胆碱能系统激动药和阻断药

第五章胆碱受体激动药和阻断药,本章教学要求,掌握毛果芸香碱药理作用及治疗青光眼和虹膜炎的机制。掌握新斯的明的药理作用和应用掌握阿托品的药理作用、临床用途、不良反应。掌握有机磷酸酯类的中毒机制和解救办法。熟悉毛果芸香碱临床上主要应用于治疗青光眼的方法。了解乙酰胆碱的M、N样作用。,包括,胆碱酯酶抑制药（激动）胆碱酯酶复活药（抑制）,直接作用,间接作用,直接激动胆碱受体直接阻断胆碱受体,第一节胆碱受体激动药,一、M、N胆碱受体激动剂：代表：乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)二、M胆碱受体激动剂:代表：毛果芸香碱（pilocarpine）三、N胆碱受体激动剂：烟碱,M、N受体分布图,M胆碱受体激动剂,毛果芸香碱(pilocarpine,匹罗卡品),毛果芸香碱,药理作用选择性激动M受体，对眼睛、腺体作用明显。（一）眼睛：1）瞳孔缩小。兴奋M受体瞳孔括约肌收缩2）降低眼内压。虹膜拉向中央，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通3）调节痉挛.视远物模糊，视近物清晰,何谓眼调节作用？何为调节痉挛？眼在视近物时，通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用称作调节。毛果芸香碱兴奋M受体，收缩睫状肌悬韧带放松晶状体变凸(变厚)屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，近目标影象映在视网膜上，视近物清楚，视远物模糊，这一作用称为调节痉挛,毛果芸香碱对眼睛的作用,（二）腺体分泌增加：汗腺、唾液腺明显（三）其他：平滑肌兴奋、心率减慢,临床应用,1、治疗青光眼青光眼的病理表现：眼内压升高，头痛，视力下降，甚至失明,治疗：扩大前房角间隙，房水回流通畅，眼内压下降对闭角型的疗效较好，用2%毛果芸香碱治疗对开角型的也有一定的疗效,早期有效,2、虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,不良反应,吸收入血产生M-R过度兴奋的症状（流涎、流涕、流泪、多汗、呕吐）,可用阿托品解救,毛果芸香碱,药理作用,临床应用,不良反应,调节痉挛,降低眼内压,缩瞳,虹膜炎,青光眼,MR过度兴奋,第二节胆碱酯酶抑制药,胆碱酯酶抑制药作用机制,乙酰胆碱（Ach）,胆碱乙酸,AChE,药物分类,易逆性胆碱酯酶抑制药非共价键结合的抑制药难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷化合物氨甲酰类抑制药,一、易逆性胆碱酯酶抑制药,常用药物新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵（酶抑宁）、依酚氯铵、地美溴铵、他克林、加兰他敏,【药理机理】,新斯的明（neostigmine）,选择性与AchE结合，暂时(-)AchEAchE水解能力表现为拟胆碱效应。,【体内过程】,季铵，脂溶性低，吸收少而不规则。口服比皮下注射量大10倍，在血浆、肝脏代谢，不易透过角膜及血脑屏障。,【药理作用】,M样作用（具有选择性）1、平滑肌收缩。对胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用较强，并且选择性高。（临床上用于术后腹胀气，尿潴留）2、对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌作用较弱（兴奋副交感神经腺体分泌气管收缩，血压，瞳孔收缩）,Ach积蓄，M和N样作用,N样作用：对骨骼肌的兴奋作用最强。治疗重症肌无力的首选药治疗的机理：抑制AChE直接激动N2受体促Ach释放,【临床应用】,1、重症肌无力（85页）2、手术后腹胀气和尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、筒箭毒碱和阿托品过量的中毒解救5、治疗青少年的假性近视，辅助治疗青光眼,【不良反应】,1、副作用：胃肠道反应，较轻2、过量：恶心、呕吐、腹痛、腹泻胆碱能危象：心动过缓、心律失常；肌无力；大小便失禁；呼吸困难；缩瞳；大汗；中枢症状。