,作用机制,对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性使真菌细胞失去正常的甾醇14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积抑制真菌,氟康唑的合成,唑类抗真菌药物的构效关系,其它抗真菌药物,第五节抗病毒药物antiviralagents,一、抑制病毒复制初始时期的药物,1金刚烷胺类,amantadine在临床上能有效预防和治疗所有A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，另外对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。一旦给予amantadine，在48h内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效。该药口服可很好地吸收，而且可通过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约90%的药物以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。此药在胃功能正常患者体内t1/2为1520h，至今尚无amantadine的代谢产物的有关报道。,一、抑制病毒复制初始时期的药物,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。,虽然DANA与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍，但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究效果也不理想。,一、抑制病毒复制初始时期的药物,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,一、抑制病毒复制初始时期的药物,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦（zanamivir）。zanamivir可以特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但是zanamivir由于分子本身的极性很大，口服给药的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir的基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦（oseltamivir）。,一、抑制病毒复制初始时期的药物,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂,扎那米韦奥司他韦DANAzanamiviroseltamivir,一、抑制病毒复制初始时期的药物,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物,化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate,磷酸奥司他韦oseltamivirphosphate,（a）唾液酸与NA的相互作用（b）GS4071与NA的相互作用唾液酸和GS4071与NA的相互作用,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物,根据NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己烯环是电子等排体，zanamivir结构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。在研究过程中发现，zanamivir的C4位连有一个胍基，有较强的亲水性，口服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基代替高极性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和NA相互作用的模型时发现，这一甘油基中C7位的羟基和酶之间没有直接作用，而C8的碳原子与酶可以发生疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。唾液酸和GS4071与NA的相互作用。,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物,GS4071有较强的抑制NA的活性，但和zanamivir一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可达80%。oseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前药。,2流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物,奥司他韦的代谢,二、干扰病毒核酸复制的药物,正常细胞被病毒感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因组和蛋白在宿主细胞内大量地合成，从而导致全身性疾病。因此干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，这类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。,1核苷类核苷类抗病毒药物的作用是基于代谢拮抗的原理，主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物,1核苷类,阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷类抗病毒药物。vidarabine是由链霉菌（Streptomycesantibioticus）的培养液中提取得到的天然化合物，也可以通过全合成制备。vidarabine具有抗单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺陷患者的带状疱疹和水痘感染。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，可用其来治疗病毒性乙型肝炎。vidarabine经静脉滴注给药，进入体内后迅速被血液中的腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤。脱氨产物的抗病毒作用比vidarabine作用弱。鉴于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性。,1核苷类,aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗药性等缺点，针对这些缺点制备aciclovir的前药地昔洛韦（desciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。,1核苷类,更昔洛韦（ganciclovir）可以看成是具有C3-OH和C5-OH的开环脱氧鸟苷衍生物。其作用机制和aciclovir相似。ganciclovir对巨细胞病毒（CMV）的作用比aciclovir强，在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。本品对病毒胸苷激酶的亲和力比aciclovir高，因此对耐aciclovir的单纯疱疹病毒仍然有效。但是ganciclovir的毒性比较大，临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。喷昔洛韦（penciclovir）是ganciclovir的电子等排体，与aciclovir有相同的抗病毒谱。ganciclovir同样也是在体内转化为三磷酸酯而发挥作用，该化合物的三磷酸酯稳定性比aciclovir三磷酸酯的稳定性高，且在病毒感染的细胞中浓度也较高。和aciclovir相比，ganciclovir在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，而aciclovir停药后其抗病毒活性会迅速消失。,泛昔洛韦（famciclovir）是penciclovir的前体药物。尽管penciclovir对单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘带状疱疹病毒有较高的活性，但其生物利用度较低。在寻找其高生物利用度药物时，得到6-去氧喷昔洛韦的双乙酰化物泛昔洛韦。famciclovir口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生penciclovir，生物利用度可达77%,1核苷类,更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦ganciclovirpenciclovirfamciclovir,1核苷类,西多福韦cidofovir,阿德福韦adefovir,西多福韦（cidofovir）是合成的胞嘧啶非环状核苷类衍生物，以单磷酸酯形式存在，进入体内后经宿主细胞的酶将其转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。