免疫抑制剂在肾病中的应用.ppt

痛风发病机制及治疗进展,上海交通大学附属第六人民医院肾内科汪年松,痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,历史,公元前五世纪在世界各地记载一种病，它发病快，来去如风，并伴有剧烈疼痛，因而取名痛风痛风是一种常见病,欧美国家总人群痛风发病率约0.13%0.37%，近20年来逐年上升,痛风的流行病学,发病率高，多见于中老年男性及绝经后妇女美国白种男性：累积患病率8.6，原发性痛风5.91中国上海：男0.77，女0.34，合计为0.342存在种族差异，欧美及日本的发病率高于我国原发性痛风发病率逐年上升1977197820.2/10万，1995199645.9/10万3痛风约占风湿病门诊的5.015,1.Roubenoffetal.JAMA.1991,266:3004-3007.2.ChenS,etal.ChinMedJ,1998,111:2282-2230.3.Arromdeeetal.JRheumatol.2002,29:2403-2406.,我国高尿酸血症流行病学研究,高尿酸血症与痛风,高尿酸血症（Hyperuricemia）：370C时血清中尿酸含量男性超过420mol/L(7.0mg/dl)；女性超过357mol/L(6.0mg/dl)痛风（gout）：尿酸在血液中饱和，尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病，严重者呈关节畸形及功能障碍,尿酸的生理作用,尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物，清除氧自由基及其他活性自由基的作用，比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因才完全失活，保持体液的高尿酸水平是进化的表现，可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一（人类300umol/Lvs牛20umol/L）心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有一定的保护作用血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下,痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,5-磷酸核糖+ATP,PRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶,尿酸的产生,尿酸的排泄,内源性尿酸,外源性尿酸,80%,20%,每天产生750mg,尿酸池(1200mg),肾脏排泄2/3,肠内分解1/3,进入尿酸池,60%参与代谢,每天排泄500-1000mg,肾脏排泄尿酸,肾脏近曲小管尿酸盐转运体,URAT-1电压驱动转运体galectin-9hOAT1/3钠离子共转运体X有机阴离子,URAT-1尿酸盐阴离子交换器,URAT1基因位于染色体11q13参与尿酸盐重吸收过程该转运过程为通道介导，有饱和现象，不受膜电压和细胞内外pH值影响与尿酸盐交换的主要为有机阴离子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经URAT1排泄，说明URAT1是促进尿酸排泄药物的作用靶点。,galectin-9半乳糖苷结合蛋白,其基因定位于17号染色体短臂尿酸盐单向转运体（UAT），参与分泌过程电压敏感，乳糖、葡萄糖可影响其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性,OTA有机阴离子转运体,hOTA1基因位于染色体11q13.1电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子底物广泛，尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、ACEI、叶酸、氨甲喋呤等将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞,hOTA2基因位于染色体11q11.7有机阴离子/二羧酸盐交换子底物广泛，与OTA1类似受性激素调节参与尿酸盐分泌？重吸收？,痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗,内容提要,高尿酸血症的发病机制,高尿酸血症,原发性高尿酸血症,继发性高尿酸血症,酶代谢缺陷,分子代谢缺陷,生成过多,排泄减少,1%,10%,90%,嘌呤合成增多,核酸转换增加,肾脏排泄减少,高尿酸血症的诊断,尿尿酸排泄量800mg/d(普食)或600mg/d(低嘌呤饮食)24h尿酸排泄超过1000mg为尿酸产生过多24h尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄不良尿酸清除率(Cua)12ml/分方法：收集60分钟尿，测Uua，同时测Sua，计算每分钟尿酸排泄量和血尿酸值之比Cua/Ccr10%尿酸生成过多420umolL(7mg/dl)女性360umolL(6mg/dl),血尿酸浓度,高尿酸血症和尿酸性肾病,高尿酸血症：由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高尿酸性肾病：高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。