gmp企业自检报告整改报告

1 / 22 gmp 企业自检报告整改报告 药品生产管理和质量管理自查情况 申报单位：安徽省华鼎生物科技有限公司 电话：日期： 2016-05-18 安徽省华鼎生物技术有限公司 中药饮片实施 GMP 的生产管理和质量管理自查报告 1、自检系统为切实有效的开展 GMP 自检，以及对自检查出问题能得到及时整改，确保公司生产经营活动符合GMP 规范要求，公司成立了以总经理王学林为组长，质量负责人黄文林负责、生产负责人及各部门负责人为 成员的自检领导小组，其中日常工作由质量负责人黄文林负责。自检领导小组按照药品生产质量管理规范的要求，每年至少一次对质量管理体系各个方面进行了全面的自查。 2、企业概况 安徽省华鼎生物科技有限公司，是2016 年 10 月成立的中药饮片生产企业，公司位于安徽省天长市经济技术开发区，公司建筑面积 2200 ，占地面积 6000，年生产能力为 10 吨。生产剂型为中药饮片。品种为松花粉饮片。公司于 2016 年 10 月经省局批准立项，厂房设施由蚌埠瑞风净化设备工程有限责任公司设计院设计、施工，于 2016 年 10 月竣 工。并于 2016 年 4 月通过省市药监局验收，取得药品生产许可证。 2 / 22 3、依据 GMP 第二章要求，建立公司质量管理体系：由领导机构与人员、制度及系统文件、设施设备、生产质量要素、体系运行五大要素构成。领导包括法定代表人和企业负责人，其在质量管理体系中起着决定性作用，是决定其他四大要素能否正常发挥作用的核心。规定其职责是：建立企业的质量体系，实施企业质量方针，并保证企业生产、质量管理人员行使职权。履新企业第一质量责任人职责，对社会和公众负责，保证药品安全。公司质量质量保证体系是由生产、质量、供应储运、业务 等各个保证药品质量部门组成的。各个有关部门依据各自的职责强化生产要素控制，从而是保证生产出合格药品。公司制定了一系列制度、系统文件，包括职责、管理标准、技术标准、工作标准、奖惩措施等的内部文件。它是保证质量管理体系有效运行的基础，也是质量管理体系运行中各机构人员应遵守的行为规范。 设施设备是保障质量管理体系运行的硬件和基石。是保障药品质量的关键因素。 质量管理体系的运行是确保药品质量的关键环节，是对领导机构人员、制度系统文件、设施设备等四个要素的综合运转能力的检验，如质量管理体系的运行环节出现问题将直接导 致药品生产质量安全问题。对监督检查中发现的问题，除依法予以行政处罚外，要透过问题的表观现象抓本质，查找质量管理体系中出现的问题的环节，有针对性的给企业提出整改意见，使企业领导予以重视，各级机构和人3 / 22 员认真负责，制度文件有效执行，设备正常运转，运行有效无障碍。促进企业不断完善质量管理体系，发挥质量管理体系各要素的作用，从而建立和实现药品监管长效机制。以全面质量管理的观念从人、机、料、法、环五个方面，特别是人员、净化系统方面开展质量风险评估。 4、依据 GMP 第三章，组建机构与人员， 本公司企业现有员工 33 人，其中专业技术人员 12 人。我公司成立了生产设备部、技术质量部、业务部、财务部、综合办公室和饮片生产车间等部门，并详细制定了各部门和各级管理理人员的岗位职责，生产负责人和质量负责人均具有中专以上学历和初、中级技术职称，具有较长时间的药品生产和质量管理经验及组织能力。 生产设备部、技术质量部负责人均有医药相关专业学历，多年从事药品生产和质量管理，具有丰富的管理经验，有能力组织企业的药品生产，并能对整个生产过程实施有效的质量监控。生产设备部、技术质量部人员不相互兼任隶属。 企业对各级管 理人员、生产、检验人员、质监员按GMP 要求，有组织、有计划、分层次、有针对性的培训和考核。