化学药物制剂处方及工艺研究申报技术要求及案例分析.ppt

化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所,一.概述,(一)创新性化学药物药学研究与技术评价的基本思路,药物研发过程中认知与确认,PhaseIIb,PhaseIII,耐受性人体药动-药效,有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整,明确适应症安全有效性,PhaseI,PhaseIIa,Pre-Clinical,有效性、毒性药动-药效,注册,PhaseIV,相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用,LalondeRLetal.,Model-baseddrugdevelopment.ClinicalPharmacologyTherapeutics2019;82:21-32,发现与认知,认知与确认,高风险,想法,药物,11-15Years,发现,探索研究,充分研究,I期,0,15,5,10,II期,III期,长周期,新药平均研发时间升至14年,DevelopmentTime(Years),TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL,高投资,5000个化合物中只有一个被批准为新的药物,开发一个新药的费用大大增加,被筛选的化合物,研制/临床前研究,5-6,1-2,1-2,I期临床试验,II期,III期,注册,总计,3,1-2,11-15,5,000-10,000,5,1,138,318,802,1975,1987,2000,药物研发时间,每个处方药的花费（百万美元）,资料来源：PhRMA年报2019,年,系统复杂,新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需11-15年的时间每个药品的平均研发费用约8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力,仿制药和创新药药学研究特点比较,创新药与仿制药药学评价的主要关注点,仿制药药学研究特点分析,仿制药研发总体假设-研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础对于仿制药,药学研究是关键性研究制备出相同结构的化合物保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当,临床研究的验证性地位例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限仿制药的研发风险主要来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否,仿制药药学研究的特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成仿制药药学评价的特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价,创新药药学研究特点分析,创新药的研发思路-假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。,临床研究是创新药研发的“核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据,药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？对于创新药,药学研究是支持性研究,创新药物研究特点之一:不确定性,(一)化合物的性质需进行大量的探索和研究工作,实例1.提高血浆中稳定性,实例2.增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性,实例3.增加助溶基团,实例4.延长半衰期,目标特征(TPP)化合物特征临床前数据时间,“桥接”-体外数据动物模型,I期临床剂型,提高生物利用度优化稳定性,采用新的II期临床剂型,不改变II期临床剂型,“桥接”-体外数据-人体PK研究,最终剂量-杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。,(四)稳定性面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深入的研究,逐渐认识和了解;根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确定药品的包装,制订产品的有效期;需考虑到不同上市国家和地区的气候条件,可能需要进行多气候带的稳定性研究。,创新药物研究特点之二:阶段性,根据药物开发进程，分阶段推进-进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持,1.研究阶段(临床前研究、期临床研究),这个阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在85%以上。药学研究特点:-原料药用量大(供动物试验)-制剂的剂型未定且用量小-研究以快为主,原料药制备工艺研究制备工艺应有依据,可对工艺中产生的杂质(反应副产物、有机溶剂、重金属等)进行有效地控制;重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构和构型、含量和杂质等);需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和期临床的研究;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例,制剂处方与工艺研究此阶段一般可采用一些工艺简单,影响因素少的剂型;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。,质量控制在此阶段的质量研究一般可采用“通用”的方法,按照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究,以保证化合物的质量的可控。重点关注影响样品安全性的项目：杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善,稳定性需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径与降解产物,为原料药的包装与贮存条件的确定、制剂剂型与工艺的确定等提供参考。由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。,2.全面开发阶段(期临床研究、期临床研究)这个阶段属于药物的全面开发阶段,通过对化合物的毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的。如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。,原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究（包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺,制剂处方与工艺研究该阶段,基本确定了药物的剂型和规格,故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选,并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。