肺癌的综合性治疗.ppt

肺癌的多学科综合治疗新进展,石城县人民医院温美福,概念与特点,概念：“根据病人的身心状况、肿瘤的具体位置、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生存质量”特点：病人机体与疾病、计划的合理性、成本与效益、治疗效果与生存质量的辨证关系实质：合理有计划组合和应用5大治疗方法,肺癌治疗的历史,1940年：“矿山病”（Bergsucht）1745年：Dr.vanSwieten：“硬化性绞痛病”（angiascirrhosa）1879年：“肺肉瘤地方病”19世纪初：少见，不能治愈！,1875年：发现痰中癌细胞1898年：Killian硬式气管镜：诊断率大大提高1960年1991年：发病率提速阶段：男性死亡率增加96%，女性增加451%治疗历史序：外科放射有效抗癌药物现代：花样翻新的“三套车”,AnnualAge-adjustedCzncerDeathRtaeAmongMalesUS,1930-1999,Survivalaccordingtostage,C.F.Moutain,2000,Thechallengeoftreatinglungcancer,Globalincidence:1.3millioncases/yeararound280,000newcases/yearinAsiaGlobaldeaths:1.2million/yearApproximately85%oflungcancersareNSCLC,FerlayJ,etal.GLOBOCAN2002http:/www-dep.iarc.fr/,Approximately70%ofNSCLCpatientsarediagnosedwithadvanceddisease,九十年代综合治疗I-III期NSCLC5年生存率,a期67%b期57%a期55%b期39%a期23%b期5%,Chest,1997,111:1710-1717,60年代总体5年生存率8%，近年15%,肺癌治疗的历史外科,外科治疗：最早最常用的治疗方法始于19世纪：非解剖性1908年：德国Sauerbruch：肺叶切除1921年：Davis经肺门处理肺血管的肺叶切除手术1930年：Allen肺癌的两步分期切除手术1931年：全球只有6例肺癌外科切除成功的病例1933年：Graham：全肺切除，Rienhoff：肺门三血管分别处理、支气管独立处理1939年：Chuchill血管和支气管分别处理的肺叶切除和肺段切除现代肺外科的支柱技术,肺癌治疗的历史现代外科,“标准切除”：心包外全肺或肺叶切除1959年：Chamberlain：”扩大性切除“1947年（Thomas）和1952年（Allison）支气管袖状切除、血管成型术1971年：Pichlmaier：支气管肺动脉联合袖状切除手术1990年代：新的探索:体外循环下扩大范围的肺癌根治手术、纵隔淋巴结系统清扫,现代肺癌外科的共识,单纯外科手术治疗肺癌的时代应该结束,要积极开展以外科手术为主的多学科综合治疗新辅助化疗能抑制或杀灭原发肺癌和转移的肿瘤细胞,降低肺癌的T分期和N分期;使原发肿瘤缩小,提高切除率,减少微转移灶,提高术后生存率目前尚无对所有肺癌患者万能的方案。个体化综合治疗方案和选择,密切观察,随机应变肿瘤减容术:切除原发灶,明确病理类型,有利于术后化疗或放疗,减少远处转移,改善生活质量,应有选择的应用,肺癌治疗的历史放射治疗,1895年：伦琴X线：居里镭：奠基“黄金时代”（一次大战后）：X线照射和镭的联合使用：剂量测定仪、镭插植、镭深部剂量1940年前：姑息治疗手段1941年：人工放射性物质1941年：回旋加速器60Co，1948年临床使用1970年：英国：SCLC超过手术治疗5年生存率70年代：各种加速器：主要地位80年代：计算机技术：三维治疗计划系统、立体定向放疗、适形强调放疗21世纪的方向,肺癌治疗的历史化学疗法,1940年：尝试：SCLC1957年：环磷酰胺、氟脲嘧啶失望！1980年前：反应率超过15%：Cisplatin、Isosfamide、Mittomycin、Vinndesine和Vinblastine。单药反应率11%（联合22%）：VP-16。治疗肺癌的基本药物1980年（划时代）：铂类为基础的化疗方案。任何新药出现的疗效对比“金标准”90年代：Paclitaxel,Docetaxel,Vinorelbine,Gemcitabine,Irinotecan现状：80年代后，化疗成为SCLC和晚期NSCLC治疗的主力,肺癌治疗的历史化学疗法,1968年：Karnofsky：肿瘤内科学的概念80年代：Hryniuk：化疗的剂量强度概念“完全杀灭”的根治式化疗：大剂量和超大剂量化疗里程碑事件！