抗HCV药物中间体的合成

抗HCV药物中间体的合成摘要丙型肝炎病毒是世界各地出现慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感染之后，大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎。慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加，这使得HCV的治疗成为了医药研究焦点。目前抗HCV的治疗药物功效有限，副作用明显，患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivir联合开发的，2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad )在日本上市。本论文主要目的是研究设计、优化Simeprevir(TMC-435 )的重要中间体的工艺路线。在文献基础上，本文重新设计了目标产物的合成路线，并通过条件实验进行优化。关键词：丙型肝炎病毒；慢性肝炎；中间体合成目录摘要1一、引言3（一）研究背景和意义3（二）研究内容4二、抗丙型肝炎药物简介4（一）抗丙型肝炎药物TMC-435的简介4（二）TMC-435中间体的简介5三、合成路线筛选5（一）文献报道的合成路线5（二）拟采用的合成路线8四、实验部分8（一）试剂与仪器9（二）TMC-435中间体的合成路线的确定及放大实验10五、结论28参考文献29致谢31一、引言（一）研究背景和意义在当今社会，丙肝病毒己经成为了医疗研究的焦点，因为它是引发慢性肝病的最主要的因素。丙型肝炎病毒是慢性病毒科(hepacivirus)中黄病毒属(Flaviviridae )中的一员，并与它的关系非常密切。Flaviviridae包括多种病毒，如登革热病毒和黄热病病毒，它们都有可能引发人类的一些疾病，这些病毒也与动物瘟病毒属家族有很多相同的地方，牛病毒性腹泻病毒就属于动物瘟病毒属。丙型肝炎病毒大约具有9600个碱性基因组，是正义单链的RNA病毒。该基因组包括，采用RNA二级结构的5和3端非翻译区，以及能编码30103030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。病毒结构蛋白包含核质蛋白以及两个包被蛋白，E1和E2。非结构蛋白有以下功能、解旋酶、蛋白酶、聚合酶的功能，和有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制是通过由RNA聚合酶来完成的。除了聚合酶，RNA的复制还需要蛋白酶和病毒解旋酶。在初始急性感染后，绝大多数的患者会逐渐演化为慢性肝炎，这是因为HCV首先在肝细胞中复制，不是直接发生细胞病变。由于没有很强的T-淋巴细胞反应，病毒对于突变也没有很高的倾向性，就产生了慢性感染。慢性肝炎可发展成为肝纤维变性，导致肝硬化、晚期肝病和肝细胞癌，使其成为了肝移植的主要原因。丙型肝炎病毒有50多个亚型和6个主要的基因型，这些基因型存在与不同的地方，欧洲和美国的患者主要是基因一工型的感染。丙型肝炎病毒有很强的遗传异质性，这对于疾病的判断和临床都有很大的帮助。HCV可以通过接触污染了的血液或者血液制品进行传播，例如在输血或者在静脉内使用药物后，在血液筛查过程中使用的诊断试验的引入，降低了输血后HCV的发病率。对于晚期肝病治疗技术还不成熟，在以后的几年内感染的人数会不断的增加，这就给社会带来了很重的负担。到现在为止，我们主要是通过聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林联合用药来治疗丙型肝炎，这种组合治疗方法，在感染基因型一工病毒的患者中产生了超过40%的持续病毒学应答。除了有限效力外，该组合疗法还出现了明显的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液异常、流感样症状和精神病症状，因此需要更有效、更方便和更好耐药性的治疗方法。（二）研究内容本文的研究内容主要包括两个方面:首先，通过查阅文献总结该中间体的合成路线，从中总结出一条简单、方便、易操作的合成路线，然后进行试验打通其合成路线;其次，对打通的合成路线进行工艺优化并放大。二、抗丙型肝炎药物简介（一）抗丙型肝炎药物TMC-435的简介当前丙肝的治疗方法最主要的是(聚乙二醇化)干扰素-(IFN-)和利巴韦林联合用药，但这种治疗方法不仅只有有限的功效(其中只有一部分患者能得到成功的治疗)，而且也还面临着许多副作用，因此需要更有效、更方便和有更好耐受性的治疗，它能够克服当前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力和抗药性等。