,质量控制因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的质量。,稳定性三批拟上市包装中试或中试以上规模样品进行加速试验和长期留样试验,制定合理的稳定性研究方案加速试验6个月，长期留样试验至少6个月，以保证临床试验期间样品的质量符合要求在临床试验期间，继续进行长期留样试验，确定药品的包装、贮藏条件和有效期,3.上市申请阶段经过临床前研究和临床研究,对药物的价值有了充分的认识,可根据相关的法规和技术要求,根据前期的研究结果准备申报资料,上报审批。,重点关注:上市药品质量控制体系的研究和建立生产控制体系(GMP)生产工艺和生产设备原材料的来源和质量控制关键中间体的质量控制质量标准检测项目选择的依据分析方法及其验证研究限度的设定稳定性研究,关注:变更的支持性研究原料药制备工艺的变更-质量对比研究（例如杂质的变化）等制剂处方工艺的变更-质量对比研究、分析方法的再验证、稳定性研究、生物等效性研究等,剂型的变更-生物等效性研究等质控方法的变更-对比研究、方法学的研究与验证等盐基、粒度、晶型的变更-生物等效性研究等,小结:,创新药物的药学研究要能够支持相应阶段的安全性、有效性的评价，保证上市药品的质量可控-在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的关注焦点-变更研究要能保证研究信息的合理“关联”-在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学评价的核心,(二)制剂的概念:,药物应用于临床必须设计处方,加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式,称之为药物制剂。,药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。,研发中的地位,药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究质量研究稳定性研究,药品质量控制理念的变化,检验控制质量生产控制质量设计控制质量QualitybyDesign,QbD,药品质量是通过检验来控制的,药品质量是通过生产过程控制来实现的,药品质量是通过良好的设计而生产出来的,(三)相关法规药品注册管理办法（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。,SFDA发布的指导原则:化学药物制剂研究基本技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则,化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品注射剂基本技术要求(试行)多组分生化药注射剂基本技术要求(试行),国外技术指导原则的翻译和转化,与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则,与制剂相关3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则,临床药理学方面的指导原则15项临床研究进程中相关的指导原则20项不同治疗领域的指导原则44项审评质量管理规范2项管理程序3项,中国药品注册通用技术文件,2019年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201986号）2019年9月30日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求（国食药监注2019387号）,有关事项的通知:,一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。（一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,各资料的基本要求:综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等,注意掌握-关键点,综述中关键点（1）,原料药制备工艺：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表结构确证：杂质的定性研究与溯源质控：分析方法的验证与对照品的标定稳定性：样品情况、结果的表述,综述中关键点（2）,制剂处方工艺：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次）质量控制：放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定稳定性：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验,申报资料的关键点（1）,原料药制备工艺：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求结构确证：杂质的结构确证与溯源包材：检验报告、选择依据、相容性研究,申报资料的关键点（2）,制剂处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包括f2相似因子的比较）、批分析汇总表、包材的相容性研究生产工艺：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（10倍量）、工艺验证的要求与内容稳定性：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案,二.制剂处方研究的技术要求和评价要点,药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。,重点关注：,1.剂型的选择要有依据2.辅料的筛选要优化3.处方的研究考察要全面,1.剂型的选择要有依据,主要考虑因素：(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质(2)临床治疗的需要(3)临床用药的安全性、顺应性(4)工业化生产的可行性,化学药品技术标准规定-制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的基本要求选择剂型时应综合考虑:-药物的理化性质、稳定性和生物学特性-临床治疗的需要-临床用药的顺应性,注射剂的剂型选择还应符合化学药品注射剂基本技术标准的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂-无菌保证水平-杂质的控制水平-工艺的可行性-临床使用的方便性等,基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。,药物的理化性质、稳定性和生物学性质,药物的理化性质,稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。,对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。