Beyond思考(Avastin新进展).ppt

BEYOND引发的思考东西方肺腺癌治疗的差异分子靶向时代的抗血管生成治疗出路,BEYOND研究简介,安慰剂单药,BEYOND研究设计,次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄,中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄18岁ECOGPS0-1(n=276),贝伐珠单抗(B)15mg/kgd1卡铂(C)AUC6d1紫杉醇(P)175mg/m2d13周方案,n=138,6个周期,R,PD,CP+安慰剂(Pl)3周方案,n=138,1:1,PD,主要终点:PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界0.83）,*,PD=疾病进展;R=随机;ORR=客观缓解率;HR=风险比;VEGF-A=血管上皮生长因子-AVEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2;EGFR=表皮生长因子受体,贝伐珠单抗单药,*进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,CaicunZhou,etal.2015JCO.,基线特征,ECOGPS=东部肿瘤协作组行为状态,CaicunZhou,etal.2015JCO.,主要研究终点:PFS分析,CI=置信区间,数据截止时间2013年1月27日,时间/月,PI+CPB+CP,CaicunZhou,etal.2015JCO.,主要研究终点:PFS分析,CI=置信区间,数据截止时间2013年1月27日,分类亚组nCIEstimateCI所有所有2760.290.400.54年龄中位1310.400.620.96,P25660.270.531.03,P25-P50650.490.891.60,P50-P75690.280.531.01,P75650.410.761.39,基线中位1370.420.640.97,VEGFR-2中位1370.400.630.98,P25690.300.530.94,P25-P50680.420.771.41,P50-P75660.250.480.91,P75680.380.711.35,所有所有2740.290.400.54,VEGF-A中位1310.220.340.53,P25660.20.460.83,P25-P50650.180.361.71,P50-P75690.170.330.64,P75650.220.390.72,VEGFR-2中位1370.260.400.62,P25690.180.340.63,P25-P50680.230.400.71,P50-P75660.160.300.56,P75680.250.460.83,0.20.40.61,0.20.40.6123,风险比,风险比,CaicunZhou,etal.2015JCO.,EGFR分子标志物探索性分析:PFS,共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析(n=85B+CP组;n=67Pl+CP组)EGFR突变阳性率：B+CP组27%，Pl+CP组25%EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益（突变阳性组HR0.27,95%CI0.120.63;野生型组HR0.33,95%CI0.210.53）关于EGFR血浆检测数据正在分析中,Mut+=突变阳性;WT=野生型,PFS(主要研究终点),数据截止时间2013年1月27日,17161005025000231782062492010,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,CaicunZhou,etal.2015JCO.,EGFR分子标志物探索性分析:OS,对于EGFR突变阳性亚组患者的中位OS：24.3个月（B+CP组）vs27.5个月（Pl+CP组），HR0.90在EGFR野生型亚组,中位OS：20.3个月（B+CP）vs13.8个月（Pl+CP），HR0.57,数据截止时间：2014年4月30日,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,05101520253035,总生存,17161511109104945291913910232321171583062574641312150,时间/月,CaicunZhou,etal.2015JCO.,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,BEYOND与E4599的差异,E4599:研究设计,主要终点总生存(OS)次要终点客观缓解率无疾病进展期(PFS)缓解持续时间安全性,CPq3wx6(n=444),PD*,PD,研究开始于2001(美国，2001-2005),*不允许交叉;CP=卡铂/紫杉醇;PD=疾病进展,初治的IIIB,IV期或复发非鳞癌NSCLC(n=878