近20年：“百花齐放”介入、激光、微波或射频、热疗、冷冻、生物、免疫、靶向、基因综合的历史：1962年：手术+放疗首次报告，1965年：手术后辅助化疗，80年代提出新辅助化疗1996年开始：理性和规范的阶段，各种指南共识,肺癌多学科治疗的原则,局部与全身并重的原则分期治疗的原则个体化治疗的原则生存率与生存质量并重的原则成本与效果并重的原则中西医并重的原则不断求证的原则,肺癌多学科治疗的模式,非手术多学科综合治疗序贯疗法、放化疗同步、放-化-放的交替、生物靶向治疗-化疗序贯新辅助治疗:放疗?化疗?靶向?术后辅助性放化疗介入治疗：地位未定中医治疗：无可替代的辅助地位,手术与化疗_最早的结合,1965年:第一个术后辅助化疗的临床研究发表最重要的文献:1995年BritishMedicalJournal:“非小细胞肺癌化疗的meta分析”,和1998年Lancet:“非小细胞肺癌的术后放射治疗”,对有史以来的肺癌术后辅助治疗的临床随机对照研究进行meta分析系统评估,初步肯定了术后化疗含铂方案的价值,否定了传统钴60方法的术后放疗从各种治疗手段的简单相加向循证医学的治疗决策理性转变,20世纪末手术与化疗的结合,三个大样本的临床随机对照研究:N2-A期非小细胞肺癌完全性切除术后化疗的作用美国Keller等:完全性切除的、A期NSCLC:依托泊甙+顺铂德国和日本:N2-A期NSCLC:顺铂+异环磷酰胺和顺铂+长春酰胺遗憾:术后化疗并不能改善完全性切除的N2肺癌患者的生存时间已有纵隔淋巴结转移的局部晚期肺癌,先局部治疗后全身治疗非理想的治疗模式,NSCLC综合治疗的新认识,ASCO主席:“几乎所有癌肿均需要多学科治疗”肿瘤内科、胸外科、放疗科、病理科、呼吸内科、皮肤科等相关科室的有机结合治疗中心的概念,早期NSCLC术后辅助化疗第三代化疗方案能否提高术后生存率？,法国LeChevalier：IALT；5年；33国148中心1867例；期根治性切除NSCLC；随机两组：1.术后4疗程含铂化疗932例；2.单纯手术935例结果：生存优势，5年生存率提高4.1%,早期NSCLC术后辅助化疗第三代化疗方案能否提高术后生存率？,日本Tsuboi，早期NSCLC术后辅助化疗：期(T1N0M0,T2N0M0)NSCLC(腺癌):随机两组:1组.口服UFT250mg/M2/天X2年;2.组.手术后不作任何治疗化疗组5年生存率明显优于对照组(87.9%vs.85.4%,p=0.036)亚洲结果显示:生存获益在T2N0M0,5年生存率84.9%vs.73.5%(p=0.005),而T1N0M0两组5年生存率无显著性差异(p=0.867),早期NSCLC术后辅助化疗CALGB9633结论:阴性结果,泰素/伯尔定辅助化疗显著降低31%的复发风险所有原因引起的死亡(降低38%;研究第4年生存率绝对值提高12%）肺癌引起的死亡(下降49%;研究第4年因肺癌而死亡的绝对值降低11%)首次确立卡铂（伯尔定）作为肺癌根治性治疗的地位循证医学证明泰素/伯尔定方案，是IB期NSCLC辅助化疗的一线“新兴标准”方案(2004年)(2005?)在NSCLC辅助治疗中，泰素联合卡铂方案是具有更佳治疗指数的“平衡选择”,共识?,2003年：基于上述大样本期临床研究的结果,根治性手术后对早期NSCLC患者是否需要常规进行辅助化疗有望达成共识2005年:Adjuvantchemotherapyfornon-small-celllungcancerthesmokeclear非小细胞肺癌的辅助化疗“云开雾散”：争论已经结束？对于PS评分好、完全手术后的非小细胞肺癌患者推荐采用以铂类为基础的辅助化疗。KatherineM.W.Pisters,NEnglJMed2005;352:2640-42,辅助化疗阳性临床试验：化疗方案,完全切除的NSCLC术后辅助放疗,负性生存预后因素！,局部晚期(A)NSCLC的新辅助化疗?,周清华等:724例期NSCLC随机AB两组,A(414例)新辅助治疗化疗结束后4周内手术;B(310例)单纯手术结果:生存率优势明显(p0.01),局部晚期(A)NSCLC的新辅助化疗?,上海:211例围术期化疗随机,未见术前化疗优势,5年生存率31.8%vs.36.68%有益的提示:“T”降期（41.67%）和“T”不变组（40.51%）的5年生存率明显高于“T”升期组（11.76%）MST：48.0M、37.2M、22.8M，p=0.03病变缓解者的生存优于未缓解者,局部晚期(A)NSCLC的辅助化疗?,哪类患者可以从辅助化疗中获益?临床研究的结果不一IALT:stageIII-N2BR.10:stageIICALBG9633:stageIBANITA:stageIIandIIIA,WalterWederMD,共识？