根据年度培训计划及实施细则，聘请了有关专家和公司技术管理人员分层次、分内容进行了全员培训，共培训了 100人次， 50 课时之多，并派 4 人参加省市局举办的 GMP 培训班和药检操作技能培训，凡是上岗的生产操作人员和质量检验4 / 22 人员都经过了专业技术培训和业务考核。并根据考核结果，核法上岗证。所有的检验人员，均接受过药检的培训及上岗证。保证了在 GMP 实施过程中，各类员工能满足药品生产质量管理规范要求。生产操作人员经过 GMP 系统知识培训和 生产操作培训及考核。经过岗位培训，现场操作考核合格人员，方可上岗。 公司根据 GMP 要求制定完善了各项卫生管理制度，厂区内卫生实行分区管理，分别制定了清洁卫生管理规程，配备了必要的清洁卫生设施。生产车间各岗位依据生产工艺要求，规定了清洁方法、程序、频次、清洗工具、清洁剂的使用、存放，并严格实施。生产区使用不产生脱落物、易清洗的卫生工具，并在指定地点清洗、存放。工作服采用质地光滑、防静电、不脱落纤维的材质制作，满足生产操作要求，并制定了工作服清洁频次和周期。生产区实施严格管理，操作人员不得化妆和佩戴 饰物，不裸手直接接触药品。对进入生产区的人员必须按相应程序更衣、穿鞋。对直接接触药品的操作人员，至少每年进行一次健康检查，发现问题及时调离处理。质监员对个人卫生进行检查，并建立检查记录。 5、依据 GMP 第四章要求，进行厂房与设施设计建造。生产厂房与交通干道的距离大于 200 米，且中间有绿化带隔离，厂区生产区、辅助区、办公区，布局合理。厂区道路均为水泥路面，无土裸露，绿化面积达 30%以上生产环境整洁5 / 22 安静。生产车间分分装车间和外包装车间，待包装品通过传递窗从分装车间移交到外包装车间。人流物流布置合理， 避免了交叉污染。仓库和生产车间相邻，位于生产车间西边。仓储区分原料区、包装材料区、成品区。仓库面积与生产规模相适应。化验室位于仓库西边。检测仪器、房间功能布置基本满足目前生产需要。 6、依据 GMP 第五章要求，结合公司产品特点，配置生产、检验设备，制定了对设备的选型、安装调试制度，以保证设备符合生产工艺、卫生等要求。直接接触药品的设备表面、用具采用不吸收药品、且不与药品发生化学反应的不锈钢材质。生产车间设备的选型、安装符合 GMP 的要求，易于清洁，与药品接触的表面光滑平整。生产车间的主要设备DXD-60C 自动分装机。经过验证，能满足生产需要。车间生产设备有明显的状态标志，定期维修保养并记录，用于生产检验的仪器仪表、衡器按规定进行了校验。 7、依据 GMP 第八章要求， 公司根据 GMP 制定了一套完整的文件系统，制定了文件的起草、审核、批准、撤销、印刷及保管的管理制度，保证文件能严格执行。文件的发放、收回、销毁能及时记录。根据文件不同要求共分三个部分：管理规程、操作规程及记录表格。各种管理标准 189 份，操作规程 33 份。 8、 依据 GMP 第九章要求，组织相关人员编制了生6 / 22 产品种的工艺规程 、各项 标准操作规程，批生产记录和各种日志式记录共 余份。并能严格按 GMP 要求实施。在实施过程中能够严格按照规定程序进行记录，不任意更改。按工艺规程各项操作规程批生产指令和批包装指令组织生产，在生产过程中，加强工艺查证、物料领用管理、清洁与清场管理，以防止污染、混药和差错。做到一切行为有标准；一切行为有记录；一切行为有监控；一切行为可追溯。对标示性材料的领用、发放、使用和销毁进行严格管理，按批包装指令领取，按实际需用量发放，确保使用数、销毁数和剩余数与领用数平衡，并有记录。 按每批进行清洁、清 场、质监员严格按清场管理规程进行检查，合格后发放清场合格证，正本归本批生产记录，副本做下一次生产前的凭证，归下一批的生产记录。 