目前认为不合理的改剂型：-溶解性较好的药物，制成分散片-溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂-溶解性较好的药物制成软胶囊,溶解度,对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。目前认为不合理的改剂型：-难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒-难溶性药物制成粉针,实例1.水溶性药物分散片或软胶囊,如：加替沙星及甲磺酸加替沙星-本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；-制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变；,如:复方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水制成分散片不合理。建议不批准。,实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:,如:氟康唑、替硝唑粉针剂为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。,如:辅酶Q10粉针剂因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液。临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶后得到澄明的液体,对胃肠中酸碱环境不稳定首过性代谢问题化学稳定性物理稳定性：如乳剂，混悬剂生物稳定性配伍问题(复方、辅料),稳定性,目前认为不合理的改剂型：-不稳定的药物制成水针、输液-不稳定的药物制成口服溶液剂,实例1:穿琥宁由粉针剂大输液,实例2：盐酸多巴胺葡萄糖注射液,实例3：阿法骨化醇口服溶液剂,生物学特性,细胞膜,肝,肾,生物转化,排泄,吸收,分布,代谢物,游离型药物,结合型,血液,药效,药物,各种给药途径,药物体内过程示意图,药物生物学性质,吸收的速度和程度药物的治疗窗消除速度GI中不稳定性体内分布情况等毒性或刺激性等,吸收部位对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。,实例.大环内酯类抗生素肠溶制剂,局部用药局部起效常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。,实例：,如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。,改变药物的体内行为(吸收、分布、代谢等)静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为。,实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较,（2）临床治疗的需要,结合临床治疗需求选择剂型。全身起效/局部起效急症、重症速效、长效？（口崩，缓释/控释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低,例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。,实例1：盐酸维拉帕米小针大输液,实例2.苯海拉明+布洛芬缓释胶囊,实例3.盐酸大观霉素阴道泡腾片,(3)临床用药的安全性与顺应性,药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性是剂型选择中需要关注的问题。,用药的顺应性,一般特殊味觉的药长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如:栓剂不包衣以白色为好药物的外观性价比,实例1:利巴韦林口腔崩解片,实例2:罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊,实例3:碘化钾片治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛,实例4：解热镇痛药及抗生素口腔崩解片,(4)工业化生产的可行性,重点:化学药品注射剂灭菌工艺的问题,灭菌安全相关的药害事件,美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症;中国：2019年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡;引发药害事件的产品均通过了无菌检查。,注射剂具体剂型选择原则无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性选择最优剂型,无菌保证水平的具体考虑（1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F08），以保证SAL10-6。大,小容量注射剂,（2）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F08）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。粉针剂或部分小容量注射剂,改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一:无菌保证水平不能降低。剂型的选择-应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。,2.辅料的筛选要优化,辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。,重点考虑的因素:,(1)辅料来源的规范性(2)辅料使用的安全性,(1)辅料来源的规范性,原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（SFDA以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。,药用辅料管理办法（试行）（征求意见稿）2019.7.13,药用原辅材料备案管理规定正在起草中,分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、备案资料的使用、备案资料的管理、附则六个部分，共二十八条考虑到技术要求的动态更新，采用规定正文单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导原则而不是正文附件的形式发布规定中明确了相应的管理信息系统的地位和管理责任方，以电子CTD格式技术文件为推进切入点,药用原辅材料备案管理规定草稿几个重要的条款,规定适用于原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器备案资料的提交、变更、使用和管理药用原辅材料备案资料由基本信息、授权公开信息、非公开信息和备案号组成,重点关注-注射用辅料来源的规范,情况之一:采用已批准上市的注射用辅料需提供合法来源及质量控制的详细资料情况之二:采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料按新辅料与制剂一并申报注册,以下情况除外：使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料申请临床暂不要求提供进口药品注册证须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？