),贝伐珠单抗(15mg/kg)+CPq3wx6(n=434),Sandler,etal.NEJM2006,贝伐珠单抗,主要排除标准主要类型是鳞癌咯血(1/2茶勺鲜血)中枢神经系统(CNS)转移抗凝剂治疗临床上严重心血管疾病怀孕和哺乳期,E4599:人口统计学和患者特征,Bev=贝伐珠单抗ECOG=东部肿瘤协作组,1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Sandler,etal.JTO2010,Sandler,etal.NEJM2006,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642,生存时间(月),OS,E4599总人群,12.3,10.3,E4599:主要研究终点，OS,Sandler,etal.NEJM2006,E4599：总体人群PFS显著延长,E4599预设亚组：腺癌PFS和OS都显著获益,中位OS和PFS(月),OSHR=0.69,PFSHR=0.65,CP,贝伐珠单抗+CP,CP,181260,贝伐珠单抗+CP,Sandler,etal.JTO2010,BEYOND与E4599差异小结,BEYOND与AVAIL/SAIL亚洲,AVAIL研究设计,主要终点无进展生存(PFS)次要终点总生存(OS)客观缓解率安全性,主要排除标准组织学以鳞状细胞为主咳血s(1/2茶匙鲜红色血)中枢神经系统(CNS)转移肿瘤侵犯或邻近大血管,CG=顺铂/吉西他滨,2,2,1,1,(n=347),研究开始于2005年,Reck,etal.JCO2009,AVAiL研究结果,Reck,etal.JCO2009,SAiL：研究设计,主要终点安全谱次要终点TTPOS脑转移患者的安全性,主要排除标准肿瘤主体为鳞癌咯血(1/2汤匙鲜血)CNS转移抗凝治疗肿瘤侵犯或靠近大血管,2006年8月2008年6月,未经治疗的晚期非鳞癌ECOG=0-2(n=2,212),贝伐珠单抗7.5mg/kg或15mg/kgq3w+标准化疗方案（医生决定）x6,PD,贝伐珠单抗,Crin,etal.LancetOncol2010,SAiL研究结果,BEYOND与AVAIL/SAIL亚洲小结,尽管不同研究中可能存在多种差异(基线/合并化疗/贝伐剂量等)的差异，BEYOND的生存获益与各研究亚洲人群分析保持一致。整体而言，亚洲人群数据优于全球数据。,东西方肺腺癌驱动基因差异,Pioneerstudygroup,JTO2013.MitsudomiT,etal.Nat.Rev.Clin.Oncol2013.,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,全球EGFR突变一线前瞻性临床研究汇总,M.Roengvoraphoj,etal.CancerTreatmentReviews2013.,OPTIMAL研究启示:接受了厄洛替尼/化疗的患者获益最明显，未接受TKI治疗的生存时间最短,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间(月),OSprobability,Zhou,etal.ASCO2012,abstr7520.,BEYOND研究中的后续EGFR-TKI使用情况,接受疾病进展后治疗的EGFR突变阳性患者中,26%B+CP组及35%Pl+CP组患者接受了EGFRTKI的治疗,从两组后续OS结果来看，EGFR突变是好的预后因素，TKI治疗不足影响了分析；由于ENSURE（特罗凯一线突变研究同时启动），整个研究中EGFR突变患者较少，尽管PFS数据不错，但仍不能回答一线A+化疗应用突变人群问题。,CaicunZhou,etal.2015JCO.,贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究结果汇总,KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,KimuraT,etal.2014ESMOAbstract1291P.,进行中的贝伐应用EGFR突变人群前瞻性研究,贝伐应用一线EGFR突变人群治疗小结,贝伐+化疗应用EGFR突变人群证据不足，后续TKI的治疗是影响生存获益的关键因素。从EGFR经典研究EGFR-TKIvs化疗的充分证据，及A+化疗，A+EGFR-TKI的有限数据来看，在突变人群中，联合TKI治疗似乎更有优势。对于明确的一线EGFR突变的患者，基于EGFR-TKI治疗的A+治疗是一种很好的尝试，需要进一步的研究验证疗效，及与耐药后治疗的关系。,为什么BEYOND可以获得如此大的生存获益？PFS9.2vs6.5月；p0.0001OS24.3vs17.7月；p=0.0154对于EGFR突变患者，一线A+化疗是合适的选择吗？PFS12.4vs7.9月OS24.3vs27.5月EGFR野生型患者，是一线A+化疗的最合适人群吗？PFS8.3vs5.6月OS20.3vs13.8月,由BEYOND研究引发的思考:,尚无明确标志物可以预测血管靶向治疗疗效,基于多个国内外期前瞻性临床研究，贝伐珠单抗联合化疗是非鳞癌EGFR，ALK野生型或未知患者的一线