希罗达说明书

1 / 21 希罗达说明书 希罗达 希罗达 希罗达是胃肠道肿瘤患者的新希望，用于联合化疗治疗晚期或转移性结直肠癌、晚期或转移性胃癌 希罗达也适用于紫杉醇和化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗 【分类】：乙类 【治疗分类】：化学治疗 【活性成分】：卡培他滨 【适 应 证】： 希罗达适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。 【剂量与用法】： 【推荐剂量】：每日 2,500mg m2，连用两周，休息一周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。 【治疗中剂量调整】： 参考地址 http:/xld/ 希罗达所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量。 2 / 21 1 级。 2 级。 第一次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 100%进行下一疗程治 疗。 第二次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 75%进行下一疗程治疗。 第三次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 50%进行下一疗程治疗。 第四次出现：永久停止治疗。 3 级： 第一次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 75%进行下一疗程治疗。 第二次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 50%进行下一疗程治疗。 第三次出现：永久停止治疗。 4 级： 永久停止治疗。 如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至 0-1 级水平时以推荐剂量的 50%进行使用。 【特殊人群的剂量调整】： 肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不3 / 21 全的病人所进行的希罗达药代动力学研究表明，无需对这类病人做剂量调整。 肾功能不全：尚未对肾功能不全者进行希罗达药代动力学研究。 儿童：尚未在儿童中进行希罗达的疗效与安全性研究。 老年人：无须作剂量调整。但在老年人比年轻人更易对卡培他滨产生毒性 ，故应对其进行密切监测。 【禁 忌 症】：有希罗达严重副反应或对氟脲嘧啶有过敏史者禁用。 【预防措施】： 需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受希罗达治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4-6 次或者夜间腹泻者为 2 级腹泻，每日腹泻 7-9 次或大便失禁和吸收障碍者为 3 级腹泻，每日腹泻 10 次以上或有肉眼血便和需静脉补液者为 4 级腹泻。如发生 2、 3 或 4 级腹泻，则应停用希罗达，直到腹泻停止或腹泻次数减少到 1 级时再恢复使 用。 3 级或 4 级腹泻后再使用希罗达应减少用量。几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合征，但多为 1-2级， 3 级综合征者不多见。多数副反应可以消失，尽管需要暂时停止用药或减少用量，但无须长期停止治疗。 【妊娠及哺乳妇女】： 4 / 21 尚未在妊娠妇女中进行希罗达临床研究，但必须要考虑到如果在这类病人中使用希罗达，可能会引起胎儿损伤。动物实验表明卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。这些发现预示卡培他滨衍生物也具有这种作用，因此不能在妊娠妇女中使用希罗达。如在妊娠期间使用希罗达，或在使用希罗达期间发生妊娠时，必 须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。生育期妇女使用希罗达时必须采取避孕措施。 尽管尚不知希罗达是否能分泌于奶液中，但由于许多药物能在奶液中分泌而有对哺乳的婴儿造成严重副反应的潜在危险性，因此建议使用希罗达的妇女停止授乳。 【副反应】： 希罗达的副反应较少，以下情况可能与之有关： 消化系统：希罗达最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、胃炎等。 严重的副反应相对少见。 皮肤：在几乎一半使用希罗达的病人中发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。 一般不良反应：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。 神经系统：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠5 / 21 等较常见，但严重者少见。心血管系统：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统副作用。 血液系统：中性粒细胞减少且少见也不严重，贫血极少见也不严重。 其他：厌食及脱水常见，但重者极少见 。 【相互作用】： 联合用药：希罗达与大量药物合用，如抗组胺药，NSAIDs，吗啡，扑热息痛，阿斯匹林，止吐药， H2 受体拮抗剂等，未见具有临床意义的副作用。 蛋白结合：卡培他滨与血清蛋白结合率较低通过置换与能蛋白紧密结合的药物发生相互作用的可能性尚无法预测。 与细胞色素 P450 酶间的相互作用：在体外实验中，未发现卡培他滨对人类肝微粒体 P450 酶产生影响。 【药物过量】： 希罗达的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但动物实验以 及对人以最大耐受剂量治疗中，药物过量的表现为恶心、呕吐、腹泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。处理方法应包括使用利尿剂脱水治疗，必要时透析治疗。【保存方式】： 药品应置於摄氏 15 25 度干燥处所；如发生变质或过期，不可再食用。 