[免疫学]APC及抗原的处理与提呈PPT课件.pptVIP

第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈,Chapter11APCandAgProcessingandPresentation,个体,免疫保护,WHYandHOW?,Whataretheydoing?,T细胞不能识别可溶性游离抗原，只能识别细胞表面与MHC结合的抗原肽。外源性抗原和内源性抗原都需经过不同途径的加工处理，与MHC分子结合成复合体，转移到细胞表面再提呈给T细胞。,学习重点,掌握：,APC的定义，三种专职APC作用的主要特点；内源性与外源性抗原的概念；内源性和外源性抗原加工处理提呈中与MHC分子、细胞类型及与CD分子、免疫类型的对应关系；抗原加工处理的二条主要途径的基本过程及区别。,第一节抗原提呈细胞的种类及特点-树突状细胞（DC）-单核/巨噬细胞-B淋巴细胞第二节抗原的处理和提呈-MHCI类分子途径-MHCII分子类途径-非经典的抗原提呈途径-脂类抗原的CD1分子提呈途径,主要内容,抗原提呈细胞：antigenpresentingcell,APC指能加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体免疫识别、免疫应答及免疫调节中起重要作用。,APC的分类：-专职APC：DC，M，B细胞-非专职APC：大量其他细胞,第一节抗原提呈细胞的种类及特点,通常情况下不表达MHC-分子。炎症状态下可被诱导表达MHC-和共刺激分子。具有处理和提呈抗原的能力，但是较专职APC弱。包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等。,非专职APC:non-professionalAPCs,既然所有有核细胞都表达MHC类分子，则都有机会提呈抗原，因此从广义上讲，所有有核细胞都可以被归类为APC。肿瘤细胞、病毒感染的细胞也能通过MHC类分子提呈抗原，由于它们主要激活CTL，并成为CTL杀伤的靶向，因此这类APC通常又被称为CTL的靶细胞。,专职APC：professionalAPCs,组成性表达MHC类分子及共刺激分子。具有显著的抗原摄取、加工和提呈能力。包括：树突状细胞(DC)、巨噬细胞、B淋巴细胞,一、树突状细胞（Dendriticcell,DC）,1973年由加拿大学者Steinman发现；具有许多树突样或伪足样突起而得名；1992年用GM-CSF体外扩增获得成功。,RalphSteinman(1943-)俄亥俄州洛克菲勒大学2009阿尔巴尼医学中心奖,一、树突状细胞（Dendriticcell,DC）,DC是机体内的抗原提呈细胞。DC最大的特点是进行增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。DC是T细胞免疫应答的始动者。DC表达丰富的免疫识别受体、释放大量细胞因子参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。,DC作为APC的最为重要的特点：,功能最强,能够显著刺激初始T细胞,一、树突状细胞（Dendriticcell,DC）,（一）DC的类型和特点,1、根据来源的分类,2、根据分化成熟状态的分类,3、根据组织分布的分类,（一）DC的类型和特点,1、根据来源的分类,髓系DC：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指pDC,淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指浆细胞样DC（plasmacyticDC）静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。活化后释放I型IFN，参与抗病毒应答及自身免疫病。,（一）DC的类型和特点,曹雪涛(1964.7.19-)2005年晋升为少将同年11月当选为中国工程院院士,（一）DC的类型和特点,2、根据分化成熟状态的分类,未成熟DC成熟DC,引流淋巴管,输入淋巴管,皮质,上皮组织,淋巴结,髓质,DC前体,非成熟DC与成熟DC的特点比较,（一）DC的类型和特点,3、根据组织分布的分类,分布于脑以外的全身器官。,根据分布部位的不同，可以将DC分为：,（1）淋巴样组织中的DC：并指状DC（IDC）滤泡样DC（FDC）（2）非淋巴样组织中的DC：间质性DC朗格汉斯细胞（LC）（3）体液中的DC：隐蔽细胞（Veiledcell）和血液DC,并指状DC（interdigitatingDC，IDC）,位于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC；高表达MHCI和MHCII分子；抗原提呈能力强于其他APC；在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用。