批生产记录做到内容真实、记录及时、数字完整、字迹清晰并不得随意涂改。对每批产品进行物料平衡检查，对有差异的严格按偏差处理规程进行调查分析和处理。 厂房、设施、设备、容器、管道、物料等严格执行状态标志管理制度。 拼箱严格执行药品包装合箱管理规程，拼箱记录纳入批包装记录统一装订保存，并按规定填写产品批号及生产日期，批包装记录纳入批记录统一装订保存。 9、依据 GMP 第 10 章要求，本公司的质量管理部门7 / 22 受总经理的直接领导，配备了一定数量的质量管理和检验人员，技术质量部门负责人具有中级以上职称，从事药品质量管理多年，具有丰富的药品管理经验和能力，人员都经过培训，持证上岗。根据检验要求配置了 CS69-02C 快速水分测定仪、 TG328A 分析天平、 XTL20 显微镜、马沸炉等，基本保证控制产品质量的需要。 根据 GMP 的要求，遵循全面质量管理的宗旨，建立一套完善的三级质量保证体系，制订了各项管理制度，检验操作规程，验证方案等。并严格按照制度和规程执行，履行对原辅料包装材料、中间产品、成品关键控制点等的检验。履行对物料和中间产品的审计和决定使用职责；取样和观察职责，对生产全过程实行质量监控、监督和管理，确保产品质量。履行定期开展内部自检，外部质量审计。 本公司成立了专门处理投诉与不良反应机构，制定了药品不良反应的报告处理程序，专人负责不良反应上报，及产品质量问题和用户意见及质量投诉处理工作。 验证管理 按照 GMP 要求成立了验证领导组。制定了验证方案，组织实施并出具了验证报告。保证仪器仪表、生产设备、生产工艺满足生产药品的质量要求。 物料管理 按照 GMP 的要求，公司制定了物料从采购、储存、发放、领用等一系列标准管理规程。对主要原辅料、包装材料的供应商的质量保证体系，进行考察、评估、8 / 22 审计，严把质量关，。购进的物料及入库产品严格按规定取样化验，待验产品和物料、合格产品和物料均有明显的标志，分区存放。按物料性质分区、分位存放。库内设有通风、照明、防鼠、防虫及温湿调控设施，保证物料按储存要求存放。领料员凭批生产指令到仓库领用物料及内包装材料，仓库保管员、领料员、质监员要进行三核对，并在领料单单上签字。包装标签按国家食品药品监督管理局规 定的内容、式样、文字制作，经技术质量部审核后印刷。购进的包装标签由技术质量部检验合格后入库。专人专柜存放。包装标签凭批包装指令领用。标签领用、发放、使用、销毁均制定有相应的管理规程和记录。相关记录完整，有发放人和领用人签字。 在物料储存方面，确保合格的物料储存 条件符合要求，强调不合格的物料专区存放，并有易于识别的明显标志，且给予及时处理。 10依据 GMP第 10章第十二章 产品发运与召回要求，公司制定了产品销售管理规程，和药品因质量原因和非质量原因退货与收回的管理制度，建立了销售记录 ，确保必要时可及时全部追回。 依据 GMP 第十三章要求，本公司制订了企业自查管理规程，成立了自查小组，按自查管理规程要求，每年至少进行一次全项检查，每半年针对重点项目及影响产品质量的关键环节进行检查，包括人员、厂房、设备、文件、生产管9 / 22 理、质量管理、物料管理、产品销售、产品收回等项目进行检查，建立了自检记录。针对检查存在的问题及时提出整改意见，并督促整改，整改后有整改完成回复报告。 11、生产许可证验收认证缺陷项目整改情况 1、未严格按照培训计划对生产人员、检验人员进行培训， 应进一步加强针对性培训；由公司办公室负责，制定培训计划，有针对性培训，并进行考试。 2、生产质量管理文件可操作性不强，应根据企业实际补充修订；由公司生产设备部、技术质量部负责，根据企业实际进行完善。 