,目前多主张在术前综合应用多种抗肿瘤方法，以提高手术切除率，消灭局部和全身微转移灶，改善患者预后多项随机临床研究结果提示：术前新辅助化疗可以明显提高术后5年生存率欧美国家已经将新辅助化疗作为A期NSCLC的标准治疗但尚待增加积累病例数，获得更好的证据,不能手术切除的局部晚期NSCLC（期）的综合治疗,放化疗联合能提高疗效！但毒性反应强！6/11个随机临床比较：单放与化疗联合优于单放一组包括22个临床中心；3033例的Meta分析：联合化放疗使死亡相关危险度下降10%（p=0.0006），2年和5年死亡绝对值减少3%和2%,不能手术切除的局部晚期NSCLC（期）的综合治疗,模式：诱导化疗放疗辅助化疗同步放化疗辅助化疗诱导化疗同步放化疗辅助化疗经验：诱导和辅助化疗可减少远处转移同步放化疗可增强局部控制同步放化疗的总生存率优于序贯化放疗，毒性！有人认为：未来以同步放化疗作为主要治疗方案？,不能手术切除的局部晚期NSCLC（期）的综合治疗,2003年ASCO的共识：同步放化疗是局部晚期NSCLC（期）治疗的标准治疗方案，不能耐受同步放化疗者应接受序贯治疗争议：诱导化疗和巩固化疗以及超分割放疗技术的运用,Weighingthebenefitsanddisadvantagesofsecond-linechemotherapy,DisadvantagesToxicityLimitedimprovementinQoLi.v.administrationNeedforpre-orconcomitantmedication,BenefitsTumourcontrolImprovedsurvival,QoL=qualityoflife,关于生物靶向治疗IRESSA,TARCEVA,AVASTINE,潜在的治疗靶点,肿瘤缓解率和疾病控制率,IDEAL1,IDEAL2,18.4,0,10,20,30,40,50,60,54.4,42.2,11.8,客观缓解,疾病控制,病人(%),客观缓解,完全缓解加部分缓解疾病控制，客观缓解加疾病稳定,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,肿瘤缓解率和疾病控制率,IDEAL1,IDEAL2,18.4,0,10,20,30,40,50,60,54.4,42.2,11.8,客观缓解,疾病控制,病人(%),客观缓解,完全缓解加部分缓解疾病控制，客观缓解加疾病稳定,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,IDEAL1和IDEAL2:症状改善,*数据丢失或数据不全,改善,无变化,恶化,其他*,IDEAL1,IDEAL2,症状改善率(%),Fukuokaetal2003;Krisetal2003;AstraZenecadataonfile,疾病相关的症状,IDEAL1,n=67(在入选时有症状)IDEAL2,n=102(在入选时都有症状),2006ASCO最新报道,PositiveselectionEGFRMutationEGFRFISHEGFROverexpressionE-cadherinexpressionPatientcharacteristics(Ade.OrNonsmoker/Asian),NegativeselectionK-rasmutationHer2,PI3KCAMutation(?)Epithelialmembraneprotein1overexpression,EGFR-TKI对患者的选择,2006ASCO主题:关注癌症生存者,促进临床研究成果化,改善医疗质量,2006年亚洲IRESSA应用的结论,吉非替尼作一线治疗有效在吉非替尼治疗有效的患者中未出现间质性肺炎经过基因突变分析；应该对吉非替尼作进一步研究，鉴别出能从吉非替尼获益的人群如果此项研究有成果,单药吉非替尼作一线药物治疗特定人群的晚期NSCLC是一种选择应该进行进一步的随机试验:1st-line吉非替尼2nd-lineplatinum-basedchemotherapy1st-lineplatinum-basedchemotherapy2nd-/3rd-line吉非替尼,JClinOncol.2006Jan1;24(1):64-9,IRESSA的亚洲应用分析_2006,IRESSA的亚洲应用分析_2006,IRESSA,特别受益人群：女性、腺癌、PS高晚期NSCLC治疗获益：提示亚裔可能是明显的预测因子ILD发生在日本五倍于其他国家为什么亚裔人群的反应率和生存受益高？尚不清楚！需要设计直接比较不同种族人群种族预测因子?分子基因研究已经深入：对比亚裔和西方人群高反应的机制，特别是日本人群EGFR突变至少10倍于西方人群，活性EGFR下调分子表达变化的重要性；如pAkt、erk和HER家族，基因扫描系统-种族基因差异-个体化治疗,Tarceva:BR.21的试验设计,一项Tarceva单药(150mg，每日)双盲、安慰剂对照的随机III期临床试验1；由加拿大国立癌症研究所临床试验组赞助在17个国家开展2,3；OSIPharmaceuticals,Inc.