现在我们发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的大环化合物在效力和药动学方面特别有吸引力，即TMC-435。结构式如图2-1:图2-1 TMC-435的结构式Simeprevir (TMC-435)化学名为(2R,3aR, l0Z,11aS,12aR,14aR)-N-(环丙磺酰基)-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氢-2-(7-甲氧基-8-甲基-2-4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基-4-喹啉基氧基-5-甲基-4,14-二氧代环戊并c环丙并g1,6-二氮杂环十四烯-12a(1H)-甲酰胺。Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivi:联合开发的，用于治疗基因-I型的慢性丙肝患者代偿性肝脏疾病。它阻断丙肝病毒的蛋白酶，使其无法在宿主细胞内生存和复制。2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad )获日本劳动卫生福利部的批准，用于基因型一工慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者的治疗，这是它获得的全球第一个监管批准。（二）TMC-435中间体的简介化学名:4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉英文化学名:2-(4-isopropylthiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methylquinolin-4-olCAS号:923289-21-8分子式:C17H18N2O2S分子量:314.40化学结构式如图2-2所示:图2-2 TMC-435中间体的结构式三、合成路线筛选（一）文献报道的合成路线1、文献报道的中间体I(2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚)的合成方法路线一是以化合物4(以2-甲基-3-甲氧基苯甲酸)为起始原料，在碱性条件下与叠氮磷酸二苯酯 (DPPA)反应得酰基叠氮化合物，再经Curtius重排得化合物5,化合物5在酸性条件下水解得化合物3，化合物3经Hoesch酰化反应得中间体I。合成路线如图2-1所示:图3-1合成路线一该路线中用到了价格昂贵的DPPA和三氯化硼，反应条件苛刻，操作复杂，限制了该路线的应用。路线二同样以化合物4 (2-甲基-3-甲氧基苯甲酸)为起始原料，与氯化亚砜反应得酰氯化合物，酰氯化合物经N-酰化反应得酰胺化合物6，化合物6经Hoffman降解得氨基化合物3，化合物3经Hoesch酰化反应得中间体I。合成路线如图3-2所示:图3-2合成路线二该路线总收率为49.7%，原料价格较贵，反应步骤繁琐，限制了该路线的应用。路线三是以化合物7(2-甲基-3-硝基苯酚)为起始原料，经甲基化反应得化合物化合物8，化合物8经硝基还原得氨基化合物3，化合物3经Hoesch酰化反应得中间体I。合成路线如图3-3所示:图3-3合成路线三该路线原料价格较便宜，操作步骤简单，因此初步选择以2-甲基-3-硝基苯酚为起始原料来合成中间体I。2、中间体II(4-异丙基噻唑-2-甲酰氯)的合成路线路线一是以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基-位溴代反应得化合物9，化合物9与硫代草氨酸乙酯环合得化合物13，化合物13在碱性条件下水解得4-异丙基噻唑-2-甲酸，4-异丙基噻唑-2-甲酸与三氯氧磷反应得中间体II，合成路线如图3-4所示:图3-4合成路线一该合成路线较短，但用到了价格昂贵的硫代草氨酸乙酯，限制了该路线的应用。路线二是以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基-位溴代反应得化合物9，化合物9与硫脲环合得化合物10，化合物10经重氮化反应得重氮盐，再经亲核取代反应得化合物11，化合物11先经格氏试剂交换反应得到格氏试剂中间体，再经水解反应得化合物12，化合物12与三氯氧磷反应得中间体II，合成路线如图3-5所示:图3-5合成路线二该路线避免了硫代草氨酸乙酯的使用，选择了价格便宜的硫脲，降低了成本，因此选择此条合成路线来合成中间体II。