,尿酸性肾病类型,急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石,痛风性肾病,肾髓质或乳头处尿酸盐结晶,慢性间质性炎症,肾小球血管床受累,肾小管萎缩,管腔闭塞,肾功能不全：蛋白尿血尿等渗尿高血压氮质血症,尿毒症,高血压,动脉硬化,继发感染,肾结石,肾内小钙化,痛风性肾病患者通常患痛风长达10年以上，平均年龄55岁，常伴发退行性血管病变蛋白尿发生率为20%50%，此时表明已有肾脏损害，尿中管型出现说明肾脏损害较为严重,临床特点,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,高尿酸血症肾病,亦称为急性梗阻性肾病主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高，导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞急性肾衰竭。,尿酸性结石,危险因素高尿酸血症尿pH值降低尿量减少高尿酸尿存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2倍,MRI,B超,高尿酸血症是心血管疾病的危险因子！,100多年前，Davies曾提出：在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管、心脏和肾脏的变化。,DavisJrNS,JAMA1897,29:261,至今为止，国际上已有16个较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价，其中15个研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险，10个研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。,研究项目时间样本尿酸与尿酸是独立CVD有关危险因素ChicagoHeartAssociationDetectionProjectinIndustry197924,997+HypertensionDetectionandFollowupProgram198510,940+KaiserPermanenteMultiphasicheathCheckup19902,062+OloivettiHeartStudy1994547+NHNESI19955,421+Aldermanetal19997,978+Lehtoetal19981,017+CommunityHypertensionInterventionProject1999718+NHNESIII199916,025+SHEP19994,327+Kleinetal19732,530+-Ruenanenetal19826,355+-HonoluluHeartProgram19847,705+-EuropeanWorkingPartyonHighBloodPressureintheElderly1991822-Wannametheeetal19977,688+-FraminghamHeartStudy19996,763+-,16个大规模的前瞻性流行病学研究,血尿酸水平与心血管事件的相关性流行病学研究回顾,RiskFactorsinCardiovascularDiseaseWHO/ISHGuidelines1999,AgeGenderPre-existingCVDSmokingLipids/LipoproteinsObesityPhysicalActivitySocio-economicStatusEthnicityGeographicRegion,SystolicBPPulsePressureFibrinogenHomocysteineLevelLDLParticleSizeApolipoproteinsPlasmaReninActivityGeneticsUricAcid,尿酸与心血管病的关联方式,因果关系直接or间接心血管病发病危险的标记因子代谢综合征的一个环节,因果关系假说,尿酸增加血小板的粘附和聚集，刺激血管壁产生炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块发展动物实验发现，别嘌呤醇可有效改善心肌缺血，减少心肌梗塞面积和再灌注损伤；临床随机对照试验显示，服用别嘌呤醇改善心功能，降低死亡率尿酸可激活平滑肌细胞MCP-1的表达；激活NF-kB、AP-1，这些可能与高血压及心血管病有关。