6 / 21 【药品名称】 商品名：希罗达 通用名：卡培他滨片 【成分】 本品主要成分为卡培他滨。 【药理作用】 卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒 性，但可转化为具有细胞毒性的 5 氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。 【药代动力学】 通过以 502-3514 mg/m2/天的剂量范围对卡培他滨进行的药代动力学研究表明，用药第 1 天和第 14 天时，卡培他滨， 5 -脱氧 -5-氟胞苷和 5 -脱氧 -5-氟尿苷的药代动力学参数相同。第 14 天时， 5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高 30%，但在第 22 天时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时，除 5-氟尿嘧啶外，卡培他 滨及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。 吸收 ：口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为 5 -脱氧 -5-氟胞苷及 5 -脱氧 -5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收7 / 21 率，但对 5 -脱氧 -5-氟尿苷及其次级代谢产物 5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。 分布：对人类血清的体外研究表明，卡培他滨， 5 -脱氧 -5-氟胞苷， 5 -脱氧 -5 氟尿苷与蛋白结合的比率分别为 54%、 10%和 62%。 代谢 ：卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化 为 5 -脱氧 -5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为 5 -脱氧 -5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了 5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。使用所推荐的剂量时，卡培他滨， 5 -脱氧 -5-氟胞苷， 5 -脱氧 -5-氟尿 苷 和 5-氟尿嘧啶的平均血清曲线下面积分别为 mg hr/mL、 mg hr/mL、 mg hr/mL 和 mg hr/mL。 5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射后低 10 倍。尚未发现有别于 5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性，用药 2 小时后，卡培他滨，5 -脱氧 -5-氟胞苷， 5 -脱氧 -5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为小时的指数逐渐降低。用药 3 小时后，5-氟尿嘧啶的分解产物 -氟 - -丙氨酸达到峰值，其半衰期为 3-4 小时。 清除 ：卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除， 71%在尿中恢复原形， -氟 - -丙氨酸为其主要代谢产物。 【适应症】 8 / 21 联合多西紫杉醇治疗包括蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌 ；单药一线治疗转移性直肠癌。 【用法用量】 推荐剂量 ：每日 g/m2，连用 2 周，休息 1 周。每日总剂量分早晚 2 次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。 治疗中剂量调整 ：本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量。 1 级 ：维持剂量。 2 级 ： 第一次出现 ：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 100%进行下一疗程治疗。 第二次出现 ：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按推荐剂量的 75%进 行下一疗程治疗。 第三次出现 ：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按推荐剂量的 50%进行下一疗程治疗。 第四次出现 ：永久停止治疗。 3 级 ： 第一次出现 ：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按推荐剂量的 75%进行下一疗程治疗。 第二次出现 ：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，9 / 21 按推荐剂量的 50%进行下一疗程治疗。 第三次出现 ：永久停止使用。 4 级 ：永久停止治疗。 如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的 最大益处，且在毒性症状恢复至 0-1 级水平时以推荐剂量的 50%进行使用。 特殊人群的剂量调整 ： 肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的本品药代动力学研究表明，无须对这类病人作剂量调整。 肾功能不全 ：尚未对肾功能不全者进行本品药代动力学研究。 儿童：尚未在儿童中进行本品的疗效与安全性研究。 老年人：无须作剂量调整。但老年人比年轻人更易对卡培他滨产生毒性，故应对其进行密切监测。 【不良反应】 本品的副反应可能与以下 情况有关 ： 消化系统 ：最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。严重的副反应相对少见。 皮肤 ：在几乎一半使用本品的病人中发生手足综合征 ：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感10 / 21 或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱发较常见，但严重者很少见。 