3、目标化合物1的合成中间体I与中间体II经N-酰化反应得酰胺化合物2，化合物2在碱性条件下环合得目标产物1，合成路线如图3-6所示:图3-6目标化合物1的合成（二）拟采用的合成路线综合上述检索到的合成路线，中间体I的合成是以化合物7为起始原料经甲基化、硝基还原、付-克酰化反应得到;中间体II的合成是以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基-位溴化、环合的化合物10，化合物10经重氮化、亲核取代反应得化合物11，化合物11经格氏试剂交换、水解反应得化合物12，化合物12与三氯氧磷反应得中间体II;中间体I与中间体II经N-酰化反应得酰胺化合物2，化合物2在碱性条件下环合得目标产物1，合成路线如图3-7所示:图3-7初步拟定的合成路线四、实验部分（一）试剂与仪器1、主要原料与试剂实验中用到的主要原料和试剂见表4-1。表4-1主要试剂2、实验仪器实验中用到的主要实验仪器见表4-2。表4-2实验仪器3、检测仪器实验中用的主要检测仪器见表4-3。表4-3检测仪器（二）TMC-435中间体的合成路线的确定及放大实验1、路线探索-中间体I的合成（1）2-甲基-3-硝基苯甲醚的合成该物质是化合物7(2-甲基-3-硝基苯酚)为起始原料，在NaOH碱性溶液中滴加硫酸二甲酯经甲基化反应得到的，反应式如图4-1所示:图4-1 2-甲基-3-硝基苯甲醚的合成配制10wt%的氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.270 g,0.0817 mol)加入到100mL反应瓶中，依次加入原料5.00 g(0.0327 mol)和四丁基溴化铵1.063 g(0.0033 mol ) ,搅拌0.5 h后缓慢滴加硫酸二甲酯10.30 g(0.0817 mol)，常温反应1.0 h后TLC确定反应完全。停止反应，加入氢氧化钠溶液，搅拌0.5 h后，抽滤，滤饼水洗(2*50mL),干燥，活性炭脱色得4.99 g黄色固体;收率为91.5%。（2）2-甲基-3-甲氧基苯胺的合成该反应是以FeCl3为催化剂，水合肼为还原剂，回流条件下反应得到，反应式如图4-2所示:图4-2 2-甲基-3-甲氧基苯胺的合成向100mL三口瓶中加入30mL无水乙醇，加入原料5g(0.03 mol )，搅拌溶解后，依次加入FeCl33.24g(0.02 mol)碳粉0.48 g(0.04mo1)，搅拌均匀后滴加水合肼14.97g(0.30 mol)，回流条件下反应2.5 h后TLC确定反应完全。停止反应，抽滤，滤液用CH2Cl2(2*50mL)萃取，水(2*50mL)洗，干燥浓缩得3.28g淡红色液体，收率为80.0%。（3）N- (2-甲基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成由于文献路线中用到了BCl3，其价格非常昂贵，因此我们考虑化合物3先进行氨基保护，再酰化，最后脱保护得到中间体I。N- (2-甲基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成以无水CH2Cl2为反应溶剂，Et3N为缚酸剂，乙酰氯为酰化试剂，冰浴条件下反应0.5 h得到的，反应式如图4-3所示:图4-3 N-(2-甲基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成向100mL三口瓶中加入30mL CH2Cl2，冰浴条件下加入原料5g(0.036 mol)，搅拌溶解后，依次加入Et3N 4.25g(0.042 mol )，乙酰氯4.467g(0.0569 mol )，冰浴条件下反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，CH2Cl2(2*50mL)萃取，水(2*50mL)洗，干燥浓缩得5.428g淡粉色固体，收率为83.0%。（4）N- (2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯基)-乙酰胺的合成N-(2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯基)一乙酰胺的合成以无水CH2Cl2为反应溶剂，AlCl3为催化剂，乙酰氯为酰化试剂，冰浴条件下反应得到的，反应式如图4-4所示:图4-4 N-(2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯基)-乙酰胺的合成向100mL三口瓶中加入20mL无水CH2Cl2，冰浴条件下加入原料2g(0.011mol )，搅拌溶解后，分批加入AlCl36.53g(0.049 mol)，搅拌0.5 h后滴加乙酰氯1.963g(0.025 mol)，TLC显示几乎无产物生成，停止反应，反应失败。