NO的生理作用.docx

现代动物免疫学课程论文一氧化氮在体内的生理作用 姓名： 张迪 学号： 2016210328 专业： 基础兽医 日 期： 2017年7月5日 一氧化氮在体内的生理作用摘要一氧化氮是重要的信使分子，在生物体内参与众多生理及病理过程。生物体内存在着复杂的一氧化氮合酶活性调控机制以精确调控一氧化氮的生成。NO是第一个被发现的参与体内信号转导的气体信号分子，在神经系统、免疫系统、心血管系统等方面都发挥着重要作用。关键词：一氧化氮、生理作用、一氧化氮合酶AbstractNitric oxide is an important messenger molecule, in the body involved in many physiological and pathological process. There is a complex regulation mechanism of nitric oxide synthase activity in the organism to precisely regulate the production of nitric oxide. NO is the first gas signal molecule involved in signal transduction. It plays an important role in the nervous system, the immune system and the cardiovascular system.Keywords：NO,Physiological function,NOS引言一氧化氮是由氮和氧两个原子构成的非常简单的小分子。在自然界中，NO产生于闪电、核爆炸等高能反应，也可通过汽车尾气排放。1985年，人们第一次发现南极高空臭氧层存在空洞时，除了氯溴化物之外，NO也是破坏臭氧层的元凶之一。过去，人们一直认为NO是一种大气污染物，其实，血管内皮细胞也产生NO，并具有与内皮细胞松弛因子EDRF相同的生物活性。一氧化氮(nitric oxide，NO) 是生物体内发挥重要生理功能的气体小分子。1998 年，美国药理学家Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro 及Ferid Murad 因揭示了NO 在心血管系统中的信号分子作用而获得诺贝尔生理学和医学奖1，这将人们对NO的相关研究推向了新的高潮。1. 物质结构一氧化氮为双原子分子，分子构型为直线形。一氧化氮中，氮与氧之间形成形成一个键，一个2电子键和一个3电子键。氮氧之间键级为2.5，氮与氧各有一对孤对电子。有11个价电子，是奇电子分子，具有顺磁性。反键轨道上易失去生成亚硝酰阳离子NO。一氧化氮较稳定，禁与易燃、可燃物、铝、卤素、空气或氧放在一起，避免受热。一氧化氮与氧气聚合形成腐蚀性二氧化氮。一氧化氮分解后会产生氮气、氧气，还有少量的一氧化二氮。2.NO内源性生成哺乳动物体内NO 的产生有几种途径，主要包括：通过一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS) 利用L-精氨酸(L-Arg) 和分子氧作为底物，在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide 2-phosphate，NADPH) 辅酶作为辅助因子提供电子的条件下，由黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)、黄素单核苷酸(flavin mononucleotide，FMN)、四氢叶酸(tetrahydrofolate, THF) 传递电子，催化L-Arg 的两个等价胍基氮之一经氧化反应生成NO 和L-瓜氨酸(L-citrullin)2 。以及利用去氧血红蛋白或利用共生细菌中的亚硝酸还原酶(nitrite reductase，NiR) 还原亚硝酸盐产生NO。NOS介导的NO合成,以L-精氨酸(L-arginine) 为底物，在氧气(O2) 和NADPH 存在下，由NOS 催化，经过中间产物鸟氨酸(L-ornithine) 产生L- 胍氨酸(L-citrulline) 和NO。L-ArginineO2NADPHL-CitrullineNONADP NOS有三种同工酶，包括：主要存在于神经系统中的神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS，是最先被发现的NOS，故又称NOS-)，存在于巨噬细胞、肝细胞、神经胶质细胞中的可诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS，又称NOS-)，以及主要存在于血管内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS，又称NOS-)3,4。其中，nNOS 和eNOS 均为构成型酶，统称为构成型一氧化氮合酶( constitutive nitric oxide synthase，cNOS)。3.NO在体内的生理作用一氧化氮在生物体内的功能依部位及NOS种类的不同而有所差异。3.1在血管内皮细胞中一氧化氮是血管内皮细胞所释放的最具有生理活性的物质，其主要作用是造成血管扩张而达到调节血压的功能。它还具有控制血小板凝集与心脏收缩的功能。一氧化氮的产生大致分为2种，一种是酶生性一氧化氮，一种是非酶生性一氧化氮。非酶生性通过供体生成如硝酸甘油、硝普纳等临床药物产生。酶生性必须有酶的参与，同时也要有前体物质的。这种酶称为一氧化氮合酶(NOS)，人体内有3种此类酶，分为内皮型一氧化氮合酶，分布于血管内皮细胞；神经型一氧化氮合酶，分布于人体神经元细胞当中；最后一种叫诱导型一氧化氮合酶，分布于人体免疫细胞当中如淋巴、T细胞当中。酶生性一氧化氮的合成公式是L-精氨酸+NOS+O2= NO+L-瓜氨酸，瓜氨酸又可以通过一系列的化学反应生成精氨酸。