动物性食品卫生学第四章动物性食品兽药和饲料添加剂的残留与控制

第四章 动物性食品中兽药和饲料添加剂残留与控制讲授重点：动物性食品中抗菌类药物的来源、危害；激素类和-兴奋剂残留的危害；动物性食品中兽药和饲料添加剂残留的控制。 难 点：抗菌类药物（抗生素、磺胺类药物苯并咪唑类）的来源、危害；激素类和-兴奋剂残留的危害思 考 题：1.什么兽药残留、细菌的耐药性？2.抗生素残留对人体有哪些危害？授课学时：3学时教学方式：课堂讲授随着人民生活水平的日益提高，肉、禽、蛋、乳等动物性食品在我国人民的膳食结构中所占比重越来越大。为了预防和治疗畜禽疫病，在畜牧业生产中大量使用兽药；为了提高畜、禽及水产品的生产效率，在动物生产中广泛使用饲料添加剂。但是，长期使用兽药和饲料添加剂会造成兽药和饲料添加剂在动物体内蓄积，人们食用有兽药残留的动物性食品后，就会对人体健康造成很大的危害。因此，为了保障人类的健康，必须对兽药和饲料添加剂的使用进行规范和有效的监督与管理。用于畜禽生产的兽药和饲料添加剂种类很多，下面就各种兽药和饲料添加剂残留的来源、残留的危害、残留量的测定、休药期及残留限量标准等进行介绍。第一节 动物性食品中兽药的残留一、概述抗生素（antibiotics）和合成抗菌药物（synthetic antibacterial agents）统称抗微生物药物（antimicrobial agents），在防治畜禽传染病中起着非常重要的作用，但随之而来的问题是造成抗微生物药物在动物性食品中残留，对人类健康构成了很大的威胁。尤其在我国，近十几年来在畜禽和水产养殖过程中滥用抗微生物药物的现象十分普遍，动物性食品中的抗微生物药物残留非常严重，不但严重地损害了我国广大人民群众的身体健康，而且也是影响我国动物性食品出口的重要原因之一。抗生素（antibiotics）是某些微生物在代谢过程中产生的能抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。目前在动物生产中使用的抗生素主要有-内酰胺类（苄青霉素、氨苄青霉素）、四环素类（四环素、土霉素、金霉素、强力霉素）、大环内酯类（红霉素、竹桃霉素、北里霉素、泰乐菌素、螺旋霉素）、氨基糖甙类（链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素）、氯霉素类（氯霉素、合霉素）、多肽类（多粘菌素B、杆菌肽）、多烯类（灰黄霉素、克霉唑、两性霉素B）、喹诺酮类（恩诺沙星、达诺沙星）等。 1. 动物性食品中抗微生物药物残留的来源（1）治疗动物疾病：治疗动物疾病滥用抗生素；不遵守药物的休药期。了（2）预防动物疾病：促进动物生长而大量使用抗生素饲料添加剂。据不完全统计，世界各地动物性饲料中所使用的抗生素添加剂达20余种。有些地区还利用生产抗生素的下脚料用作畜禽饲料添加剂，如在鸡饲料中添加四环素，猪饲料中添加土霉素等。（3）防止食品的腐败变质：人为地在动物性食品中添加抗生素。例如，在牛乳中添加抗生素，以防止鲜乳买出之前发生变质。2. 动物性食品中抗微生物药物残留的危害 动物性食品中残留的抗微生物药物进入人体后，具有一定的危害作用。一般来说，动物性食品中残留的抗微生物药物对人并不表现为急性毒性作用。人们长期摄入低剂量的残留抗微生物药物，则可能由于残留抗微生物药物在体内的逐渐蓄积而导致各种慢性毒性作用。某些过敏体质的人，接触残留的抗微生物药物，也可引起变态反应。动物性食品中的抗微生物药物残留对人体健康的影响，主要表现为过敏与变态反应、毒性作用、细菌耐药性及致畸、致突变和致癌作用等多个方面。（1）过敏与变态反应（hypersensitivity and allergy）：过敏和变态反应是一种与药物有关的抗原抗体反应，与遗传性有关，与药物剂量的大小无关。临床上过敏和变态反应无本质不同，难以区别。引起过敏和变态反应的物质很多，如异种血清和蛋白、细菌、药物、食品等。在兽药中，青霉素、磺胺、四环素及某些氨基糖甙类抗生素潜在威胁较大。虽然许多抗生素被用作治疗药物或饲料药物添加剂，但只有少数抗生素能致敏易感的个体。上述抗生素具有抗原性，能刺激机体内抗体的形成，其中，由于青霉素具有强抗原性，而且在人和动物中广泛应用，因而青霉素具有最大的潜在危害性，据统计，对青霉素有过敏反应的人约为0.7%10%，过敏休克的人达0.004%0.015%，严重者可致死，同时对神经系统也有很大影响。（2）毒性作用（toxic effect）：链霉素对脑神经有明显的毒性作用，能造成耳聋，对过敏胎儿更为严重；氯霉素可抑制骨髓造血细胞线粒体内蛋白质合成，引起再生障碍性贫血，虽然发生少，但死亡率达80%；红霉素对新生仔畜毒性大，内服可引起胃肠功能紊乱；多肽类抗生素的毒性大，对神经系统和肾脏有毒性；四环素降解产物具有更强的溶血或肝毒作用；而金霉素、土霉素在烹调过程中可转变成异金霉素、和阿朴氧四环素，较为安全。（3）细菌耐药性（antibiotic resistance）： 细菌耐药性是指某些细菌菌株对通常能抑制其生长繁殖的某种浓度的抗生素产生了耐受性。细菌耐药性的发生、发展，是抗生素广泛使用，特别是无序滥用的结果。细菌容易产生耐药性的抗生素有以青霉素为代表的-内酰胺类、大环内酯类、部分氨基糖甙类、四环素和氯霉素等，细菌的耐药程度取决于抗生素的亚治疗浓度和细菌降低药物累积量的能力。