由于上述条件下未发生反应，做以下尝试，来考察该步的反应情况，反应情况如表4-4所示:表4-4反应情况由上表可以看出，只有在以CH2Cl2为反应溶剂，AlCl3为催化剂的条件下反应才会发生，并且仍然只有极少量原料参与反应，因此我们放弃此条合成路线，考虑2-甲基-3-硝基苯甲醚先经付-克酰化后硝基还原得到中间体I，具体实验如下所述。（5）1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成1-(3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成以无水CH2Cl2为反应溶剂，AlCl3为催化剂，乙酰氯为酰化试剂，冰浴条件下反应8.0 h得到的，反应式如图4-5所示:图4-5 1-(3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成向100mL三口瓶中加入20mL无水CH2Cl2，冰浴条件下加入原料2g(0.012mol)，搅拌溶解后，分批加入AlCl3 6.40g(0.048 mol )，搅拌0.5 h后滴加乙酰氯1.884g(0.024 mol )，冰浴条件下反应8.0h后TLC显示无明显变化，停止反应，CH2Cl2(2*50mL)萃取，水洗(2*50mL)，干燥浓缩得深红色固体，加入石油醚搅拌均匀后抽滤得1.35 g浅黄色固体，收率为54.0%。（6）中间体I的合成中间体I的合成，我们采用铁粉还原，回流温度下反应0.5 h即可得到目标产物，反应式如图4-6所示:图4-6中间体I的合成向100mL单口瓶中加入30mL乙醇和水的混合溶液(乙醇与水的体积比为1.0:1.0)，搅拌下依次加入Fe粉2.8056g(0.0501 mol )氯化铵2.6804g(0.0501 mol )原料3.5g(0.0167 mol )，加完后升温回流反应0.5 h后TLC确定反应完全。停止反应，趁热抽滤，滤液CH2Cl2(2*50mL)萃取，水洗(2*50mL)，干燥浓缩得黄色固体，活性炭脱色后得2.548 g浅黄色固体，收率为85.0%。2、路线探索-中间体II的合成（1）1-溴-3-甲基-2-丁酮的合成该物质是由3-甲基-2-丁酮与Br2经羰基-位溴代反应得到的，反应式如图4-7所示：图4-7 1-溴-3-甲基-2-丁酮的合成向100mL三口瓶中加入30mL甲醇，搅拌下加入原料5g(0.0581 mol)，冰浴降温，0左右滴加溴素9.296 g(0.0581 mol,溶解在10mL甲醇中)，控制滴加温度在010之间，滴加完后反应2h，气相检测反应完全。停止反应，将反应液倒入50mL水中，CH2Cl2(2*50mL)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗、水洗，干燥浓缩得8.154g无水液体，收率为85%。（2）4-异丙基-2-氨基噻唑的合成该物质是由1-溴-3-甲基-2-丁酮与硫脲在回流温度下环合得到的，反应式如图4-8所示：图4-8 4-异丙基-2-氨基噻唑的合成在100mL三口瓶中加入30mL无水乙醇，搅拌下加入硫脲3.153g(0.0485 mol),加完后滴加原料8g(0.0485 mol )，滴加完后升温回流反应2h，气相检测反应完全。停止反应，蒸除无水乙醇，剩余液体加NaOH溶液调pH10,CH2Cl2(3*50mL)萃取，水洗(3*50mL)，干燥浓缩得5.714 g黄色液体，收率为83.0%。（3）4-异丙基-2-溴噻唑的合成该物质是由4-异丙基-2-氨基噻唑经重氮化、亲核取代反应制得的，反应式如图4-9所示:图4-9 4-异丙基-2-溴噻唑的合成在100mL三口瓶中加入85%磷酸10.25mL(0.1625 mol)和65%的硝酸8.00mL(0.1625 mol )，冰浴条件下搅拌，滴加原料5 g(0.0252 mol )，控制滴加温度在。05之间，加完反应0.5 h后TLC确定反应完全，将反应液倒出，冰浴条件下保存;在250mL三口瓶中加入30mL水，搅拌下加入NaBr 7.25 g(0.0704 mol)和CuBr2 10.1 g(0. 