在血管内皮细胞里产生的一氧化氮气体，由于它是脂溶性的，所以很快渗透出细胞膜向下扩散进入平滑肌细胞，从而作用于平滑肌细胞，使其松弛，扩张血管，最终导致血压的下降。同时也会很快渗透出细胞膜向上扩散进入血液，进入血小板细胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管内皮的粘附，从而防止血栓的形成，防止动脉粥样硬化的发生5。从生化角度来讲，一氧化氮是一自由基气体，携带一个未配对电子，在体内极不稳定，这一特性恰好和其它游离自由基一样。这样两者就非常容易结合产生反应。从而使体内自由基数量大大减少。由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶(NOS)的参与，但是正常情况下NOS的活性很低，需要硝基类药物或者皂甙类活性物质的激活。因此一氧化氮最佳的产生效果是和人参皂甙类物质一起协同作用。3.2在神经系统中的作用在神经系统中，NO 作为一种重要的信使分子，参与了学习与记忆等重要的神经生理活动，同时对脑部血流具有调节作用，并参与神经系统的免疫防御58。而另一方面，过量的NO 又与脑缺血损伤、早老性痴呆及帕金森氏症等神经系统疾病的发生、发展有着密切的关系9,10。因此，在正常生理条件下，神经系统中存在着从时间和空间上精确调控NO 产生、释放、扩散与灭活的机制，而这主要是通过调控nNOS 的活化与去活化实现的。nNOS 除了在神经系统中具有重要功能外，在骨骼肌、心肌和平滑肌当中也有表达分布，在这些组织中，NO 对血流调节和肌肉收缩都具有重要的调控作用11。有关L-Arg NO途径在中枢神经系统(CNS)方面的研究认为，NO通过扩散，作用于相邻的周围神经元如突出前神经末梢和星状胶质细胞，再激活GC从而提高水平cGMP水平而产生生理效应。如NO可诱导与学习、记忆有关的长时程增强效应(Long-term potentiation,LTP)，并在其LTP中起逆信使作用。连续刺激小脑的上行纤维和平行纤维可引起平行纤维细胞的神经传导产生长时程抑制(Long-term depression,LTD)，被认为是小脑运动学习体系中的一种机制，NO参与了该机制。在外周神经系统也存在L-Arg NO途径6。NO被认为是非胆碱能、非肾上腺素能神经的递质或介质，参与痛觉传入与感觉传递过程。NO在胃肠神经介导胃肠平滑肌松弛中起着重要的中介作用，在胃肠间神经丛中，NOS和血管活性肠肽共存并能引起非肾上腺素能非胆碱能(nonadrenergic-non-cholinerrgic,NANC)舒张7，但血管活性肠肽的抗体只能部分消除NANC的舒张，其余的舒张反应则能被N-甲基精氨酸消除。3.3在免疫系统中的作用研究结果表明，NO可以产生于人体内多种细胞。如当体内内毒素或T细胞激活巨噬细胞和多形核白细胞时，能产生大量的诱导型NOS和超氧化物阴离子自由基，从而合成大量的NO和H2O2，这在杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物及在炎症损伤方面起着十分重要的作用8。当前认为，经激活的巨噬细胞释放的NO可以通过抑制靶细胞线粒体中三羧酸循环、电子传递细胞DNA合成等途径10，发挥杀伤靶细胞的效应。免疫反应所产生的NO对邻近组织和能够产生NOS 的细胞也有毒性作用。某些与免疫系统有关的局部或系统组织损伤，血管和淋巴管的异常扩张及通透性等，可能都与NO在局部的含量有着密切的关系。3.4在泌尿及生殖系统中的作用一氧化氮作为NANC 神经元递质，在泌尿生殖系统中起着重要作用，成为排尿节制等生理功能的调节物质，这为药物治疗泌尿生殖系统疾病提供了理论依据6。现已证明在人体内广泛存在着以NO为递质的神经系统，它与肾上腺素能、胆碱能神经和肽类神经一样重要。若其功能异常就可能引起一系列疾病。3.5 NO在呼吸系统中的功能在肺的发育过程中，nNOS 及eNOS 的表达有时间和空间上的变化。mRNA 和蛋白表达的定量研究及免疫组化检测表明，在胚胎肺部发育中，eNOS 的表达逐渐升高7。在绵羊胚胎的肺中，eNOS 表达于支气管和呼吸性细支气管的近端上皮细胞中，而在远端和肺泡上皮中没有表达。胆碱能、肾上腺能系统与非肾上腺非胆碱能系统( nonadrenergic noncholinergic，NANC) 一起控制支气管肌紧张，介导气管平滑肌的收缩(兴奋性NANC ，eNANC) 或舒张(抑制性NANC，iNANC)。NO 是iNANC 系统的一种神经传导递质，这种氮能的神经传导在包括气管的多种组织中存在。免疫染色研究表明，nNOS 存在于豚鼠和人气道的神经中，控制血管、平滑肌和固有膜9。内源性NO 供体GSNO 或其它亚硝基化产物SNOs 对哮喘病人有保护作用。4. 一氧化氮相关药物开发和应用NO 缺乏会限制NO 介导的生理水平的信号转导作用。而在病理情况下，使用NO 供体或者增加内源NO 可以作为一种治疗手段，特别是针对心血管相关疾病而言。NO 相关药物主要分为NO 供体、亚硝基巯醇供体、NOS 底物和NOS 抑制剂等。有机硝酸盐和亚硝酸盐酯类是一种在19 世纪就开始使用的NO 供体类药物，被运用在心血管治疗中。这些药物具有直接的心血管活性作用，多年来被用在缺血性心脏病、心脏病和高血压的治疗中。传统的硝酸盐疗法有局限性，表现在治疗药物的半衰期过短、在血液动力学中有副作用及存在药物耐受性。为了改变这些情况，目前已发展出新的NO 供体，可以提供更特异的治疗作用、更长的半衰期和低药物耐受性。5. 结论NO的功能是多样的，其作用机制也是复杂的、相互关联的，许多问题还没有解决。体内亚硝酸盐的代谢及生理功能研究将是一个富有挑战的领域。NO 的作用可能是多靶点、多机制同时作用的网络调控。所有这些问题都有待深入研究。参考文献1. 覃琥云. 一氧化氮(NO)的生理作用及临床意义J. 四川生理科学杂志, 2000, 22(2):11-13.2. 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