耐药菌最大的威胁是通过食物链而转移给人类，使人类感染疾病，同时给治疗疾病带来很大的困难，耐药菌感染往往会延误疾病的正常治疗过程，从而给人类带来更大的危害。在正常情况下，人类肠道的菌群是由于多年共同进化而形成的相互适应，某些菌群能抑制其他菌群的过度繁殖，另一些菌群能产生维生素供机体利用。但是，如果长期低水平使用抗生素，可使上述平衡扰乱，导致非致病菌死亡，致病菌大量繁殖，引起人群感染发病或维生素缺乏症等。（4）致畸（teratogenic effect）、致癌（carcinogenic effect）和致突变作用（mutagenic effect） ： 在妊娠关键阶段对胚胎或胎儿产生毒性作用，造成先天性畸形的药物或化学药品称为致畸物。能诱发细胞遗传物质产生变异的药物称为诱变剂或致突变剂。许多诱变剂具有致癌作用。某些抗生素可引发基因突变、畸变，对人体产生潜在危害而备受关注。一些抗菌药物具有“三致”作用，世界卫生组织食品添加剂委员会认为，喹乙醇是一种基因毒剂，有证据表明，喹乙醇是一种生殖腺诱变剂。另外，四环素类、氨基糖甙类和-内酰胺类等均怀疑具有“三致”作用。3. 食品动物使用抗生素的休药期由于某些种类的抗生素对人体具有上述的各种危害作用，所以，在必须应用抗生素的食品动物，应遵守休药期。不同的动物、同一动物体的不同部位，其抗生素残留期均不一样，一般在肌肉中残留期短，在脏器中残留期长，因此，必须严格规定其相应的休药期和应用限制。2003年5月22日，我国农业部第278号公告确定了202种兽药品种的停药期（休药期），自发布之日起执行。 二、-内酰胺类药物残留（一）残留现状及毒性作用-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）的结构特点是含有自然界中鲜见的-内酰胺基母核，按照母核结构的差异可分为青霉素类（penicillins，PENs）、头孢菌素类（cephalosprins，CEPs，又称先锋霉素类）、头霉菌素（oxacephems，又称甲氧头孢）、碳青霉烯类（carbapenems）和单环-内酰胺类（monobactams）。其中，青霉素类和头孢菌素类发展迅速，品种很多。以青霉素类和头孢菌素为代表的-内酰胺类抗生素是历史最悠久的抗微生物药物，同时也是最重要的一类抗生素。尽管在长期使用中已发现它们存在抗菌谱窄、耐药性、引起过敏和稳定性差等问题，但由于人们的不懈努力，近30年来已经推出了效能更强、副作用小的各种半合成药物，如广谱、耐酶、耐酸、长效的半合成青霉素和第三代、第四代头孢菌素类抗生素。无论在过去、现在或将来，-内酰胺类药物在抗生素的发展中都具有战略意义。-内酰胺类抗生素的应用十分广泛，我国是青霉素使用大国，有很多兽医习惯使用青霉素，不管动物发生了什么传染病或局部感染，首先使用青霉素，直到发现用药后疗效不好或无效时，才更换其他的抗菌药物。尤其是奶牛发生乳房炎时，兽医们习惯单独将青霉素或与其他抗生素一起注入到奶牛的乳房内，进行所谓的封闭治疗。如果不遵守休药期的规定，这样的牛乳中就会残留大量的青霉素或其他抗生素，被具有过敏体质的人食用后，其后果是非常危险的。这类药物对人的毒副作用虽然很小，但因过敏反应（如青霉素能引起人的过敏反应，发生荨麻疹、呼吸困难及过敏性休克，甚至死亡）和细菌产生的耐药性等原因，许多国家对动物使用-内酰胺类抗生素和在食品中残留进行了严格的监控。（二）测定方法按动物源性食品中-内酰胺类药物残留测定方法 放射受体分析法（GB/T 211742007）或动物源性食品中青霉素族抗生素残留量检测方法 液相色谱-质谱/质谱法（GB/T 213152007）测定。（三）最高残留限量欧盟制定了-内酰胺类药物在肉食品和牛奶中的最高残留限量。美国FDA规定，肉类、蛋品、乳类均不得检出青霉素类抗生素。我国普通食品卫生标准中尚未规定-内酰胺类药物的残留限量指标。无公害畜禽肉、乳和绿色食品乳制品中青霉素类药物残留限量标准见表4-1。表4-1 动物性食品中-内酰胺类药物残留限量标准食 品最高残留限量/(mg/kg)标准号青霉素无公害食品牛、羊、猪肌肉0.05GB 18406.32001牛、羊、猪肝0.05牛、羊、猪肾0.05液态乳阴性NY 51402005绿色食品 乳制品阴性NY/T 6572007我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分-内酰胺类在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）阿莫西林 所有食品动物肌肉、脂肪、肝、肾50，奶10。（2）氨苄西林 所有食品动物肌肉、脂肪、肝、肾50，奶10。（3）苄星青霉素/普鲁卡因青霉素 所有食品动物肌肉、脂肪、肝、肾50，奶4。（4）氯唑西林（邻氯青霉素） 所有食品动物肌肉、脂肪、肝、肾300；奶30。（5）苯唑西林（苯唑青霉素） 所有食品动物肌肉、脂肪、肝、肾300；奶30。（6）头孢氨苄 牛肌肉200、脂肪、肝200，肾1000，奶100。（7）头孢喹肟 牛肌肉、脂肪50，肝100，肾200，奶20；猪肌肉50，皮脂50，肝100，肾200。（8）头孢噻呋 牛、猪肌肉1 000，脂肪、肝2 000，肾6 000。