,滤泡树突状DC（FollicularDC，FDC）,位于淋巴结浅皮质区生发中心；不表达MHCII分子；高表达FcR和C3bR；与抗原抗体复合物有高度亲合力，能够捕获和滞留抗原；主要激发免疫激活和维持记忆。,朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）,位于表皮和胃肠道黏膜上皮，属于未成熟DC；高表达FcR、CR、MHCI和MHCII分子；胞浆内含有Birbeck颗粒做为特征性细胞器；摄取和加工处理抗原的功能强。,LC,IDC,抗原提呈与免疫激活,免疫调节作用,免疫耐受的维持与诱导,（二）DC的功能,DC为T细胞提供的第一信号和第二信号,DC与免疫耐受,二、单核/巨噬细胞,单核一吞噬细胞系统(MPS)：由单核细胞和巨噬细胞组成。M能表达数十种受体，产生数十种酶，并能分泌近百种生物活性产物，是体内功能最活跃的细胞之一。,骨髓,血液,组织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞（8小时）,巨噬细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞肾脏：肾小球系膜细胞,巨噬细胞的来源及组织分布,表达多种模式受体和酶，识别和杀伤病原体能力强；不能活化初始T细胞；静息状态下摄取、加工抗原能力强，但提呈能力弱。,巨噬细胞,巨噬细胞的功能,三、B淋巴细胞,组成性表达MHCII，一般不表达B7等协同刺激分子。无吞噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原。通过两种方式摄取抗原：-胞饮-BCR受体介导的内吞主要参与对TD抗原的应答。,特异性摄取低浓度抗原,第二节抗原的处理和提呈,T细胞识别抗原的要求：,T细胞不能识别游离抗原多肽,T细胞只能识别与MHC分子形成复合物的抗原多肽,T细胞只能识别表达于APC表面的MHC-肽复合物,CD4分子辅助TCR识别MHCII-肽复合物CD8分子辅助TCR识别MHCI-肽复合物,抗原的加工处理：APC将抗原分子降解并加工处理成多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程。,抗原的提呈：APC与T细胞接触的过程中，抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞的过程。,第二节抗原的提呈和处理,第二节抗原的提呈和处理,外源性抗原（exogenousantigen）-来源于APC以外的抗原,内源性抗原（endogenousantigen）-由细胞内合成的抗原,根据来源的不同，被提呈的抗原分为两类：,内源性抗原（endogenousantigen）：细胞内合成的抗原。,由病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原、细胞内的自身成分等，主要被CD8+T识别,病毒在宿主细胞内的生活周期,外源性抗原（exogenousantigen）：APC之外的抗原。,被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等，主要由CD4+T识别,细菌,伪足,溶酶体,吞噬体,吞噬溶酶体,MHCII,肽-MHCII,降解的成分,第二节抗原的提呈和处理,抗原加工处理的主要途径,经典的抗原提呈途径：MHCI类分子途径：内源性抗原提呈途径MHCII类分子途径：外源性抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）脂类抗原CD1分子提呈途径,Majorstepsinantigenprocessingandpresentation,抗原摄取,抗原加工处理,抗原肽转运,MHC分子的合成,MHC分子的组装,MHC-肽复合物的形成,MHC分子转运,MHC-抗原肽复合物的转运及提呈,一、MHCI类分子途径,抗原类别：内源性抗原，如病毒、胞内菌或肿瘤,APC类型：内源性抗原的产生细胞，即所有有核细胞,提呈对象：CD8+CTL,应答类型：细胞免疫,抗原结合沟槽,蛋白酶复合体：20S,内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为6-30aa的抗原肽,内源性抗原,蛋白酶体,肽段,1、内源性抗原的加工、处理及转运,胞浆中产生的抗原肽与新合成的MHCI类分子被阻隔于不同的区域，以防止发生错误结合。,内质网（ER）,胞浆,1、内源性抗原的加工、处理及转运,1、内源性抗原的加工、处理及转运,抗原加工相关转运物（TAP）选择性转运8-12个aa残基的肽。