协同赞助2；,1.Tarceva(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.ShepherdFAetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Tarceva(erlotinib)fullprescribinginformation,OSIPharmaceuticals,Inc.,2005.,731例IIIB/IV期1次化疗失败的NSCLC患者,双盲随机2:1分组,Tarceva150mg每天1次(N=488),安慰剂(N=243),临床试验终点：总生存期无进展生存期肿瘤有效率症状改善,特罗凯显著延长总生存期,1.Tarceva(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.Tarceva(erlotinib)fullprescribinginformation,OSIPharmaceuticals,Inc.,2005.,特罗凯对各种类型NSCLC都有效,Tarceva(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.,BR.21andISEL:responseaccordingtoEGFRIHCstatus,1TsaoM-S,etal.NEnglJMed2005;353:133442HirschFR,etal.JClinOncol2006;24:503442,NR=notreported,III期临床研究显示EGFRTKIs与化疗联合无优势?,INTACT:加用gefitinib与化疗联合并无生存改善,1GiacconeG,etal.JClinOncol2004;22:77784;2HerbstRS,etal.JClinOncol2004;22:78594.,安慰剂组的生存率比期望值高特别是在INTACT1研究力度减少亚组分析：PS01的腺癌患者有更长生存期(INTACT2),TALENT和TRIBUTE总生存率,TALENT:gemcitabine+cisplatin+后续Tarceva非吸烟患者的生存改善（p=0.25）,Placebo,Tarceva,1.000.750.500.250,Survivaldistributionfunction,0100200300400,Studyday,NR=notreached,1GatzemeierU,etal.JClinOncol2005;23(Suppl.16SPtI):627s(Abs.7028),TRIBUTE:carboplatin+paclitaxel+后续Tarceva非吸烟患者的生存改善,1.00.20,0510152025,Survivalrate,TarcevaPlacebo,Monthsonstudy,MillerV,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14S):628(Abs.7061),TALENT和TRIBUTE阴性结果的可能原因？,联合用药发生拮抗？Taxanes、pemetrexed和bortezomib的联合应用离体研究证明：拮抗非吸烟者明显获益表明：作用受到保留，而化疗药物的作用降低采用间断或序贯方法三药联合是多余的？Tarceva杀死了相同的肿瘤细胞群？,化疗+/-靶向药物一线治疗晚期NSCLC的随机III期临床试验:总结,DocetaxelinducesM-phasearrestandapoptosisthatisenhancedbytheanti-cellsurvivaleffectofTarceva,Apoptosis,TarcevainducesG1arrest,whichcanblocktheM-phaseactivityofdocetaxel,TarcevaDocetaxel,DocetaxelTarceva,Apoptosis,G1,M,S,G2,CellCycle,Apoptosis,Sequenceeffectsofdocetaxelpluserlotinib:amodelofresponse,Gumerlock,UCDavis,Tarcevapre-exposureabrogatesG2/MblockadeeffectofpaclitaxelinH322cells,Paclitaxel,Notreatment,Tarcevafollowedbypaclitaxel,Piperdietal.ASCO2005,TARCEVA联合化疗,尽管Tarceva联合化疗药物治疗没有显示总生存的改善，但是特