（9）克拉维酸 牛、羊奶200；牛、羊、猪肌肉、脂肪100，肝200，肾400。 三、氨基糖苷类药物残留（一）残留现状及毒性作用氨基糖苷类抗生素（aminoglycoside antibiotics，AGs）是由氨基糖与氨基环醇形成的苷，按其来源可分为由链霉菌（Streptomyces）产生的链霉素族、卡那霉素族和新霉素族，由小单孢菌（Micromonospora）产生的庆大霉素族。氨基糖苷类抗生素的抗菌作用强，在兽医临床中使用很广泛，尤其是一些兽医习惯于将青霉素和链霉素合用，作为治疗动物传染病的首先药物，有的兽医喜欢单独使用卡那霉素或庆大霉素，所以，氨基糖苷类抗生素在动物性食品中残留的情况亦较严重。氨基糖苷类抗生素主要作用于细菌的核糖体（30亚基），引起tRNA在翻译mRNA上的密码时出现错误，使合成异常的蛋白质，阻碍易合成蛋白质的释放，从而抑制细菌的生长。AGs属于静止期杀菌剂。氨基糖苷类抗生素口服不易被吸收，故一般注射给药。主要经肾脏排泄，肾组织中浓度较高。耳毒性和肾脏毒性是AGs共有的毒副作用。AGs能选择性地损害第8对脑神经，导致前庭和耳蜗神经损伤，前者多见于链霉素、卡那霉素和庆大霉素，后者多见于卡那霉素、丁胺卡那霉素。肾毒性主要表现为近端肾曲管损害，出现蛋白尿、血尿、肾功能减退等。卡那霉素、紫苏霉素和庆大霉素的肾毒性较大。婴幼儿对AGs敏感，AGs能透过胎盘损害胎儿听觉。由于毒副作用和容易产生耐药性，链霉素族已被停用。（二）测定方法按动物组织中氨基糖苷类药物残留量的测定高效液相色谱-质谱/质谱法（GB/T 213232007）测定。（三）最高残留限量WHO/FAO规定，链霉素类药物允许残留量（mg/kg）为链霉素、双氢链霉素在肉类0.2，乳品0.1，蛋品0.5。美国FDA规定，链霉素类药物允许残留量（mg/kg）为链霉素、双氢链霉素在肉类1.0，蛋品0.5，乳品0.2。我国普通食品卫生标准中尚未规定氨基糖苷类药物的残留限量指标。无公害畜禽肉、乳和绿色食品乳制品中氨基糖苷类药物残留限量见表4-2。表4-2 动物性食品中氨基糖苷类药物残留限量标准食 品最高残留限量/(mg/kg)标准号链霉素庆大霉素无公害食品牛、羊、猪、禽肌肉、脂肪0.50.1GB 18406.32001牛、羊、猪、禽肝0.50.2牛、羊、猪、禽肾11液态乳阴性NY 51402005绿色食品 乳制品阴性NY/T 6572007我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分氨基糖苷类药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）安普霉素 猪肾100。（2）新霉素 牛、羊、猪、鸡、火鸡、鸭肌肉、脂肪、肝500，肾10 000；牛、羊奶500；鸡蛋500。（3）大观霉素（壮观霉素） 牛、羊、猪、鸡肌肉500，脂肪、肝2 000，肾5 000；牛奶200；鸡蛋2 000。 四、四环素类药物残留（一）残留现状及毒性作用四环素类抗生素在化学结构上为氢化并四苯环衍生物，故称四环素类（tetracyclines，TCs），由放线菌属产生。四环素类抗生素包括四环素（Tetracycline，TC）、土霉素（即氧四环素，Oxytetracycline，OTC）、金霉素（即氯四环素，Chlortetracycline，CTC）、去甲基金霉素（Demeclocycline），以及半合成脱氧土霉素（强力霉素，Doxycycline）、甲烯土霉素（Methacycline）和二甲胺四环素（Minocycline）等。四环素类抗生素在水中溶解度很低，易与强酸、强碱形成盐类。临床上一般用其盐酸盐，具有较好的水溶性和稳定性。TCs为广谱抗生素，对革兰阳性和阴性菌、立克次体等均有抑菌作用，其作用机理主要是与30S核糖体亚基的末端结合，干扰细菌蛋白质的合成。在畜禽生产中，TCs被广泛作为药物添加剂，用于防治肠道感染和促生长，容易诱导耐药菌株和在畜产品中残留。四环素类抗生素残留量为1mg/kg 时，对人不产生毒性作用，残留量为57mg/kg时则有毒性。土霉素也可在乳中排出，在用药后48h仍可检出。强力霉素和二甲胺四环素等在组织中残留时间长，应限制其对食用动物的使用。这类抗生素可使肠道菌群的正常平衡失调，形成二重感染，造成中毒性胃肠炎，并对肝脏有一定的损害。另外，治疗剂量的四环素类药物可能具有致畸作用。（二）测定方法按动物源性食品中四环素类兽药残留量检测方法 液相色谱-质谱/质谱法与高效液相色谱法（GB/T 213172007）测定。（三）最高残留限量WHO/FAO规定，四环素类抗生素允许残留量（mg/kg）为：盐酸土霉素，牛肉、猪肉0.01；盐酸四环素，牛肉、猪肉0.25；盐酸金霉素，牛肉、猪肉1.0；金霉素，牛肉0.1，牛奶不得检出。美国FDA规定，四环素类抗生素允许残留量（mg/kg）为：四环素，肉类0.5，蛋品0.3，奶类0.1；土霉素，肉类0.25，蛋品0.3，奶类0.1；金霉素，肉类0.05，蛋品0.05，奶类0.02。我国规定的动物性食品中四环素类药物MRL（mg/kg）见表4-3。