3、文件管理欠规范，应按要求加强管理；由公司办公室负责，制定文件发放回收登记表，加强文件管理。 4、检验设备尚有欠缺，应增加马沸炉、留样柜等检验仪器、设备；由公司生产设备部、技术质量部负责，采购马沸炉、玻璃干燥器、留样柜等与拟生产品种质量标准的检验仪器、设备。 5、生产记录表格设计欠规范，应进一步修改完善；由公司生产设 备部、技术质量部负责，增加称量复核等内容。 6、设备验证、工艺验证方案及报告不够完整，应进一步补充完整；由公司生产设备部、技术质量部负责，严格按制定的方案验证。 7、物料、包材供应商评估资料不全。公司生产设备部、技术质量部负责，重点对原料和内包装材料供应商资质、生产能力、质量保证能力等进行审核，从源头确保产品质量。 12、总结 10 / 22 我公司属于新建中药饮片生产企业，自建厂以来，严格按照 GMP 要求进行管理。狠抓生产硬件改造、 GMP 软件制定工作，从制度和程序上保证饮片的生产质量。生产的饮片经检测各 项质量指标均符合标准要求，并经质量受权人审核放行，方可投放市场。 在实施管理过程中，我们深深体会到对于一个中药饮片生产企业，实行 GMP 管理是十分重要的。 GMP 可以从根本上防止人为差错，混淆、最大程度避免药品交叉污染和混药，确保饮片生产质量。公司将在通过认证后不断提高、完善 GMP 的硬件和软件管理水平，保证饮片质量。 本次 GMP 自查从人员与机构、厂房与设施、设备、物料、卫生管理、验证管理、文件管理、生产管理、质量管理、产品销售与回收管理、投诉与不良反应报告，自检十二个方面进行了严格的自查 ，共查出 6 个一般缺陷项目，已于 2016 年 5 月 20 日前整改完毕，自查领导组认为基本符合 GMP 要求。 安徽省华鼎生物科技有限公司 2016 年 5 月 18 日 GMP 认证检查缺陷整改资料 二 0 一二年十一月一日 *限 公 司 目 录 11 / 22 认 证 检 查 缺 陷 整 改 报告 .3 2. 附件1.8 3. 附件2.10 4. 附件3.15 5. 附件4.17 6. 附件5.22 7. 附件6.25 8. 附件7.12 / 22 .36 9. 附件8.41 10. 附件9.49 10. 附件10.57 11. 附件11.60 GMP 认证检查缺陷整改报告 *认证管理中心： 我公司于 2016年 10月 23日至 10月 25日接受了 GMP认证检查组对我公司片剂 *的现场检查。检查中未发现严重缺陷，存在主要缺陷 1 项、一般缺项 9 项。对检查中提出的问题和缺陷，公司领导十分重视，及时召开整改工作会议，研究布置了整改工作，并要求各部门严格按照 GMP 的要求认真整改落实。现将整改情况报告如下： 1、公司现有储存区空间不足，部分仓储场所未纳13 / 22 入体系管理。第五十七条 原因分析：由于今年对仓储面积规划不够周全 以及近期化工物料到货较 集中、数量大，个别化工物料暂存于科研所用库房，因是暂存所以疏忽了个别货位的码放，出现了不整齐的情况。但该库房有符合要求的通风照明及有相应的温湿度监测设施，并有温湿度监测记录，货位卡及物料台账等。 纠正与预防措施： 将科研所用物料移至药研所库房进行管理，其他生产物料纳入 GMP 体系管理，按 GMP 要求进行了码放。根据公司现有仓储面积情况，计划 2016 年新建库房面积 800 平米以满足储存要求。 2、通过查询文件和询问，质量风险评估、控制管理规程未制定主动性开展风险管理以及对出现的 质量事件风险评估应涉及的人员、采取措施是否有次生风险等规定。第十三条 原因分析：由于风险管理为新版 GMP 新增内容，相关人员认识程度、知识水平有限，并且文件执行时间较短，缺少相关使用过程的经验积累，导致该版本文件内容不完善。 