,对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料慎重！对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究,（2）辅料使用的安全性,了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。,化学药品技术标准-国食药监注2019271号,原料药、辅料的来源和质量控制重点-注射剂原料药和辅料原料药：是否为已批准上市的注射用原料药质量是否能够达到注射用要求辅料：是否有使用依据用量是否合理质量是否符合注射用要求,注射剂：由于注射剂直接静脉给药，对辅料的要求比口服制剂严格得多。在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料本身的安全性。所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。,注射剂选用辅料的基本原则符合注射用要求在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。尽可能采用注射剂常用辅料。重点关注:为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。,目前注射剂药用辅料使用需要注意的问题,注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑目前在处方中常用:-羟丙基环糊精-聚乙烯吡咯烷酮（PVP）-吐温-80-依地酸二钠等,实例1:伊曲康唑注射液,某申请人拟增加处方中羟丙基环糊精的用量-拟解决溶解性的问题比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用了羟丙基环糊精，主药与该辅料的用量比为1：40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基环糊精400mg）-拟变更为1：60羟丙基环糊精的质量及用量的安全性?,口服给药的安全性-羟丙基环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，给药时间长达1年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。但给药时间达2年时，部分大鼠出现胰腺癌。,安全性,静脉注射的安全性-肾毒性：该辅料的已知杂质环糊精，先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失。,溶血性：在0.02mol/L浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在0.04mol/L时出现明显的溶血。致畸和致癌性：羟丙基环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基环糊精的致癌试验呈阴性。在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。,国内外的使用情况,比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅料的用量比为1：40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基环糊精400mg）。到目前为止，FDA仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基环糊精。,建议关注:,若在处方中使用大量的羟丙基-环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基-环糊精形成包合物，或与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的溶解性大为改变。但对某些适应症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。应根据具体的品种、处方、适应症、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性。,实例2:注射用xxxx,辅料:聚乙烯吡咯烷酮（PVP）-达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的PVP广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。PVP依其分子量和粘度有多种规格。该辅料早已收载于BP，USP和CP。,美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有PVP的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的PVP妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。,建议：在注射剂中慎用PVP；在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。,实例3:注射用XXXX,原料药-口服杂质含量高(2.0%)辅料:聚山梨酯80-吐温80-化工产品,未精制-质量控制不符合要求,增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用静脉注射iv：a、急性超敏反应可能水解释出油酸组胺释放急性超敏反应（犬发生率5%40%）低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战,吐温80,不同动物对吐温的敏感性差异很大Beagle犬敏感性最强，（剂量降低至0.02%吐温80,以4ml/kg体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）豚鼠敏感性次之，2%吐温80给豚鼠1ml/只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5%吐温80豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状；小鼠静脉注射剂量吐温80最高达1%:10ml/kg未见明显过敏反应症状;恒河猴静脉按1ml/kg体积给予5%的吐温80也未见明显异常临床反应症状;,b、外周神经毒性可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化外周神经毒性c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）d、抑制P糖蛋白活性影响药物转运e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注！,各国药典对吐温80的质量控制(部分项目),要求:,注射用吐温80的质量标准,在CP2019的基础上,建议参照BP2019和EP4增加以下项目:1)增加二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查,限度分别为:1ppm、10ppm、10ppm0.25%。