表4-3 动物性食品中四环素类药物最高残留限量指标食 品最高残留限量/(mg/kg)标准号四环素土霉素金霉素普通食品鲜、冻禽产品肌肉0.250.25（肌、脂）1GB 168692000肝0.30.31肾0.60.61无公害食品畜禽肉0.10.1（肌、脂）GB 18406.32001畜禽肝0.30.3畜禽肾0.60.6羊肉0.10NY 51472008水产品0.1（肌肉）GB 18406.42001鲜禽蛋0.200.200.20NY 50392005皮蛋、咸鸭蛋0.2不得检出NY 5143、51442002蜂蜜0.05NY 51342008液态乳0.1NY 51402005我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分四环素类药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：多西环素 牛（泌乳牛禁用）肌肉100，肝300，肾600；猪肌肉100，皮脂、肝300，肾600；禽（产蛋鸡禁用）肌肉100，皮脂、肝300，肾600。 五、大环内酯类药物残留（一）残留现状及毒性作用大环内酯类抗生素（macrolide antibiotics，MALs）是一个庞大和重要的抗生素类群，这类抗生素的结构、理化性质和生物学效应很相近。其共有的特征是具有抗革兰阳性菌活性、抗支原体活性和低毒性；结构中含有十二元、十四元或十六元内酯环母核，并通过苷键连接有13个中性或碱性糖链。绝大多数大环内酯类抗生素由链霉菌属产生，仅少数是由小单孢菌属产生的。红霉素是本类化合物中第一个在临床上取得广泛应用的药物，目前已发现的大环内酯类抗生素达100多种。常用的主要有红霉素（Erythromycin，ERM）、泰乐菌素（Tylosin ,TYL）、北里霉素（Kitasamycin，KIT）、替米考星（Tilmicosin，TIL）、竹桃霉素（Oleandomycin，OLD）、螺旋霉素（Spiramycin，SPM）等。在20世纪50年代后期，大环内酯类抗生素开始用于兽医临床，当时红霉素仅作为青霉素的替代品。随着更多大环内酯类抗生素的出现和商品化，这类抗生素已广泛用于畜禽细菌性和支原体感染的治疗药物。特别是大环内酯类抗生素在低剂量下具有良好的促生长作用，因此亦是重要的药物添加剂，有些品种如泰乐菌素、北里霉素、替米考星已经成为畜禽专用抗生素。MALs的毒性低，畜产品中MALs残留的主要问题是引起过敏和携带耐药因子的菌株的扩散。MALs一般口服吸收良好，在体内分布广泛，一般肝肺肾血浆，肌肉和脂肪中浓度最低。给药途径对残留分布有影响，如泰乐菌素口服时肝组织残留水平最高，而注射时肾组织残留水平最高。另外，注射部位常保持高浓度的MALs残留。在体内螺旋霉素排泄最慢，其次是泰乐菌素，竹桃霉素排泄最快。MALs残留监控中一般选择肝脏为靶组织，原形药物为标示残留物，个别药物（如螺旋霉素）需同时测定代谢产物。MALs残留浓度通常在0.050.2mg/kg范围内。（二）测定方法按动物源性食品中大环内酯类抗生素残留测定方法 第1部分：放射受体分析法（SN/T 1777.12006）测定，也可用采用畜禽肉中林可霉素、竹桃霉素、红霉素、替米考星、泰乐菌素、可林霉素、螺旋霉素、吉它霉素、交沙霉素残留量的测定 液相色谱-串联质普法（GB/T 207622006）测定。（三）最高残留限量美国FDA规定，大环内酯类药物允许残留量（mg/kg）为：红霉素在蛋0.025，猪肉0.1，牛肉与牛奶中不得检出；螺旋霉素在肉类0.05。我国普通食品卫生标准中尚未规定大环内酯类药物的残留限量指标。无公害畜禽肉产品安全要求（GB 18406.32001）规定，泰乐菌素在牛、猪、禽肌肉、肝、肾0.1 mg/kg。我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分大环内酯类药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）替米考星 牛、绵羊肌肉、脂肪100，肝1000，肾300；绵羊奶50；猪肌肉、脂肪100，肝1500，肾1000；鸡肌肉、皮脂75，肝1000，肾250。（2）乙酰异戊酰泰乐菌素 猪肌肉、皮脂、肝、肾50。（3）吉他霉素 猪、禽肌肉、肝、肾200。 六、氯霉素类药物残留（一）残留现状及毒性作用氯霉素类（chloramphenicols，CAPs）包括氯霉素（CAP）及其衍生物，又称为胺酰醇类（amphenicols），是由委内瑞拉链霉菌产生的一种广谱抗生素，也是第一种采用化学合成法生产的抗生素，其化学名称为D-（）-苏阿型-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇（简称氯胺丙醇）。氯霉素为广谱抗生素，能抑制细菌蛋白质的合成，但对革兰阴性菌的作用较强，对各种立克次体、原虫及部分病毒也有一定的抑制作用。氯霉素自1948年上市以来，一直是治疗伤寒、副伤寒和沙门氏菌病的首选药物，对乳房炎也有很好的疗效。由于氯霉素在治疗动物疾病中有较好的疗效，曾是兽医临床常用的抗生素。但因其毒副作用强，能抑制造血机能，可引起再生障碍性贫血，所以2002年农业部第193号公告中将氯霉素其盐、酯类制剂列为食品动物禁用兽药。取而代之的是氟苯尼考和甲砜霉素，但基层兽医仍在相当范围内使用，应该引起注意。