0704 mol)，冰浴条件下搅拌均匀后，缓慢滴加上述制得的重氮盐，控制滴加温度在。05之间，滴加完后反应1.0 h，停止反应，反应液加入CH2Cl2(200mL )水(150mL)，抽滤，滤液分层，有机层多次水洗，干燥浓缩得红色液体，多次活性炭脱色得3.627 g淡黄色液体，收率为50.0%。（4）4-异丙基噻唑-2-甲酸的合成该物质是由4-异丙基-2-嗅噻唑与异丙基溴化镁进行格氏交换得格氏试剂中间体，然后与干冰反应制得的，反应式如图4-10所示:图4-10 4-异丙基噻唑-2-甲酸的合成在100mL三口瓶加入Mg粉0.39g(0.0163 mol)，无水THF 1mL和一粒碘，使其刚好可以搅拌，原料2g(0.0163 mol )溶于2mL无水THF中，加入到滴液漏斗中，反复抽真空，充氮气，先滴25滴原料，引发反应，温度迅速上升至50，有大量气泡生成，温度降至室温后慢慢滴加剩余原料，滴完反应0.5 h后异丙基嗅化镁格氏试剂制备完成，滴加化合物11, TLC显示没有生成目标产物，生成了一种极性变大的杂质，经核磁确认为4-异丙基噻唑，反应失败。（5）4-异丙基噻唑-2-乙腈和4-异丙基噻唑-2-甲酰胺的合成该物质是由4-异丙基-2-嗅噻唑与CuCN在高温条件下经亲核取代反应得到的，反应式如图4-11所示:图4-11 4-异丙基噻唑-2-乙腈和4-异丙基噻唑-2-甲酰胺的合成在100mL三口瓶中加入20mL DMF，搅拌下加入原料5g(0.0243 mol)和CuCN2.607g(0.0291 mol )，升温回流反应3.5 h后TLC确定反应完全。停止反应，冷却至室温后将反应液倒出，加入150mL CH2Cl2和150mL水，多次抽滤，滤液分出有机层，多次水洗，干燥浓缩得红色液体，活性炭脱色得1.845 g黄色液体。（6）4-异丙基噻唑-2-甲酸的合成该物质是化合物17和18在碱性条件下水解得到的，反应式如图4-12所示:图4-12 4-异丙基噻唑-2-甲酸的合成在100mL三口瓶中加入原料1.845 g，搅拌下加入30%的NaOH(9.72 g, 0.243mol )溶液，升温90反应3.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。将反应液倒出，加入100mL CH2Cl2和100mL水，滤液分层，分出水层，稀盐酸调pH为酸性，CH2Cl2(2*50mL)萃取，干燥浓缩得0.685 g浅棕色液体，两步总收率为16.5%。（7）化合物2的合成该物质是由化合物12与草酰氯反应生成中间体II，中间体II与中间体I经N-酰化反应得化合物2。反应式如图4-13所示:图4-13 化合物2的合成在50mL单口瓶中加15mL甲苯，搅拌下加入原料2g(0.0117mo1)，冰浴降温，0左右滴加草酰氯2.972 g(0.0234 mol)，当无气泡产生时，将反应瓶移到油浴锅中加热100反应3.0 h后蒸除甲苯，再加入20mL二氧六环溶解，加入中间体I 2.094g(0.0117 mol)，常温反应0.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。将溶液倒出，蒸除溶剂，加入CH2Cl2 (150mL )，水(150mL)，干燥浓缩得2.33 g棕色液体，重结晶后得1.94 g淡黄色粉末状固体收率为54.0%。（8）目标化合物1的合成目标化合物1是由化合物2在碱性条件下环合得到的，反应式如图4-14所示:图4-14目标化合物1的合成在100mL单口瓶中加入20mL t-BuOH，加入原料1.5 g(0.0045 mol)，搅拌溶解后加入t-BuOK 1.02(0.009 mol )，升温回流反应4.0 h后TLC确定反应完全，停止反应。将反应液冷却至室温，蒸除溶剂t-BuOH，加入100mL CH2Cl2和100mL水，稀盐酸调pH为酸性，分出有机层，水洗，干燥浓缩，活性炭脱色，重结晶得0.98g浅黄色固体，收率为70.0%。（9）小结在合成中间体I中的酰化步骤中，原料未反应完，接下来通过条件筛选找到合适的反应条件来实现酰化反应;在合成中间体II过程中，4-异丙基-2-溴的合成操作步骤繁琐，且最后的萃取需要大量的有机溶剂，需要寻找更适宜的条件来实现4-异丙基-2-溴的合成。3、确定合成路线（1）1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成图4-5 1-(3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成由于此步原料未反应完，进行条件筛选找到合适的反应条件，条件筛选结果如表4-5所示:表4-5酰化步骤条件筛选结果因此，我们选择以AlCl3为催化剂，无水1,2-二氯乙烷为反应溶剂，反应温度不宜过高，选择冰浴条件，反应时间为8 h。