纠正与预防措施：对质量风险评估、控制管理规程进行了修订，增加了“主动性开展风险管理以及对出现的质量事件风险评估应涉及的人员、采取措施是否有次生风险等14 / 22 内容” 。 3、未以文件形式明确个别岗位的职责。第十八条 原因分析：上版 GMP 文件有副总裁岗 位职责、副总裁岗位职责，但没有按新版 GMP 文件管理规定对这两个副总裁职责更新，所以检查时没有查到相关的文件。 纠正与预防措施：按要求对副总裁岗位职责、副总裁岗位职责进行更新，更新后文件编号为、。 4、个别人员培训的针对性不足，如保洁员肖玉春2016 年培训未涉及微生物有关知识。第二十七条 原因分析：固体制剂车间保洁员 2016 年参加了卫生微生物学知识的培训，但 2016 年 9 月 28 日进行统一培训时因故未能按时参加，后未及时进行补培训。 纠正与预防措施：按要求 对保洁员肖玉春进行卫生和微生物知识的培训并进行了考核。 5、公司对厂区所处的环境缺少有效监测、对抗肿瘤药车间回风直排处理系统缺少评估。第三十九条 原因分析： 由于我公司厂区所处位置的特殊性，东侧为废品收购站聚集区，南侧为木材加工厂，西侧是立时达制药有限公司，这三家企业建厂时间均在我公司建厂之后；根据目前厂区所处环境的现状，大气环境有可能受到污染，且污染源来自东侧的可能性较大，但是我公司生产车间均采用净化空调系统，其本身已具备空气净化的处理功能。 15 / 22 抗肿瘤药的直排系统组成及 风险分析： A、系统组成描述：抗肿瘤药的功能间排风方式均采用直排形式，整套系统分别由产尘间、车间南侧其它功能间、车间北侧其它功能间三组独立的排风净化处理单元组成。 B、排风净化处理系统的组成及参数：该三组排风净化处理系统是由初、中效两级过滤装置组成，其中初效滤材采用板式结构，材质选用玻璃纤维、无纺布等，过滤精度达到 G4 等级；中效滤材采用袋式结构，材质采用复合无纺布、玻璃纤维及合成纤维等材料组成，过滤精度达到 F7 等级，初阻力 120Pa。 内部环境交叉污染的分析： A、排风系统采用三套装置，产尘房间及南北 侧功能间的直排系统均为独立单元，有效避免了交叉污染的风险。 B、该车间只生产两个品种，且不同时生产，是独立阶段性生产方式，两个品种的活性成份均不过筛和粉碎，有效 降低了交叉污染的风险。 外部环境污染的分析： A、定期清洁并更换空气净化处理装置的滤材，在空调净化系统管理规程规定滤材的清洁周期为每月清洁或更换品种时清洁，更换周期一年。 B、抗肿瘤药的排风粉尘含量前期在动态情况下已做过检测，其监测数值为 /m3、 mg/m3、 mg/m3，三组数值均低于北京市地方标准大气污染物综合排放标准 DB11/501-XX 的 mg/m3 的排放标准，对环境不会造成污染。 16 / 22 纠正与预防措施：已联系专业的监测部门对厂区周边环境的大气，分时段进行监测，内容包括在生产区位置设置 4 处监测点，分两个时段监测包括粉尘、氮氧化物、二氧化硫、非甲烷总烃四项内容，目前监测工作已经展开；监测抗肿瘤药回风直排处理系统的静态时的粉尘含量，定量分析空调处理系统的可靠性。 6、未按照文件要求制定生产设备的预防维修计划。第八十条 原因分析：依据公司内部的管理规程设备管理规程，动力部门负责制定年 度检修计划，此计划目前每年都在实施，检修计划中涵盖部分设备的预防性维修计划，但未对所有生产设备明确的做出预防性维修计划 纠正与预防措施：动力设备车间已制定了公司主要设备的预防性维修计划， 2016 年 1 月之前完成所有生产设备的预防性维修计划。 7、公司缺少对自备水源供水系统的监测维护；未按照公司文件实施原水微生物污染的警戒限度和纠偏限度。