（二）测定方法按动物源性食品中氯霉素类药物残留量测定（GB/T 223382008）或可食动物肌肉、肝脏和水产品中氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考残留量的测定 液相色谱-串联质普法（GB/T 207562006）测定。（三）最高残留限量多数国家规定在动物性食品中不得检出氯霉素；美国规定不允许将氯霉素用于食品动物。我国普通食品卫生标准中尚未规定氯霉素类药物的残留限量指标。无公害畜禽肉产品安全要求（GB 18406.32001）和无公害水产品安全要求（GB 18406.42001）规定，畜禽肉和水产品中不得检出氯霉素（检出限量0.01mg/kg）。我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分氯霉素类药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）氟苯尼考 牛、羊（泌乳期禁用）肌肉200，肝3 000，肾300；猪肌肉300，皮脂500，肝2 000，肾500；家禽（产蛋鸡禁用）肌肉100，皮脂200，肝2 500，肾750；鱼肌肉皮1 000；其他动物肌肉100，脂肪200，肝2 000，肾300。（2）甲砜霉素 牛、羊肌肉、脂肪、肝、肾50；牛奶50；猪肌肉、脂肪肝、肾50；鸡肌肉、皮脂、肝、肾50；鱼肌肉皮50。 七、肽类抗生素残留 （一）残留现状及毒性作用在化学结构上，肽类抗生素（peptide antibiotics，PTs）是衍生自氨基酸的一类抗生素的总称。由于氨基酸是构成生物体的基本物质，所以肽类抗生素是目前已知数量最为庞大的抗生素类群，已达近千种。绝大部分由放线菌产生，少数由真菌产生。但是，兽医临床上常用的PTs一般只有6种，即杆菌肽（BAT）、黏杆菌肽（CLS）、多黏菌素B（PLM-B）、多黏菌素（VGM）、恩拉霉素（ENR）、硫肽菌素（THP）等。多肽类抗生素中，不同的抗生素所具有的抗菌作用不同，可分别对抗革兰阳性菌、革兰阴性菌、绿脓杆菌、真菌、病毒、螺旋体、原虫的感染，对败血症、呼吸道感染、泌尿道感染、牛乳腺炎等疾病有较好的治疗作用。小剂量时抑菌，大剂量时杀菌。肽类抗生素的作用机理也各不相同，多黏菌素类可改变细菌胞浆膜的功能，而杆菌肽则作用于细胞壁和细胞质。大量研究资料表明，肽类抗生素作为饲料添加剂对革兰阳性菌有强烈的抑制作用，对革兰阴性菌的抑制作用较弱，能够促进畜禽生长，提高饲料利用率；在肠道内肽类抗生素几乎不被吸收,仅在消化道内发挥作用,动物采食后在体内一般无残留；在饲料中长期添加肽类抗生素，细菌不易获得耐药性，使用效果稳定。但缺点为毒性较大，除对细菌细胞膜损伤外，对动物细胞膜也起作用，主要对肾、神经系统有一定毒性。（二）测定方法按猪肉、猪肝和猪肾中杆菌肽残留量的测定 液相色谱-串联质谱法（GB/T 207432006）测定。（三）最高残留限量我国普通食品卫生标准中尚未规定肽类抗生素的残留限量指标。我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分肽类抗生素在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）杆菌肽 牛、猪、禽可食组织500；牛（乳房注射）奶500；禽蛋500。（2）维吉尼霉素 猪肌肉100，脂肪、肾、皮400，肝300；禽肌肉100，脂肪、皮200，肝300，肾500。 八、磺胺类药物残留（一）残留现状及毒性作用磺胺类药物（Sulfonamides，SAs）是指具有对氨基苯磺酰胺结构的人工合成的一类药物的总称。自从1932年发现含有磺酰氨基的偶氮染料“百浪多息”（prontosil）对链球菌和葡萄球菌有良好的抑制作用，对溶血性链球菌及其他细菌感染的疾病有明显疗效，并在其后的研究中证明这种基本结构以后，曾经合成过数千种SAs，其中疗效好、毒副作用小的SAs就有几十种。常用的有氨苯磺胺（Sulfanilamide，SN）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine，SD）、磺胺吡啶（Sulfapyridine）、磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine，SM1）、磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2，Sulfadimidine）、磺胺对甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD）、磺胺间甲氧嘧啶（Sulfamonomethoxine，SMM）、磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）、磺胺甲噻二唑（Sulfamethythiadiazole）、磺胺甲基异口恶唑（Sulfamethoxazole，SMZ）、磺胺二甲异口恶唑（Sulfafurazolum，SFZ）、磺胺氯哒嗪（Sulfachlorpyridazine）等。SAs抑菌作用的机理是它能干扰细菌的酶系统利用对氨基苯甲酸，而对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中的必要物质。