（2）4-异丙基-2-溴噻唑的合成反应式如图4-15所示:图4-15 4-异丙基-2-溴噻唑的合成在100mL三口瓶中加入30mL乙腈，CuBr25 g C 0.03 52 mol )，冰浴条件下搅拌，0 0C左右滴加亚硝酸叔丁酷7.254 g C 0.0704 mol )，原料5 g 00.0352 mol)控制滴加温度在。5 0C之间，反应过程中TLC检测显示，主要产物不是目标产物，而是极性变小的一种杂质，因此反应失败。另一种方法，反应式如图4-16所示：图4-16 4-异丙基-2-溴噻唑的合成在100mL三口瓶中加入30mL乙腈，加入原料5g(0.0352 mol)溶解，之后加入NaBr7.25g(0.0704 mol)和CuBr2 5.577g(0.0387 mol)，搅拌均匀后慢慢滴加亚硝酸叔丁酯3.99g(0.0387 mol)，常温反应0.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。反应液加入CH2Cl2(150mL)，水(150mL)，多次抽滤，滤液分层，分层有机层，多次水洗，干燥浓缩，活性炭脱色得5.077黄色液体，收率为70.0%。亚硝酸叔丁酯的制备，反应式如图4-17所示:图4-17 亚硝酸叔丁酯的制备在500mL三口瓶中加入28mL水，慢慢加入浓硫酸28mL(0.5236 mol )，冰浴搅拌下滴加叔丁醇50mL(0.5236 mol)和20%的NaNO2(40g, 0.5760 mol)溶液，控制滴加温度在05之间，滴完撤去冰浴，常温过夜反应。反应液分出有机层，饱和NaHCO3溶液洗，NaCl溶液洗，水洗，常压蒸馏得60馏分，得到40.4 g淡黄色液体，收率为75.0%。（3）最终确定的合成路线综上所述，最终确定的合成路线是以2-甲基-3-硝基苯酚为起始原料，经甲基化、付-克酰化、硝基还原反应的2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚(中间体I);以3-甲基-2-丁酮为起始原料经羰基-位取代、环合，Sandmeyer反应、氰基取代、水解反应得4-异丙基噻唑-2-甲酸，再与草酰氯反应得4-异丙基噻唑-2-甲酰氯(中间体II);中间体II与中间体I经N-酰化反应得N- (2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基苯基)-4-异丙基噻唑-2-甲酰胺，最后在t-BuOK存在下环合得目标产物1，最终确定的合成路线如图4-18所示:图4-18最终确定的合成路线4、TMC-435中间体的放大实验（1）2-甲基-3-硝基苯甲醚的合成化合物8是在化合物7在NaOH碱性溶液中滴加硫酸二甲酯进行甲基化反应得到的，反应式如图4-1所示，放大实验如表4-6, 4-7所示:图4-1 2-甲基-3-硝基苯甲醚的合成表4-6 2-甲基-3-硝基苯甲醚的放大1表4-7 2-甲基-3-硝基苯甲醚的放大2配制10wt%的氢氧化钠溶液(氢氧化钠65.36 g, 1.6340 mol)加入到2000mL的三口瓶中，依次加入化合物7(100.00g,0.6536 mol)和四丁基溴化铵(21.05g,0.0654 mol )，搅拌0.5 h后缓慢滴加硫酸二甲酯(205.88 g,1.6340 mol)，常温反应2.0h后TLC确定反应完全。停止反应，加入氢氧化钠溶液，搅拌0.5h后，抽滤，滤饼水(3*200mL)洗，干燥，活性炭脱色得99.33 g黄色固体;收率为91.0%; mp4851。（2）1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成以无水1,2-二氯乙烷为反应溶剂，AlCl3为催化剂，乙酰氯为酰化试剂，冰浴条件下反应8.0 h得到的，反应式如图4-5所示，放大实验如表4-8,4-9所示:图4-5 1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的合成表4-8 1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的放大1表4-9 1- (3-甲基-2-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙酮的放大2向1000mL三口瓶中加入300mL无水1,2-二氯乙烷，冰浴条件下加入原料50g(0.2994 mol )，搅拌溶解后，分批加入AlCl3159.64g(1.198 mol)，加完搅拌0.5 h后滴加乙酰氯47.00g(0.5988 mol)，冰浴条件下反应8.0 h后TLC显示无明显变化，停止反应，1,2-二氯乙烷(3*200mL)萃取，水(3*200mL)洗，干燥浓缩得深红色固体，多次活性炭脱色，加入石油醚搅拌均匀后抽滤得34.1 g浅黄色固体，收率为54.5%;mp153156。