采用GC法;2)增加含量测定:油酸含量限度建议为:不得少于60.0%,对所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具体限度和项目可参考BP2019。采用GC法;3)对颜色进行控制:颜色过深可能与杂质有关(如不同脂肪酸残基混入,高分子量高聚物的产生,降解产物等);,实例4.盐酸XXXX氯化钠注射液,某申请人拟处方中增加依地酸二钠,解决颜色变深问题发生质量问题的原因:-是否金属离子催化氧化反应?-金属离子的来源?如何避免?-依地酸二钠:加入的必要性,引入的风险,EDTA2Na,作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。由于EDTA-2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA-2Na的用量。FDA辅料数据库:27个静脉注射小针中EDTA-2Na的参考用量为0.005-0.2%，2个静脉注射小针中EDTA-2Na（无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品中EDTA-2Na参考用量为0.00368-1.0%。,建议：（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。（2）输液中依地酸二钠参考用量:0.01%,小针中参考用量:0.01-0.48%;（3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。,案例的启示,辅料选择的一般原则:-符合药用要求-不应与主药发生不良相互作用-根据制剂的需要选择必要的辅料,详细调研辅料理化性质外,还应注意:-已上市给药途径,该给药途径下的安全性?有无更好的辅料替代?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大)-各给药途径下合理用量范围用量是否超过常规?用量有无可靠依据?-相容性药物与辅料间不同辅料间,3.处方的研究考察要全面,处方研究：原料药的特性辅料的选择影响产品质量的关键因素处方的筛选与设计,初步确定处方,药物剂型设计考虑的因素,药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相,药物在体内的行为-药物动力相,制剂“三组分(threecomponents)”：API：特性和缺陷辅料：性质和局限性制造工艺：优点和缺点理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性,药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用,处方的筛选与设计在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。确定初步处方明确影响制剂性能的关键因素,仿制药处方筛选的基本思路分析,情况之一:可获得被仿品详细处方、工艺的信息上市说明书、药品专利、PDR、文献等重点关注:-分析处方的合理性;-重点考虑原辅料来源、规格的一致性;-生产设备、关键过程控制的一致性;,实例1:XXX注射液,德国STADAPharmGmbH进口,说明书中辅料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代处方);苯甲醇:局部麻醉作用,提高im,iv耐受性80年代修改处方-乙二胺氨基丁三醇-删除苯甲醇-降低丙二醇用量新处方制剂提高了局部耐受性工艺改进:控制注射用水中氧含量,充氮气国内仿制产品-仍采用60年代已被淘汰的处方,实例2:某薄膜衣片本地化生产处方工艺:微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等,同国外公司;湿法制粒工艺,同国外公司;主要问题:原辅料由国内提供,质量不同.经40/RH75%加速6个月,三批样品有关物质增加幅度高于国外产品.,实例3.某薄膜衣片本地化生产处方工艺与国外产品一致包衣设备与国外产品不一致本地化-普通“荸荠”型包衣机国外-高效包衣机主要问题:干燥效果差而影响片剂水分含量,导致加速试验中杂质增加快.,情况之二:可获得被仿品辅料的种类,但用量未知-重点了解,考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据-进行用量筛选优化研究,实例.盐酸XXX片,市售品说明书中成分中表明：本品每片含:盐酸XXX30mg辅料为：乳糖、淀粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁,粘合剂的筛选-粘合剂浓度的筛选,淀粉浆浓度不同的处方设计表,考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度,淀粉浆浓度不同对制剂性能的影响,结论:随着淀粉浆浓度的增大，片剂硬度相应大，脆碎度减少，但崩解速度也变慢。综合考虑各因素，选择%淀粉浆作为本品的粘合剂。,粘合剂用量的考察,淀粉浆用量不同的处方设计表,结论:随着5%淀粉浆用量的增大，片剂的硬度加大，崩解时间延长，脆碎度减小，淀粉浆用量（以干淀粉计）为1%与1.5%时崩解时间无明显差异。1.5%的用量时各检测指标更接近市售品，且制得的软材干湿程度适宜。因此，确定5%淀粉浆用量以1.5%左右为准。,考察上述三种处方制得片剂的崩解时限、硬度和脆碎度淀粉浆用量不同对制剂性能的影响,情况之三:处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代面临较大的风险,认识风险的来源-原辅料来源不同原辅料质量不同处方组成不同制备工艺不同,产品质量不同,控制风险的手段-对原辅料的来源与质量严格控制-按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证-与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”-与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”,如：固体口服制剂处方研究过程中重点关注溶出度的比较研究：,在研产品与被仿制药在不同pH值的溶出介质中溶出曲线比较接近，提示在研产品的质量可能与被仿制药比较接近,在研产品与被仿制药在不同pH值的溶出介质中的溶出度比较情况，提示两产品的质量有所差别，在研产品需要进一步的研究,处方的优化处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验配伍试验），以及适当的动物体内实验。,实例1.XX片剂处方的筛选,a.稀释剂的选择b.崩解剂的选择c.粘合剂的选择d.润滑剂的选择e.正交试验优化处方过程控制的主要变量-辅料种类和用量的变化,考察不同稀释剂的处方设计表,不同稀释剂对溶出度的影响（n=6）,过程质量控制的主要指标-溶出度,因素水平表,正交优化表,实例2.奥沙利铂处方的筛选,重点考察不同辅料与原料药的相容性-分析主药与不同辅料产生杂质的情况-比较产生杂质的种类和数量奥沙利铂在水溶液中分别与乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖混合,考察其在长期放置与加速试验3个月的稳定性;结论:奥沙利铂与乳糖混合,经过加速试验3个月降解产物相对较少,故注射用奥沙利铂一般选用乳糖作为赋形剂。