解救：洗胃、维持呼吸、静注阿托品。【禁忌症】机械性肠梗阻和尿路梗阻、肌麻痹、支气管哮喘,新斯的明,不良反应,作用原理,副作用,胆碱能危象,禁忌症：,二、难逆性胆碱酯酶抑制药,毒物,脂溶性高，挥发性强，可通过呼吸道、皮肤、粘膜吸收,有机磷酸酯类,【分子结构】,式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素。,单烷氧基磷酰化AChE单烷基磷酰化AChE,中毒症状,急性中毒慢性中毒,ACh堆积,老化,中毒机制,有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键的形式与胆碱酯酶的活性中心上的羟基相结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AchE持久失活，失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起中毒。是难逆性抗胆碱酯酶药,中毒后，如不及早应用胆碱酯酶复活药，磷酰化胆碱酯酶会迅速发生“老化”，即酶的活性不能再恢复，需要等待机体产生新生的胆碱酯酶，才能水解ACh。故中毒后要及早抢救。,急性中毒表现,1、M样症状瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊；口吐白沫、大汗淋漓；呼吸困难、肺湿罗音；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁；心率减慢、血压下降。2、N样症状：神经节兴奋，心率加快、血压升高。骨骼肌：肌束颤动、肌无力、麻痹。3、中枢神经系统：先兴奋、后抑制。,慢性中毒表现,血中活性AChE持续明显下降，临床体征为神经衰弱综合征、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。多发性神经炎。,中毒的防治,1、预防：加强管理，采取有效的劳动保护措施，进行安全知识教育。,移出现场清洗皮肤（冷肥皂水或2%NaHCO3冲洗皮肤）洗胃(2%NaHCO3或0.1的高锰酸钾)导泻（硫酸镁）,（1）清除毒物,2、急性中毒的治疗,注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃，以免生成毒性更大的敌敌畏。对硫磷不能用0.1的高锰酸钾洗胃，以免生成毒性更强的对氧磷,（2）特效解毒药物：阿托品及AChE复活药,1）阿托品大量注射阿托品至“阿托品化”,“阿托品化”,2）解磷定：缓解N样症状，复活AChE,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等,3慢性中毒的治疗阿托品及胆碱酯酶复活药治疗效果都不满意，可定期测定血中胆碱酯酶活性，如下降达50%以下时，应暂时避免与有机磷酸酯类再接触，加强防护，对症治疗。,综合：试述有机磷中毒的机制，临床表现特效解救药的分类及解救机制、作用特点和用药原则？,1、中毒机制：抑制AChE2、症状：M、N、中枢症状3、解救药：阿托品和解磷定4、解救机制：阿托品：M受体阻断作用解磷定：复活AChE5、作用特点：阿托品：缓解M样症状和中枢症状，但不能解除N样症状，不能使AChE复活解磷定：缓解N样症状，使酶复活，但对M样作用和中枢症状无效6、用药原则：就地抢救，争分夺秒,抗胆碱药（anticholinergicdrugs）是一类能与Ach或拟胆碱药竞争胆碱受体，妨碍Ach或拟胆碱药与受体的结合，从而产生抗胆碱作用的药物。(这类药具有亲和性，但无内在活性）,第三节M胆碱受体阻断剂,M胆碱受体阻断剂,N1-R阻断剂,N2-R阻断剂,按对受体的选择性分,M胆碱受体阻断剂,一、阿托品二、阿托品类生物碱三、合成代用品1、合成扩瞳药2、合成解痉药,一、阿托品,（Atropine）从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪等提取的生物碱。