第一百条、第一百零一条 原因分析：我公司自备水源设备的监测维护工作在管理文件中有所体现，但未明确具体的监测内容及维护周期。由于公司每年度 均对自备水源实施第三方检测，且检测项目符合中华人民共和国卫生部生活饮用水水质卫生规17 / 22 范和生活饮用水集中式供水单位卫生规范，因此未对原水微生物污染的警戒限度和纠偏限度做出明确的规定。 纠正与预防措施：修订生活饮用水系统管理规程中维护项中的相关内容，建立生活饮用水系统巡检记录。针对原水微生物污染的警戒限度和纠偏限度问题，已制定生活饮用水微生物警戒限度与纠偏 制药有限公司 药品 GMP 认证现场检查不合格项目整改报告 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心： 针对 2016 年 4 月 20 日至 24 日国家食品药品监督管理局药品 GMP 认证检查组对我公司大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂进行现场检查提出的 14 项一般缺陷项目，我公司在第一时间召开了整改会议，对存在缺陷的原因进行了详细的调查，对可能造成的风险进行了评估，会议中对拟采取的整改方案进行了审核批准，并按方案要求将各项整改项目落实到位，现将缺陷项目的整改情况予以报告。 制药有限公司 2016 年 5 月 10 日 药品 GMP 认证现场检查缺陷的整改方案 1、部分生产人 员现场考核记录未按规定进行保存。 缺陷的描述：我公司针对生产操作规程培训考核，主要以现场考核为主，由被培训员工在现场进行模拟操作，18 / 22 培训教师在现场观察其整个模拟操作过程。被培训人现场操作无差错，则在培训记录成绩栏中记为合格，被培训人现场操作有明显差错，则在培训记录成绩栏中记为不合格，并填写培训效果评价表。现场考核没有以文字的形式记录考核过程，所以在生产人员培训档案中没有现场考核记录。 产生缺陷的原因分析：在我公司的人员培训管理制度中，对于 SOP 培训现场考核内容，没有明确 的规定，没有以文件形式制订现场考核记录。 相关的风险分析评估：现场考核没有记录，存在现场考核的针对性和考核过程没有可追溯性。该缺陷也存在于其他部门 SOP 现场考核中，发生的频率较高。该缺陷不对产品质量产生直接影响。该缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。 采取的整改与预防措施： 修订人员培训管理制度文件，在文件“培训效果评估”中增加现场考核的具体办法，即将现场考核内容按程序和重要性，分解为若干关键操作步骤，按顺序进行考核和记录，对“培训效果评估”中条款顺序进行调整。 修订人员培训管理制度文件，在文件“公共培训 档案”条款中增加“培训现场考核记录”内容，使人19 / 22 员培训现场考核记录按规定进行保存。 新增培训现场考核记录记录文件，将现场考核内容进行具体的明确和细化。 实施的部门和责任人： 办公室：董宝庆。 完成时间：已完成。 相关证明性文件： 修订后的人员培训管理制度。 修订前的人员培训管理制度。 新增的培训考核现场记录。 修订后的人员 培训管理制度的培训考核记录。 2、大容量注射剂车间局部风管改造后的竣工图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字；洁净区的送、回、排风口未编号管理。 缺陷的描述：检查组在检查大容量注射剂车间图纸时，发现我公司所提供的大容量注射剂车间图纸无生产技术部、质量保证部的确认签字。即无法证实该图纸经过相关部门根据实际改造完成的情况对图纸进行最终确认，以确保竣工图纸与实际完成情况一致。同时，在查