,常见问题之一.处方设计未考虑药物/辅料性质,处方设计不合理实例1.XXXX胶囊处方原料药250mg，滑石粉2.5mg主要问题-原料药水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一;-设计了2个处方，但在筛选中,没有进行溶出度考察;,实例2.XXX片处方原料药50g，辅料日落黄占50g/1000g主要问题辅料日落黄用量偏大(人类健康“隐形杀手”)；,常见问题之二.处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠实例1:XXX阴道片处方筛选设计了5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质主要问题原料药为水难溶性药物重要考察项目-溶出度?提示阴道制剂(片、栓、泡腾片等)处方筛选中注意:-水溶性差的原料药应控制粒度;-应进行溶出度研究,实例2.XXXX凝胶处方筛选设计了4个处方，考察外观、含量、有关物质等主要问题经皮给药外用制剂,与疗效有关的重要项目-经皮渗透情况的比较研究?提示外用制剂处方筛选中注意:-体外经皮渗透比较研究;-考虑(可能的药效学、药代动力学)研究?,实例3.XXXX混悬液处方主药,对羟基苯甲酸甲脂1.0g/对羟基苯甲酸丙脂0.2g，蔗糖500g,助悬剂1000ml主要问题处方未筛选含糖量高达50%,防腐剂用量无试验依据,没有进行筛选/稳定性试验;提示处方筛选中应注意:-考察沉降体积比黏度,重分散性;-防腐剂用量需经筛选和试验(效能)确定,常见问题之三.处方设计时没有充分考虑剂型的基本特性实例1.XXXXX口崩片处方主药0.2mg,微晶纤维素、交联聚维酮等水难溶性辅料占45%以上主要问题崩解时限不合格,忽视了处方设计和处方筛选研究，没有考察处方的组成问题分析处方组成的考察主药水溶性好,规格小(0.2mg)辅料的合理选择(溶解性、口感、粒度)处方设计对主药,辅料粒度等影响制剂关键特性项目的控制崩解时限-是处方筛选的重要项目,考察方法应考虑剂型特点,案例的启示,认真进行制剂处方组成的考察和研究处方设计应明确考察目的,有针对性的研究处方筛选和优化考察指标很重要,考察方法要科学,确实能通过研究发现最佳处方,三.制备工艺研究的技术要求及评价要点,工艺研究：基本工艺影响产品质量的关键因素主要生产设备重要工艺参数,初步确定工艺,1.制备工艺的选择,在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，选择制备工艺。,(1)剂型的因素,制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺。若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进，或自行研究新工艺。制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。,片剂的制备工艺,湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺，但不宜用于对湿热不稳定的药物干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物，但对物料的流动性、可压性要求高半干式颗粒压片：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性差的药物，也可用于含药较少物料双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等,胶囊剂的制备工艺,粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性颗粒填充：用于流动性不佳的物料小丸填充：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊,实例：分散片的工艺：控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度。最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，也可促进药物溶出。,（2）药物的理化性质,选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质有多晶型(晶型与稳定性/BE相关)-避免引起转晶遇湿、热不稳定-工艺避免水分、温度的影响易氧化药物-将溶剂加热放冷后再溶解药物惰性气体保护溶剂除氧易挥发性药物-最后加入，避免制备过程的损失,实例1：注射用盐酸丙帕他莫,丙帕他莫为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物，结构中含有不稳定的酚酯结构，遇水易分解破坏。,制剂工艺基于本品易水解特点，本品制剂一般皆采用无菌分装工艺。如采用加水溶解后无菌冻干的方法，则可能会导致产生降解产物-对乙酰氨基酚-4-氨基苯酚,实例2：利福平,抗结核药三联复方制剂中，利福平存在多晶型现象，而不同的晶型其熔点，稳定性及生物利用度也不同。在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿剂湿法制粒，以免引起利福平晶型的改变，生成生物利用度较低的溶剂化物SI型，SV1型，SV2型等晶型，最好采用干粉直接压片的工艺。,（3）拟达到的质量指标,拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。,FDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”的倡议,质量源于设计倡议,药学上的“质量源于设计”(QbD)QbD是指设计、开发药物配方和生产工艺以保目标产品的质量理解并控制影响产品质量的配方和生产工艺参数,实例1:XXXX1)凝胶骨架缓释片（SRT）2)双层渗透泵控释片（CRT）,释放条件对SRT、CRT释药行为的影响,a.转速的影响考察SRT、CRT在搅拌速度为50、100和150r/min时药物释放情况,结论:搅拌速度对SRT的溶出速率有一定影响；CRT的释放曲线在不同转速下无差异，说明转速对CRT的释放无影响。,b.介质温度的影响考察SRT、CRT在介质温度为35、37、39时药物释放情况:,结论:各释放曲线无差异，即温度对SRT、CRT均无影响。,c.释放介质的影响分别以介质1（0.5%SDS0.1mol/LHCl）、介质2（pH6.8PBS）介质3（pH7.4PBS）、介质4（0.5%SDS水溶液）为释放介质，考察释放介质对SRT、CRT释药行为的影响:,结论:释放介质对SRT影响较大,而对CRT影响不大。,d.介质离子强度的影响考察SRT、CRT在离子强度为0.025mol/L、0.1mol/Lol/L和0.5mol/LpH6.8磷酸盐缓冲液中药物释放情况:,结论:SRT药物释放受离子强度影响显著，离子强度越大，药物释放越慢。CRT在不同介质中的释放曲线无差异，说明介质强度对CRT释放无影响。,结论:不同的制备工艺对口服缓控释制剂释放度的影响是不同的。在各种缓释制剂中，水凝胶型骨架片因其成本低廉，工艺简单而备受亲睐，但骨架片受释放条件影响较大。除了