形成TAP1/2异二聚体，6次跨膜形成孔道，以ATP依赖的方式进行主动转运。,胞浆,内质网腔,肽长度：8-12aa效率：2000个肽/分钟,抗原加工相关转运体(TAP1/2),1、内源性抗原的加工、处理及转运,地点：内质网组装：在伴侣蛋白的协助下折叠形成/2m异二聚体，结合于内质网孔道的内侧口。,2、MHCI分子的合成与组装,抗原结合沟槽,MHCI分子的合成与组装,内质网,伴侣蛋白首先与链结合，直至2m被运载到此处,2m结合后稳定MHCI分子结构,肽段与MHC形成复合物,胞浆抗原肽被荷载至MHCI分子抗原结合槽中,内质网,3、肽MHCI复合物的形成与多肽的提呈,运送至细胞表面供CD8+T识别,3、肽MHCI复合物的形成与多肽的提呈,地点：内质网组装：MHCI与抗原肽在内质网TAP1/2孔道内侧口与内源性抗原肽结合。,肽-MHCI复合物的形成,肽-MHCI复合物的提呈,转运器：高尔基体提呈对象：CD8+T细胞,1抗原(1).抗原的摄取已经存在于细胞中(2).加工处理胞质蛋白酶体(3).抗原肽转运TAP1/2,MHCI类分子途径-summary,2MHCI类分子(1).MHCI的合成ER(2).MHCI的组装ER,3MHCI-肽复合物形成与提呈MHCI-肽复合物形成ERMHCI-肽复合物提呈经高尔基体转运至细胞表面,MHCClassIpathway,二、MHCII类分子途径,抗原类别：外源性抗原，如胞外菌,APC类型：专职APC,提呈对象：CD4+Th,应答类型：体液免疫,抗原结合槽,Y,Pinocytosis,Phagocytosis,MembraneIgreceptormediateduptake,外源性抗原的摄取途径,Complementreceptormediatedphagocytosis,Fcreceptormediatedphagocytosis,通过上述摄入方式将外源性抗原导入细胞内进行加工处理,1、外源性抗原的加工、处理,地点：细胞质的内体和溶酶体是外源性抗原加工处理的主要场所。-内体：抗原被摄取后在胞内形成的膜性细胞器-内体形成酸性环境，内体膜上的蛋白酶将抗原降解为肽段，随内体转运至溶酶体或与之融合，在溶酶体中抗原被降解为适合MHCII类分子结合的10-30aa短肽。,外源性抗原的加工、处理,产生约10-30AA的肽段,内体中的抗原肽,地点：内质网组装：首先形成/异二聚体,2、MHCII分子的合成与转运,与Ii链结合,(Ii)3九聚体,Ii链：Ia分子相关恒定链（Ia-associatedinvariantchain,Ii）,2、MHCII分子的合成与转运,地点：内质网,Ii链的作用促进链组装及二聚体形成；阻止MHCII与其他内源性多肽结合；促进MHCII在胞内的转运。,2、MHCII分子的合成与转运,运送地点：细胞质内体转运方式：高尔基体形成结构：MIIC（MHCII类分子腔室）-Ii链降解为CLIP，结合于MHCII的抗原结合沟槽。,MHCII类分子相关的恒定链多肽(CLIP),MHC,HLA-DM催化CLIP的解离,3、肽MHCII复合物的形成与多肽的提呈,细胞表面,(Ii)3中的Ii链引导MHCII分子进入内体形成MIIC,MHC中Ii链降解为CLIP阻止自身肽结合于MHCII分子,MHC与抗原转运泡融合形成MHCII-肽复合物,3、肽MHCII复合物的形成与多肽的提呈,地点：细胞质内体组装：HLA-DM催化CLIP解离，荷载抗原的内体与MIIC融合，MHCII分子与抗原肽形成复合物。,肽-MHCII复合物的提呈,转运器：内体提呈对象：CD4+T细胞,肽-MHCII复合物的形成,3、肽MHCII复合物的形成与多肽的提呈,1.抗原(1).抗原的摄取来自于细胞外(2).加工处理胞质溶酶体和内体(3).抗原肽转运内体和溶酶体,MHCII类分子途径-summary,2.MHCII类分子(1).MHCII的合成ER(2).MHCII的组装经高尔基体到MIIC,3.MHCII-肽复合物形成与提呈MHCII-肽复合物形成内体和溶酶体MIICMHCII-肽复合物提呈经内体转运至细胞表面,MHC类途径,抗原提呈的基本规律：,CD4+T（体液免疫）,CD8+T（细胞免疫）,MHCII+外源性肽,MHCI+内源性肽,抗原处理的两条途径比较,Y,经内源性途径加工处理抗原，主要由CTL细胞对感染细胞进行清除细胞免疫为主,经外源性抗原途径加工处理，主要由抗体和吞噬细胞的作用进行清除体液免疫为主,内源性抗原,外源性抗原,抗原处理的两条主要途径,三、非经典的抗原提呈途径,即MHC分子对抗原的交叉提呈或交叉致敏。,外源性抗原肽被MHCI类分子提呈外源性抗原从内体或溶酶体中逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