SAs的特点是抗菌谱广，性质稳定，便于保存，制剂多，价格低，常与某些抗生素如金霉素、土霉素等配合使用，作为饲料药物添加剂。磺胺类药物也用作兽医临床上治疗畜禽细菌感染性疾病和作为治疗球虫病的药物，所以造成磺胺类药物在动物性食品中的残留。由于磺胺类药物大部分是以原形由机体排出，而且它们在环境中不易被生物降解，因此，不仅导致饲喂磺胺类药物添加剂的动物体内残留量超标，甚至未饲喂磺胺药物添加剂，但接触过污染的用具或垫草的猪，其体内磺胺药的残留量也超标。另外，残存于饲料混合机中的磺胺类药物可污染不加药的饲料，从而造成残留超标。实际上，导致磺胺类药物残留超标的原因主要有不遵守休药期、将添加有磺胺类药物的饲料饲喂不适用的动物、垫料污染和低剂量药物污染饲料等方面。磺胺类药物在动物性食品中残留造成的危害，主要是引起的过敏、中毒和导致耐药性菌株的产生。人对磺胺药过敏反应的表现形式不同，大多数与人的治疗用药相关，也可通过摄入磺胺药物残留的动物性食品而发生过敏反应。磺胺类药物的其他不良作用还有引起造血系统障碍，发生急性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等。（二）测定方法按动物源性食品中磺胺类药物残留量的测定 高效液相色谱-质谱/质谱法（GB/T 213162007）测定。（三）最高残留限量欧盟规定，在所有食用动物的肌肉、肝、肾、脂肪中磺胺类药物的最高残留量0.1mg/kg。饲喂磺胺类药物添加剂的食用动物，宰前法定休药期为15d。美国FDA规定，具有治疗活性的磺胺类药物在肉、蛋、乳中的最高残留量0.1mg/kg。我国规定的动物性食品中磺胺类药物最高残留限量标准见表4-4。表4-4 动物性食品中磺胺类药物残留限量指标 食 品最高残留限量/(mg/kg)标准号磺胺类总量磺胺类（单种）磺胺二甲嘧啶普通食品 鲜、冻禽产品0.1GB168692000无公害食品畜禽可食性组织0.1GB 18406.32001水产品0.1GB 18406.42001羊肉0.1NY 51472008鲜禽蛋0.1NY 50392005我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分磺胺类药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：甲氧苄啶在牛肌肉、脂肪、肝、肾、奶50；猪、禽肌肉、皮脂、肝、肾50；马肌肉、脂肪、肝、肾100；鱼肌肉皮50。 九、喹诺酮类药物残留 （一）残留现状及毒性作用喹诺酮类（quinolones，QNs）药物是近20年来迅速发展起来的一类重要的广谱抗菌药物，是继磺胺类药物之后在人工合成抗菌药物方面的重要突破。在化学结构上，喹诺酮类药物属吡酮酸衍生物（pyridonecarboxylic acids，PCAs），俗称喹诺酮类。1962年美国Sterling Winthrop研究所的Lesher 等发现了第一个喹诺酮类抗菌药物萘啶酸（Nalidixic acid，NAL），此后又出现了奥啉酸（Oxolinic acid，OXO）和吡咯酸（Piromidic acid，PIR），称为第一代喹诺酮类，由于抗菌谱窄、半衰期短、毒副作用高和细菌耐药性等原因，现已很少应用。20世纪70年代开发出吡哌酸（Pipemidic acid，PIP）、氟喹酸（Flumequine，FLU）等第二代喹诺酮类药物。20世纪80年代以来，研究开发出了抗菌谱更广、抗菌作用更强的第三代喹诺酮类药物。除吡酮酸结构外，新喹诺酮类的共同特点是喹啉环（个别为萘啶环）的C-6为上有氟原子，C-7为上连接哌嗪基或吡咯基，亦称为6-氟喹诺酮类或氟喹诺酮类（fluoroquinolones，FQs）。FQs是近年来各国竞相开发和应用的品种，已有10余种药物投放市场，还有约50种正在开发中。目前国内外已批准用于动物的FQs包括诺氟沙星（，亦称氟哌酸，Norfloxacin，NOR）、恩诺沙星（Enrofloxacin，ENR）、环丙沙星（Ciprofloxacin，CIF）、沙拉沙星（Sarafloxacin，SAR）、氧氟沙星（Ofloxacin,OFL）、单诺沙星（Danofloxacin，DAN）和麻保沙星（Marbofloxacin，MAR）等。喹诺酮类为细菌DNA合成抑制剂，作用于细菌DNA旋转酶（又称拓扑异构酶，Topoisomerase，Topo），该酶是由A、B两个亚单位组成的四聚体（A2B2），主要催化染色体或质粒DNA发生拓扑学转变。任何引起Topo活性改变的因素对细菌都可能是致命的。喹诺酮类通过抑制Topo亚单位A而呈现强的杀菌活性。目前，喹诺酮类已成为兽医临诊和水产养殖中最重要的抗感染药物之一，被大量用于治疗、预防动物感染和促生长，其残留问题已引起广泛的关注。QNs的毒副作用比较小，但推荐剂量有时出现腹痛、腹泻等消化道症状（可能与诱发组胺释放有关），高剂量可出现类似-氨基丁酸的中枢抑制效应，或幼龄动物和马的荷重关节面出现水泡甚至糜烂。引起光敏几乎是所有QNs的副作用。QNs在尿中可能形成结晶。QNs能抑制茶碱的正常代谢，使茶碱血药浓度升高，与非甾体类抗炎药物并用可诱发惊厥。人们关注QNs是否可能具有致癌或遗传毒性。实验室研究表明，恩诺沙星（ENR）在实验动物中显示一定的致突变和胚胎毒性作用，奥啉酸（OXO）和萘啶酸（NAL）对大鼠有潜在的致癌作用。