口服或粘膜给药易吸收，分布于全身，可透过血脑屏障和胎盘屏障。,作用机制1、选择性阻断M受体，竞争性拮抗Ach对M受体的激动作用,2、大剂量阻断N1受体,药理作用,腺体眼睛胃肠、膀胱平滑肌心脏、血管中枢神经系统,各器官的敏感性不同,依次降低,1、腺体（抑制腺体分泌）,（1）唾液腺、汗腺最显著（0.30.5mg）（2）泪腺、呼吸道腺体（3）大剂量使胃液的分泌，但胃酸浓度影响小，因为许多其他因素影响H+分泌。,2、眼睛,（1）瞳孔扩大（2）升高眼内压（3）调节眼内麻痹病理时悬韧带松弛，视近物清、视远物模糊，用药后（-）M-R睫状肌松弛悬韧带紧张晶状体处于扁平状态屈光度减小视远物清楚，视近物模糊达到睫状肌调节麻痹的作用,扩瞳、眼内压升高、调节麻痹,3、平滑肌松弛,多种肌肉都有效，尤其对过度活动或痉挛收缩1）解除胃肠平滑肌痉挛最好2）尿道、膀胱逼尿肌张力，收缩幅度。3）胆道、输尿管、支气管、子宫平滑肌作用较弱。合用哌替啶,4、心脏,治疗量：心率短暂减慢，不伴血压、心输出量变化（兴奋迷走中枢）较大剂量：心率加快，程度取决张力（阻断窦房结M2-R，拮抗迷走神经）,5、血管和血压,治疗量无明显变化（许多血管床缺乏胆碱能神经支配）大剂量血管舒张，改善微循环,机制未明，与抗胆碱无关,可能原因,抑制汗腺体温散热,直接舒血管,6、中枢神经系统,过量中毒症状：先兴奋（激动、不安、运动失调、谵妄、幻觉、惊厥）后抑制：昏迷,临床应用,1、各种内脏绞痛（用于胃肠绞痛，膀胱刺激症状，小儿遗尿症；对胆道绞痛及肾绞痛常与镇痛药合用。）,4、缓慢型心律失常5、抗休克（感染型休克，伴高热心率过快者不用）6、解救有机磷中毒能解除M样症状及部分中枢症状，对肌束颤动无效。,及早、反复、足量（阿托品化）、中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药（剂量调整）。,注意,不良反应80页,1、副作用（小剂量、较大剂量、中毒剂量）2、中毒反应表现：M-R明显阻断及中枢症状对症处理,解救,洗胃、导泻毛果芸香碱或毒扁豆碱适量的地西泮、并降温和人工呼吸,禁忌症：青光眼、前列腺肥大、老人，心动过速者,阿托品,作用机制,药理作用,临床应用,不良反应及防治,禁忌症,1、腺体2、平滑肌3、眼4、心脏5、血管6、中枢,1、制止腺体分泌2、各种内脏绞痛3、眼科4、缓慢性心率失常5、抗感染型休克6、解救有机磷中毒,山莨菪碱654-2特点：1、解痉作用和改善微循环作用强用于内脏绞痛、感染性休克2、对心脏、腺体、眼睛作用弱3、中枢作用弱，不易透过血脑屏障禁忌症：同阿托品,二、阿托品类生物碱,东莨菪碱,特点：1、中枢作用强：中枢神经系统抑制镇静、催眠、麻醉。（欣快成瘾，个别伴疼痛偶CNS兴奋）2、外周作用弱：与阿托品相似抑制腺体分泌作用,用途：,1、麻醉前给药2、抗晕动病，也可用于呕吐3、抗帕金森病（机制：可能与抑制大脑皮质、前庭神经内耳功能、胃肠运动及中枢抗胆碱有关）,东莨菪碱、山莨菪碱与阿托品比较有哪些特点？,1、东莨菪碱外周作用与阿托品相似，而中枢作用相反，阿托品兴奋中枢，而东莨菪碱抑制中枢，因此常应用于麻醉前给药，抗晕动。2、山莨菪碱与阿托品比较解痉止痛，改善微循环作用强，而无中枢作用，临床常应用于胃肠痉挛和感染性休克治疗,第四节胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定,作用机制,1、解磷定+磷酰化AChE复合物（裂解）磷酰化解磷定+AChE（恢复活性）2、解磷定+有机磷酸酯类磷酰化解磷定（阻止有机磷酸酯类继续抑制AChE活性）,临床应用,1、对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷效果好2、敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差3、乐果中毒无效机理：能迅速控制肌束颤动，对植物神经的功能恢复较差，对中枢神经系统的中毒症状也有改善.,应用时注意事项,1、及早使用，反复给药。2、与阿托品合用(不能直接对抗ACh)3、严格控制剂量(