全身不良反应 ：常有疲乏但严重者极少见。其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。 神经系统 ：头痛、感觉异常、味觉障碍、眩晕、失眠等较常见，但严 重者少见。 心血管系统 ：下肢水肿较轻且不常见。尚未见其他心血管系统副作用。 血液系统 ：少见中性粒细胞减少，极少见贫血，但都不严重。 其他 ：常见厌食及脱水，但重者极少见。 【禁忌症】 曾经出现本品严重副反应或对氟嘧啶有过敏史者禁用。 【注意事项】 需限制剂量的毒性包括 ：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。近半数接受本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液治疗。每日腹泻4-6 次或有夜间腹泻者为 2 级腹泻，每日腹 泻 7-9 次或大便失禁和吸收障碍者为 3 级腹泻，每日腹泻 10 次以上或者有肉眼血便和需静脉补液者为 4 级腹泻。如发生 2、 3 或 4 级腹泻，则应停用本品，直到腹泻停止或腹泻次数减少到 1 级时再恢复使用。 3 级或 4 级腹泻后再使用本品时应减少用量。11 / 21 几乎近一半使用本品的病人发生手足综合征，但多为 1-2 级，3 级综合征者不多见。多数副反应可以消失，但需要暂时停止用药或减少用量，无须长期停止治疗。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚未在妊娠妇女中进行本品临床研究，但必须要考虑到如果在这类病人中使用本品，可能会引起胎儿 损伤。动物实验表明，卡培他滨能导致胎儿死亡或畸形。这些发现预示卡培他滨衍生物也具有这种作用，因此不能在妊娠妇女中使用本品。如在妊娠期间使用本品或在使用本品间发生妊娠时，必须考虑到该药对胎儿损伤或致畸的潜在危险性。生育期妇女使用本品时必须采取避孕措施。 尽管尚不知本品是否能分泌于母乳中，但由于许多药物能在母乳中分泌而有对哺乳的婴儿造成严重副反应的潜在危险性，因此建议使用本品的妇女停止哺乳。 【药物相互作用】 联合用药 ：本品与大 量药物，如抗组胺药、非甾体抗炎药、吗啡、扑热息痛、阿斯匹林、止吐药、 H2 受体拮抗剂等合用，未见具有临床意义的副作用。 蛋白结合 ：卡培他滨与血清蛋白结合率较低，通过置换能与蛋白紧密结合的药物发生相互作用的可能性尚无法预测。 与细胞色素 P450 酶间的相互作用 ：在体外实验中，12 / 21 未发现卡培他滨对人类肝微粒体 P450 酶产生影响。 【药物过量】 本品的临床试验中，未发现由于药物过量而引起的副反应。但动物实验以及对人以最大耐受剂量的治疗中，药物过量的表现为恶心、呕吐、腹 泻、胃肠激惹、肠胃出血和骨髓抑制等。 处理方法应包括使用利尿剂脱水治疗，必要时透析治疗。 【贮藏】 遮光，密闭。 卡培他滨片 胃癌、乳腺癌、结直肠癌专用药 卡培他滨片简介 卡培他滨片是一种对细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，在 1998 年首先在美国获准上市，并于 2001 年在我国获准上市用于治疗结直肠癌和转移性乳腺癌。 XX 年卡培他滨片获得国家食品药品监督管理局批准用于治疗进展期胃癌。 卡培他滨片适用于紫杉醇和包括有蒽环类 抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。适用于结、直肠癌的治疗，有卡培他滨片严重副反应或对氟脲嘧啶有过敏史者禁用，需限制剂量的毒性包括：腹泻、腹痛、恶心、胃炎及手足综合征。 13 / 21 卡培他滨片治疗肿瘤优势 1、方便简便效果好 现有一些晚期标准治疗方案，需要患者到医院去接受 5静脉注射。而采用口服的卡培他滨片代替 5，患者无需去医院，在家中就能获得与持续静脉注射 5相当甚至更好的治疗效果。试验结果显示，与标准治疗方案相比，用卡培他滨片代替 5可 将患者去医院的时间减少 80。患者在家就可以获得同医院一样的治疗效果。 2、副作用小 卡培他滨片在口服以后并不象传统药物那样具有杀伤正常细胞的活性，即使随血液到达全身各部位也不会引起组织正常细胞的损伤 3、价格合理 卡培他滨片价格更低、性价比更好，卡培他滨片卡培他滨价格与同类化疗药相比，价格偏低。对于中国普通家庭来说，治疗费用是接受治疗的重要考虑因素之一卡培他滨片大大缓解患者的经济负担 。 卡培他滨片说明书 【药品名称】 通俗名称：卡培他滨片 汉语拼音： Kapeitabin Pian 【成份】本品主要成份及其化学名称：本品主要成份为卡培他滨，化学名称为： 5-脱氧 -5-氟 -N-羰基 -胞苷。 【性状】 500mg：双凸、长方形、桃色包衣片，除去14 / 21 包衣后显白色。一面有 XELODA 字样，另一面有 500 字 样。 【适 用 症】适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗，适用于结肠癌辅助化疗，适用于结肠直肠癌 的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。 【药理毒理】作用机制：正 常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟 -2-脱氧尿苷酸单磷酸和 5-氟 尿苷三磷酸。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先， FdUMP 及叶酸协同 因子 N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制 2 -脱氧尿 嘧啶核 苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在 尿苷三磷酸的部位错误地 编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合 成。致癌作用、突变诱发和生育能力损害：还没有足够多的研究来研究希罗达致癌潜力。卡培他滨 在体外不引起细菌或哺乳动物细胞突变。 卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内却无致断裂 15 / 21 作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的小核试验中引起染色体异常。生育能力损 害：在小鼠的生育能力和总的繁殖表现的研究中，口服卡培他滨剂量 760mg/kg/天扰乱了动情期并 结果引起生育能力下降。在妊娠小鼠中，在这个剂量没有胚胎存活。动情期的扰乱是可逆的。该剂 量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。在单独的药代动力 学研究中，对小鼠的这个剂量引起 5 -DFUR 的 AUC值大约是患者使用每日建议剂量时相应值的 倍。 【药代动力学】希罗达在体外相对无细胞毒性。该药在体内在酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶。生物活 化：卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种 60KD的羧酸酯酶将卡培他滨大部分 水解为 5 -脱 氧 -5-氟胞苷。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将 5 -DFCR 转化为 5 -脱氧 -5-氟尿苷。然后胸苷磷酸化酶将 5-DFUR 水解为 5- FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。卡培 他滨到 5-FU的代谢途径在结肠直肠肿瘤及毗连减产16 / 21 组织的药代动力学：结肠直肠癌患者手术前口服 7 天希罗达后，结肠直肠肿瘤相对毗连组织的 5-FU浓度的中位比率为。这些比率 尚未在乳腺癌 患者中进行评估，也没有与用 5-FU 输液进行比较。人体药代动力学：希罗达及其代谢 产物的药代动力学已经在大约 200 例癌症患者中得到评估，剂量范围是 500-3500mg/m2/天。在此剂 量范围内，希罗达及其代谢产物 5 -DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并且不随时间的流逝而变 化。然而 5 -DFUR 及 5-FU 药时曲线下面积的增加比例大于剂量的增加比例，而第 14 天 5- FU 的 AUC 比第一天高 34%。母体卡培他滨和 5-FU 的消除半衰期均大约为 3/4 小时。 5-FU 的最 大血药 浓度及 AUC 在患者之间的变异性大于 85%。吸收，分布，代谢和排泄：卡培他滨大约在小时 达到血药峰浓度，稍后 5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收 程度平均 Cmax 和 AUC0-分别降低 60%和 35%。食物同时也分别降低 5-FU 的 Cmax 和 AUC0- 43% 和 21%。食物还使卡培他滨及 5-FU的 Tmax延迟小时。卡培他滨及其 代谢产物的血浆蛋白结合率小于 60%，与浓度无关。17 / 21 卡培他滨主要与人白蛋白结合。 卡培他滨在酶 的作用下大量代谢为 5-FU。二氢嘧啶脱氢酶再将卡培他滨代谢产物 5-FU 氢化为毒性低 得多的 5-氟 -5， 6-二氢氟尿嘧啶。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生 5-氟脲基丙酸 。最后 -脲基丙酸酶将 FUPA 裂解为 -氟 - -丙氨酸从尿中清除。卡培他滨及其 代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨 %出现于尿中。从粪便排泄的极少。从尿 中排泄的主要代谢产物是 FBAL，占所用剂量的 57%。约 3%的药物以原形从尿中排泄。特殊人群： 肝功能不全：在 13 例肝转移引起的轻中度 肝功能障碍患者中，给予单剂量 1255mg/m2 后用一个包括 胆红素， AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分对希罗达进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者 相比，卡培他滨的 AUC0-和 Cmax均增加 60%，而 5-FU的 AUC0-和 Cmax 不受影响。对 于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用希罗达时需谨。 【规格】每片 500mg 【剂量与用法】推荐剂量：每日 2,500mg m2，连用两周，休息一周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用 18 / 21 水 吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。 【治疗中剂量调整】希罗达所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整。一旦减量， 以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量。 1 级。 2 级。 第一次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 100%进行下一疗程治疗。 第二次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 75%进行下一疗程治疗。 第三次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 50%进行下一疗程治疗。 第四次出现：永久停止治疗。 3 级： 第一次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 75%进行下一疗程治疗。 第二次出现：停止治疗，直到恢复至 0-1 级水平时，按维持剂量的 50%进行下一疗程治疗。 第三次出现：永久停止治疗。 4 级： 19 / 21 永久停止治疗。 如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至 0-1 级水平时以推荐剂量的 50%进行使用。 【特殊人群的剂量调整】 肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的希罗达药代动力学研究表