（3）中间体I的合成中间体I的合成，采用铁粉还原，回流温度下反应0.5 h即可得到目标产物，反应式如图4-6所示，放大实验如表4-10, 4-11所示:图4-6 中间体I的合成表4-10 中间体I的放大实验1表4-11 中间体I的放大实验2向500mL单口瓶中加入300mL乙醇和水的混合溶液(乙醇与水的体积比为1.0:1.0)，搅拌下一次加入Fe粉40.19g(0.718 mol )氯化按38.40g(0.718 mol)，原料50.0g(0.239 mol)，加完后升温回流反应0.5h后TLC确定反应完全，停止反应。趁热抽滤，滤液CH2Cl2(3*200mL)萃取，水(3*200mL)洗，干燥浓缩得黄色固体，活性炭脱色后得36.83 g浅黄色固体，收率为86.0%;mp 107110。（4）1-溴-3-甲基-2-丁酮的合成1-溴-3-甲基-2-丁酮是由3-甲基-2-丁酮与Br2经羰基-位溴代反应得到的，反应式如图4-7所示，放大实验如表4-12, 4-13, 4-14所示:图4-7 1-溴-3-甲基-2-丁酮的合成表4-12 1-溴-3-甲基-2-丁酮的放大实验1表4-13 1-溴-3-甲基-2-丁酮的放大实验2表4-14 1-溴-3-甲基-2-丁酮的放大实验3向2000mL三口瓶中加入300mL甲醇，搅拌下加入原料200g(2.326 mol)，冰浴降温，0左右分批滴加溴素372.1g(2.326mo1，每50gBr2溶解在50mL甲醇中)，控制滴加温度在010之间，滴加完后反应2h，气相检测反应完全。停止反应，将反应液倒入500mL水中，CH2Cl2(4*200mL)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗、水洗，干燥浓缩得333.67g无水液体，收率为88.0%。（5）4-异丙基-2-氨基噻唑的合成4-异丙基-2-氨基噻唑的合成是由1-溴-3-甲基-2-丁酮与硫脲在回流温度下环合得到的，反应式如图4-8所示，放大实验如表4-15, 4-16, 4-17所示:图4-8 4-异丙基-2-氨基噻唑的合成表4-15 4-异丙基-2-氨基噻唑的放大实验1表4-16 4-异丙基-2-氨基噻唑的放大实验2表4-17 4-异丙基-2-氨基噻唑的放大实验3在1000mL三口瓶中加入400mL无水乙醇，搅拌下加入硫脲156.64g(2.061mol )，加完后滴加原料340g(2.061 mol )，滴加完后升温回流反应2h，气相检测反应完全。停止反应，蒸除无水乙醇，剩余液体加NaOH溶液调pH10, CH2Cl2(5*200mL)萃取，水洗(3*200mL )，干燥浓缩得243.74g黄色液体，收率为83.3%。（6）4-异丙基-2-溴噻唑的合成采用化合物10与亚硝酸叔丁酯，NaBr，CuBr2反应生成4-异丙基-2-溴噻唑，反应式如图4-16，放大实验如表4-18, 4-19所示:图4-16 4-异丙基-2-溴噻唑的合成表4-18 4-异丙基-2-溴噻唑的放大实验1表4-19 4-异丙基-2-溴噻唑的放大实验2在1000mL三口瓶中加入400mL乙腈，加入原料100g(0.704 mol )溶解，之后加入NaBr 145.02g(1.408 mol)和CuBr2 111.6g(0.775 mol)，搅拌均匀后慢慢滴加亚硝酸叔丁酯79.83g(0.775 mol )，滴加完后常温反应0.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。反应液加入CH2Cl2(300mL)，水(300mL)，多次抽滤，滤液分层，分层有机层，多次水洗，干燥浓缩，活性炭脱色得147.67g黄色液体，收率为69.0%。亚硝酸叔丁酯的制备，反应式如图4-17所示，放大实验如表4-20所示:图4-17亚硝酸叔丁酯的制备表4-20 亚硝酸叔丁酯的放大实验在2000mL三口瓶中加入168mL水，慢慢加入浓硫酸307.8g(300mL, 3.142mol )，冰浴搅拌下滴加叔丁酯300mL(232.5g, 3.142mol)和20%的NaNO2(238.48g,3.4562 mol)溶液，控制滴加温度在05之间，滴完撤去冰浴，常温过夜反应。