（二）测定方法按动物源性食品中14种喹诺酮药物残留检测方法 液相色谱-质谱/质谱法（GB/T 213122007）测定。（三）最高残留限量我国普通食品卫生标准中尚未规定喹诺酮类药物的残留限量指标。我国无公害畜禽肉安全要求（GB 18406.32001）规定，恩诺沙星MRL（g/kg）为牛、羊肌肉100，肝300，肾200。我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，喹诺酮类药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）达氟沙星 牛、绵羊、山羊肌肉200，脂肪100，肝、肾400，奶30；禽肌肉200，皮脂100，肝、肾400；其他动物肌肉100，脂肪50，肝、肾200。（2）二氟沙星 牛、羊肌肉400，脂肪100，肝1400，肾800；猪肌肉400，皮脂100，肝、肾800；家禽肌肉300，皮脂400，肝1 900，肾600；其他动物肌肉300，脂肪100，肝800，肾600。（3）恩诺沙星 牛、羊肌肉、脂肪100，肝300，肾200，奶100；猪、兔肌肉、脂肪100，肝200，肾300；禽（产蛋鸡禁用）肌肉100，皮脂100，肝200，肾300；其他动物肌肉、脂肪100，肝200，肾300。（4）噁喹酸 牛、猪、鸡 肌肉100，脂肪50，肝、肾150；鸡蛋50；肌肉皮300。 十、硝基呋喃类药物残留（一）残留现状及毒性作用硝基呋喃类（nitrofurans）是人工合成的一类抗菌药物，具有强大的抗菌力，且抗菌范围广，对多数革兰阳性菌、革兰阴性菌感染都有效，某些品种如呋喃西林、呋喃唑酮尚有抗球虫作用。该类药物很少产生耐药性，与磺胺类、抗生素之间无交叉耐药性，但内服后在体内排泄较快，血中浓度低，故不作全身抗感染用。硝基呋喃类药物主要包括呋喃唑酮（痢特灵）、呋喃西林和硝呋烯腙等，这些药物以前常用于预防和治疗家禽、犊牛和仔猪的传染病，此外，硝呋柳肼也可用于火鸡组织滴虫病（又名传染性盲肠肝炎，俗称黑头病）的防治。在动物生产中，硝基呋喃类药物也常用作促生长剂。然而，长期使用硝基呋喃类药物可导致在食用动物组织中残留。饲料中添加硝基呋喃类药物可预防畜禽疾病，促进其健康生长。但是随着硝基呋喃类抗菌药物的广泛使用，在动物性食品中残留的问题也日益突出。硝基呋喃类药物的残留来源于治疗动物疾病、饲料中药物添加剂和人为滥用硝基呋喃类药物。产生药物残留的主要原因在于不规范使用硝基呋喃类药物、不遵守休药期和使用未经批准的药物作促生长剂。鉴于硝基呋喃类药物具有“三致”作用，我国已禁止在食品动物使用。（二）测定方法按动物源性食品中硝基呋喃类药物代谢物残留量检测方法 高效液相色谱/串联质谱法（GB/T 213112007）测定。（三）最高残留限量我国普通食品卫生标准中尚未规定硝基呋喃类药物的残留限量指标。我国农业部2002年第235号公告中，“允许作治疗用，但不得在动物性食品中检出” 的硝基呋喃类药物有呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃苯烯酸钠、硝呋烯腙。我国无公害水产品安全要求（GB 18406.42001）规定，在水产品中不得检出呋喃唑酮。第二节 动物性食品中抗寄生虫药物残留 一、苯并咪唑类药物残留（一）残留现状及毒性作用苯并咪唑类药物（benzimidazoles，BZs）是20世纪60年代研制的第一种广谱、高效、低毒抗蠕虫药，特别是对胃肠线虫具有强的驱杀作用，在医学和兽医学发展史上具有划时代意义，至今仍在广泛应用。在动物生产和兽医临床上常用的苯并咪唑类药物主要有丙硫咪唑（阿苯达唑，Albendazole，ALB）、硫苯咪唑（Fenbendazole，FEN）、噻苯咪唑（Thiabendazole，THI）、甲苯咪唑（Mebendazole，MEB）、丙氧苯唑（奥苯达唑，Oxibendazole，OXI）、硫氧咪唑（Oxfendazole，OXF）、氟苯咪唑（Flubendazole，flubenol，FLU）、丁苯咪唑（Parbendazole，PAR）、康苯咪唑（噻苯咪唑酯，Cambendazole，CAM）、三氯苯唑（Triclabendazole，TRI）、苯唑氨基甲酸甲酯（Carbendazim，methyl-2-benzimidazole carbamate，CAR）等。BZs对动物体内各种寄生线虫、绦虫（包括幼虫和虫卵）有强的驱杀作用，部分品种（如丙硫咪唑、三氯苯唑）亦对肝片吸虫有效。BZs抗蠕虫作用的机理是抑制胞浆内的微管蛋白聚合形成微管。苯并咪唑类驱虫药在水中的溶解度有限。吸收后全身分布，组织浓度高于血浆，并在肝脏内很快被转化为多种代谢产物。主要经肾和胆管排泄，排泄较快，在动物组织中未见苯并咪唑及其代谢物的长期存留。但如果使用苯并咪唑类驱虫药后不经休药期，就会造成该类驱虫药在动物产品中残留。苯并咪唑类驱虫药对动物具有三个方面的毒性作用，其一是由于长期而持久地残留于肝脏，对肝脏造成毒性作用；其二是具有胚胎毒性和致畸作用，主要是硫苯咪唑、丁苯咪唑、丙硫咪唑、硫苯氨酯等对实验动物和食品动物具有胚胎毒性和致畸作用，可导致怀孕动物流产、胚胎死亡和诱发各种胚胎畸形（主要为各种骨骼畸形），以绵羊、家兔、实验小鼠和大鼠比较敏感；其三是致突变效应，目前仅发现苯唑氨基甲酸甲酯在哺乳动物细胞有致突变作用。