Hypertension.2003，41(6):1287-93,心血管病发病危险的标记因子,体内氧自由基和过氧化物增多的标志体内存在缺血缺氧状况的标志代谢综合征的标志高血压性血管病的早期标志肾脏早期损害的标志,UricAcidandSurvivalinCHF,研究目的确定是否尿酸水平与CHF预后有关尿酸的作用是否独立于其它已知的危险因素，如VO2峰值14ml/kg/min和LVEF9.50mg%),COX-ProportionalHazardAnalysis,2.02,3.29,7.29,0,2,4,6,8,MVO220ml/min）不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹禁忌症及注意事项不宜用于严重肾功能损害患者(GFR20ml/min）治疗期间每日饮用液体量不少于1.52升孕妇慎用,立加利仙的药代动力学,在胃肠道吸收，吸收后在肝脏代谢，去卤化，生成同样具有排尿酸作用的代谢产物主要以原型和代谢产物与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不会过多的增加肾脏的负担！,立加利仙主要经过肠道排泄,口服后约50%未吸收药物以原型药物排除到粪便中，约82%吸收部分以代谢产物的形式排除到粪便中，经由肾脏排除的量仅18%,立加利仙vs别嘌呤醇作用机理促进尿酸排泄抑制尿酸生成起效时间快4小时慢肝损害无有干扰嘌呤代谢无有服用方法qdtid适用患者90%10%,苯溴马隆与别嘌呤醇对于原发性痛风的疗效比较,方法：前瞻性试验，原发性痛风男性患者86例别嘌呤醇300mg/d组1尿酸排泄正常26例组2尿酸排泄减少23例苯溴马隆100mg/d组3尿酸排泄减少37例,Perez-RuizF,etal.AnnRheumDis,1998,57:545-549,治疗前后数据比较,i治疗前f治疗后，治疗前后比较P25ml/min并合环孢素A治疗的肾移植病例,器官移植患者痛风的治疗（续）,NSAIDs与环孢素A有减少肾血流引起肾功能受损的协同作用，应避免使用秋水仙碱可引起肌神经病,这在移植后的患者更常见。对肾移植后急性痛风关节炎治疗的推荐方案为:第1、2天口服秋水仙碱0.6mg,每日2次,如出现腹泻停药;第39天口服0.6mg,每日1次,出现腹泻后停药。,器官移植患者痛风的治疗（续）,苯溴马隆用于因肾移植接受环孢素A治疗而引起高尿酸血症的病人一项前瞻性的研究NephrolDialTransplant(1994)9:548-551,目的前瞻观察苯溴马隆治疗移植术后高尿酸血症的效果及安全性。促尿酸药物的使用对移植后肾脏功能的影响。,方法病例数：25人，其中男性15人，女性10人入选标准：14例用，11例未用硫唑嘌呤和/或强的松高尿酸血症（男性491umol/L，女性359umol/l）正常稳定的移植后功能血浆肌酐范围在82umol/l到276umol/l肌酐清除率在21到78ml/min试验期间移植功能保持稳定,苯溴马隆明显降低平均血浆尿酸浓度(57918umol/l31324umol/l，P0.001)尿酸清除率从5.40.4%增加到17.21.0%(P0.001),血尿酸,尿酸清除率,血尿酸的变化,尿酸清除率的变化,血浆尿酸下降迅速持久（除两例病人外），且一周后尿酸水平变化不显著，25人中21的降尿酸表示尿酸水平正常化。,25例病人血尿酸水平随时间推移的变化,治疗期间不影响环孢素A药物浓度也没有血液毒性现象除了一个已知结肠易激综合症患者报告增加腹泻，其他病人无副反应现象治疗期间也没有偶发痛风和任何尿路结石病,安全性,苯溴马隆用于因肾移植接受环孢素A治疗而引起高尿酸血症的病人疗效显著、安全性高et,al.NephrolDialTransplant(1994)9:548-551,结论,立加利仙的安全性,较大液体饮用量及将尿液PH值维持在6.56.8之间，能减少尿路尿酸盐沉积的危险。同服水杨酸盐不影响其降尿酸作用。立加利仙不影响酚红和马尿酸的排泌，不会影响肾小管的浓缩稀释功能,立加利仙也能对抗噻嗪类利尿剂所致的高尿酸血症，而不影响其利尿效果。对电解质和血糖的排泌无影响。立加利仙能明显增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效应。故与上述药物同用时，应注意其毒副反应的发生。,立加利仙的安全性,立加利仙的处方资料,铝塑包装50mg10Tab/盒推荐剂量50mgQd治疗期间每日饮用液体量不得少于1.52升,治疗误区（一）,痛风的治疗目的：血尿酸理想目标值：300-360mol/L（5-6mg/dl）预防急性发作防治痛风结节形成保护肾功能,血尿酸水平降为417mol/L（7mg/dl)即可,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：141-142,内源性尿酸80%,外源性尿酸20%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：69,治疗误区（二）,过分依赖严格的饮食控制,肾脏排泄减少90%,尿酸产