反应液分出有机层，饱和NaHCO3洗，NaCI洗，水洗，常压蒸馏得60馏分，得到244.61g淡黄色液体，收率为75.5%。（7）4-异丙基噻唑-2-甲酸的合成4-异丙基-2-溴噻唑与CuCN经亲核取代反应得到氰基化合物17和酰胺化合物18,再在碱性条件下水解可得4-异丙基噻唑-2-甲酸，反应式如图4-19，放大实验如表4-21所示:图4-19 4-异丙基噻唑-2-甲酸的合成表4-21 4-异丙基噻唑-2-甲酸的放大实验在500mL三口瓶中加入250mL DMF，搅拌下加入原料80.0g(0.388mol)和CuCN 41.71g(0.466 mol )，升温回流反应3.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。冷却至室温后将反应液倒出，加入400mL CH2Cl2和300mL水，多次抽滤，滤液分出有机层，多次水洗，干燥浓缩得红色液体，活性炭脱色得32.47 g黄色液体;在1000mL三口瓶中加入上述制得的黄色液体32.47 g，搅拌下加入30%的NaOH (155.2 g,3.88 mol)溶液，升温90反应3.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。将反应液倒出，加入350mL CH2Cl2和200mL水，滤液分层，分出水层，稀盐酸调pH为酸性，CH2Cl2(3*150mL)萃取，干燥浓缩得11.62 g浅棕色液体，两步总收率为17.5%。（8）化合物2的合成化合物2是由化合物12与草酰氯反应生成中间体II，中间体II与中间体I经N-酰化反应得化合物2，反应式如图4-13所示，放大实验如表4-22所示:图4-13 化合物2的合成表4-22 化合物2的放大实验在250mL单口瓶中加100mL甲苯，搅拌下加入原料20g(0.117 mol)，冰浴降温，0左右滴加草酰氯29.72g(0.234 mol)，当无气泡产生时，将反应瓶移到油浴锅中加热100反应3.0 h后蒸除甲苯，再加入100mL二氧六环溶解，加入中间体I 20.94g(0.117 mol)，常温反应0.5 h后TLC确定反应完全，停止反应。将溶液倒出，蒸除溶剂，加入CH2Cl2(200mL )，水(200mL)，干燥浓缩得棕色固体，重结晶后得20.39g淡黄色粉末状固体收率为52.5%;mp145148。（9）目标化合物1的合成目标化合物1是由化合物2在碱性条件下环合得到的，反应式如图4-14所示，放大实验如表4-23所示:图4-14 目标化合物1的合成表4-23 化合物1的放大实验在250mL单口瓶中加入100mL t-BuOH，加入原料20.0g(0.06 mol)，搅拌溶解后加入t-BuOK 13.56g(0.12 mol)，升温回流反应4.0 h后TLC确定反应完全，停止反应。将反应液冷却至室温，蒸除溶剂t-BuOH，加入300mL CH2Cl2和300mL水，稀盐酸调pH为酸性，分出有机层，水洗，干燥浓缩，活性炭脱色，重结晶得13.56 g浅黄色固体，收率为53.0%;mp 8992。五、结论文献中Simeprevir(TMC-435 )重要中间体的合成由中间体I和中间体II缩合后成环得到的。中间体I的合成主要是通过2-甲基-3-硝基苯甲醚先硝基还原后付-克酰化制得，此路线中用到了价格昂贵的三氯化硼，限制了该路线的应用;中间体II的合成中，4异丙基噻唑-2-甲酸的合成由1-溴-3-甲基-2-丁酮与硫代草氨酸乙酯反应得到4-异丙基噻唑-2-甲酸乙酯，4-异丙基噻唑-2-甲酸乙酯经水解得到的，其中用到了价格昂贵的硫代草氨酸乙酯，限制了该路线的应用。在文献的基础上，设计并研究了一条Simeprevir(TMC-435 )重要中间体的新工艺路线，即:2-甲基-3-硝基苯酚为起始原料，经甲基化、付-克酰化、硝基还原反应的2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚(中间体I);以3-甲基-2-丁酮为起始原料经羰基-位取代、环合，Sandmeyer反应、氰基取代、水解反应得4-异丙基噻唑-2-甲酸，再与草酰氯反应得4-异丙基噻唑-2-甲酰氯(中间体II);中间体II与中间体I经N-酰化反应得N-(2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基苯基)