（二）测定方法按食用动物肌肉和肝脏中苯并咪唑类药物残留量检测方法（GB/T 213242007）测定。（三）最高残留限量我国食品卫生标准中尚未规定苯并咪唑类药物的残留限量指标。我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分苯并咪唑类抗寄生虫药物在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）噻苯咪唑 牛猪、绵羊、山羊肌肉、脂肪100，肝、肾100，牛、山羊奶100。（2）丙硫咪唑（阿苯达唑） 牛、羊肌肉、脂肪100，肝、肾5 000，奶100。（3）甲苯咪唑 羊、马（产奶期禁用） 肌肉、脂肪60，肝400，肾60。（4）三氯苯唑 牛肌肉200，脂肪100，肝、肾300，羊肌肉、脂肪、肝、肾100。（5）丙氧苯咪唑 猪肌肉100，猪皮脂500，肝200，肾100，。（6）氟苯咪唑 猪肌肉、肝10，禽肌肉200，肝500，蛋400。（7）苯硫氨酯 牛、马、猪、羊肌肉、脂肪、肾100，肝500；牛、羊奶100。 二、聚醚类药物残留（一）残留现状及毒性作用聚醚类抗生素（polyether antibiotics，PEs）是20世纪70年代发展起来的一类具有离子载体性质的抗生素（故又称polyether ionophores）。绝大多数PFs为放线菌目（Actinomycetales）的链霉菌（Streptomyces）产生的次级代谢产物。1971年礼来（Lilly）公司推出第一个商品化的PEs莫能菌素，PEs作为一族新的抗生素从此蓬勃发展起来，并且成为近20年来使用的主导抗球虫药物。目前，临床上应用的PEs有莫能菌素（Monensin，MON）、盐霉素（Salinomycin，SAL）、甲基盐霉素（Narasin，NAR）、马杜霉素（Maduramicin，MAD）、塞杜霉素（Semduramicin，SEM）、拉沙洛菌素（Lasalocid，LAS）、莱得鲁霉素（Laidlomycin，LAL）、海南霉素（Hainanmycin，HAN）等8种。聚醚类抗生素是目前使用最广泛的抗球虫药物。PEs均通过口服方式给药，在消化道内易被机体吸收。PEs在体内分布很广，其中肝组织和脂肪中总残留物浓度最高，其次为肾、肌肉和血浆。一般来讲，原形药物主要分布于脂肪组织，而代谢产物主要存在于肝组织。各种PEs在禽蛋中的分布差异很大，以拉沙洛菌素在禽蛋中残留量最高，其次是盐霉素，莫能菌素残留量最低。除不遵守休药期和超剂量给药外，不合理的生产过程导致的饲料交叉污染亦是造成PEs在畜产品中残留的重要原因。大部分PEs在毒理学上属高毒或剧毒物质，如MON、SAL、LAS和MAD的小鼠经口LD50分别为每千克体重44mg、50mg、146mg和35mg。高剂量的PEs主要通过干扰动物细胞的离子平衡和能量代谢而产生细胞毒性作用，使细胞发生变性或坏死。一些对ATP依赖性强的组织如心肌、膈肌等最敏感。MON最明显的效应是引起血管舒张，特别是诱发心脏冠状动脉扩张和血流量增加，在犬体内的注射阈剂量仅为1g/kg体重。实际中消费者完全可能一次摄入相当或更高剂量的PEs，因此可以推测在人体内可能产生相似的效应。对于正常人群，冠状动脉扩张一般不会产生不适，但对于存在冠状动脉疾患的人群可能是危险的。当心脏局部发生缺血时，代偿性机制已使局部保持最大程度的供血量，MON或其他PEs诱发的广泛性冠状动脉扩张将引起缺血部位的动脉血流改道，使局部缺氧加重，病情恶化。（二）测定方法按动物源产品中聚醚类残留量的测定（GB/T 203642006）测定。（三）最高残留限量我国食品卫生标准中尚未规定聚醚类抗生素的残留限量指标。我国农业部2002年第235号公告中，“已批准的动物性食品中最高残留限量规定”，部分聚醚类抗生素在动物性食品中的MRL（g/kg）为：（1）马杜霉素 禽肌肉240；脂肪、皮480；肝720。（2）莫能菌素 牛、羊可食组织50；鸡、火鸡肌肉1 500；皮脂3000；肝4 500。（3）盐霉素 鸡肌肉600，皮、脂1 200，肝1 800。（4）甲基盐霉素 鸡肌肉600，皮脂1 200，肝1 800。（5）拉沙洛菌素 牛、兔肝700，羊肝1 000；鸡皮脂1 200，鸡肝400；火鸡皮脂400，肝400。（6）塞杜霉素 鸡肌肉130，肝400。 三、阿维菌素类药物残留 （一）残留现状及毒性作用阿维菌素类药物（avermectins，AVMs）属于大环内酯类抗生素，但是不具有一般大环内酯类药物的抗菌作用而有很高的杀虫活性。作为一种抗寄生虫药，AVMs作用机制独特，其杀虫活性之强和杀虫谱之广均堪称划时代的，被誉为近20年来抗寄生虫誉为研究的重大突破。爱比菌素（abamectic，ABA）和伊维菌素（ivermectin ,IVR）是本类誉为的重要代表。IVR和ABA是目前兽医临床上用量最大的抗寄生虫药，ABA亦用于作物。每千克体重0.20.4mg的剂量对各种寄生线虫和节肢动物即具有很强的抑杀作用。各种AVMs无论口服、皮下注射或肌肉注射，都能很快被吸收，在体内分布广泛，主要以原形随粪便排出，少量经肾脏排泄。肝组织中浓度最高且消除缓慢