cidofovir对痤疮病毒HSV-1、HSV-2、VZV、CMV及EBV有较强的抑制作用，对耐aciclovir的HSV病毒株和耐ganciclovir的病毒株也有效。cidofovir最大的副作用是会引起肾小管损伤而产生肾毒性。阿德福韦（adefovir）是腺嘌呤的非环状核苷衍生物，对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显的抑制作用，对lamivudine（3TC）耐药的病毒变异株有较好的抑制作用，可补充或替代对3TC耐药株的治疗，且两者之间不产生交叉耐药性。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期AIDS患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。,1核苷类典型药物,化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤2-amino-1，9-dihydro-9-（2-hydroxyethoxy）methyl-6H-purin-6-one,阿昔洛韦aciclovir,aciclovir作用于酶-模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。aciclovir只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的细胞内。由于它的部位专一活化，aciclovir对疱疹病毒有很高的治疗活性，对腺病毒无活性，对未感染的宿主细胞仅有很低的活性。除部位专一活化外，靶向作用的另一个重要因素是生物转化得到的三磷酸核苷有高极性，导致药物驻留在作用部位。,1核苷类典型药物,1核苷类典型药物,1核苷类典型药物aciclovir的代谢,2核苷类典型药物aciclovir的合成,2非核苷类典型药物利巴韦林,化学名：1-环丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide,利巴韦林ribavirin,2非核苷类典型药物利巴韦林作用机制,咪唑酰氨核苷（AICAR）的类似物。与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将本品的酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构也有很大的相似性。因此在细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。,利巴韦林可视为磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基,2非核苷类典型药物利巴韦林构效关系,将结构中的1，2，4-三氮唑杂环变为1，2，3-三氮唑杂环，或对杂环进行取代，或对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降低或丧失。把糖基部分变成2-脱氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5-脱氧-5-取代-b-D-呋喃核糖基都会导致活性丧失；对3位伯酰胺基进行适当的修饰可保留其抗病毒活性，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基的衍生物、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且体内毒性降低；利巴韦林-5-单磷酸、利巴韦林-3，5-环磷酸酯、2，3，5-三-O-乙酰基衍生物也表现独特的抗病毒活性，尽管2，3，5-三-O-乙酰基衍生物的体外抗病毒活性较弱。,2非核苷类典型药物利巴韦林合成,其他非核苷类药物,膦甲酸膦甲酸钠膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid,PFA和PAA可看作是焦磷酸的类似物，直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征。,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自身编码片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。,1逆转录酶抑制剂（inhibitorsofreversetranscriptase）,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。,（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂,合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂,1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。zidovudine为脱氧胸苷（dT）C3-位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成,由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。,核苷类逆转录酶抑制剂结构与活性关系,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂,拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖环上3位的CH2被电子等排体S取代得到的硫代胞苷化合物。有-D-（+）及-L-（）两种异构体，都具有较强的抗HIV-1的作用。但其-L-（）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和zidovudine相似，在,细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。lamivudine对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。本品抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能。本品还具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%95%。临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但lamivudine的-D-（+）异构体骨髓毒性高出-L-（）异构体10倍。,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂,在lamivudine结构的胞嘧啶5位引入氟原子得到一个新的衍生物恩曲他滨（emtricitabine，FTC），对HIV和HBV均有较强的抑制作用，和其他抗艾滋病药一起使用具有很好的协同作用。,司他夫定（stavudine，d4T）为脱氧胸苷的脱水产物，引入2，3-双键。本品对酸稳定，经口服吸收良好。其作用机制和zidovudine、zalcitabine相似，进入细胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到,抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。本品对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，对zidovudine产生耐药性的HIV病毒株，本品对它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品适用于对zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。,三、抗艾滋病药物（anti-AIDSagents）,（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂,扎西他滨（zalcitabine，ddC）作用机制zidovudine相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。本品和zidovudine联用时，有加合和协同的抗病毒作用。通常本品与zidovudine替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。其主要副作用是周围神经病变。,去羟肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后需转变成三