关注糖皮质激素引起的骨质疏松 ppt课件.ppt

新指南，新启示关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）,GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松,糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因,HANSENLB,VONDRACEKSF.PreventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosisJ.AmJHealthSystPharm,2004,61(24):2637-2654.,2,80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系,1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响,CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:13795.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:4679.,进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南（2006）AmericanCollegeofRheumatologyadhocCommitteeonGlucocorticoid-inducedOsteoporosis(2001)Recommendationsforthepreventionandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosis:2001updateRoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis.Guidelinesonpreventionandtreatment.BoneandToothSocietyofGreatBritain,NationalOsteoporosisSocietyandRoyalCollegeofPhysiciansScientificAdvisoryCounciloftheOsteoporosisSocietyofCanada(2002)ClinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinCanada.(2006)Evidence-basedguidelinesforthepreventionandtreatmentofglucocorticoidinducedosteoporosis:aconsensusdocumentoftheBelgianBoneClub.(2006)ReviewandevaluationoftheDutchguidelinesforosteoporosis(2007)EULARevidencebasedrecommendationsonthemanagementofsystemicglucocorticoidtherapyinrheumaticdiseasesSubcommitteetoStudyDiagnosticCriteriaforGlucocorticoid-InducedOsteoporosis(2005)Guidelinesonthemanagementandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosisoftheJapaneseSocietyforBoneandMineralResearch(2004).,糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状,JClinEndocrinolMetab97:00000000,2012,一项加拿大的人群研究（n=17736），年龄20岁以上，使用医学数据库评价1998年-2008年间糖皮质激素治疗患者的骨质疏松检查和治疗现状,2010-2012年两项新的GIOP指南发布,JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,今天的内容,PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读,糖皮质激素治疗导致骨量流失,vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:77787.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%,腰椎BMD流失(%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),糖皮质激素对松质骨影响大,糖皮质激素对松质骨的影响大于皮质骨，股骨、髋部等区域骨骼受累更显著骨量丢失的程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显有关,吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(3),10,糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制,GC1,25(OH)2D3降解增加,TRPV6（肠钙离子内流通道）表达下调TRPV5（肾钙离子重吸收通道）表达下调,细胞内CaBpD9KmRNA水平下降PMCA1b表达下调,钙吸收减少，血钙降低,PTH,骨吸收降低，骨质疏松,Kidneyint,2004,66:1082-1089中华实验外科杂志.2008,25:1178-1180,糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加,降钙素可明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，从而抑制破骨细胞活性，GC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松,OsteoporosInt,2007,18:1319-1328,糖皮质激素使性激素分泌减少,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2003。P61.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成,性激素分泌减少，导致骨吸收增加,糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，使血循环中雄烷二酮和雌激素水平降低，进而导致骨吸收增加，影响细胞外间质形成和钙盐的沉积,HumGenet,2010,127:249-285中国中医骨伤科杂志，2005,13:23-27,糖皮质激素使肌力下降,Endocrinol,2008,197:1-10,糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关,糖皮质激素对骨骼的直接作用,WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70.,糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209,糖皮质影响Wnt/-catenin信号传导通路，促成骨细胞凋亡,GC抑制LRP5的表达,通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；,19,糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209,糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，促进破骨细胞的表达,GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达,GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；,21,糖皮质激素对骨骼局部因子的调节,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,2010年，Weinstein报道了新的作用机制：糖皮质激素使骨血管生成减少,RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570,糖皮质激素使骨血管生成减少,RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570,糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失,Osteoporos,Int,2009,20:S239-240,糖皮质激素导致骨微观结构的改变,骨质疏松,严重骨质疏松,26,SilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-9,10%骨密度的丢失,10%骨密度的丢失,骨小梁变细,水平骨小梁的丧失,20%强度降低,70%强度降低,正常的骨小梁,骨小梁的减少使骨强度降低,正常,.,异常,28,已破坏的骨组织微结构不能完全修复,1,1,3,3,2,2,4,4,Normal,WithGlucocorticoids,osteoclast,osteoblast,ManolagasSC.JBMR.1999;14:1063,骨吸收骨形成,骨丢失,糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现,RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564570,小结,GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下降、激素代谢紊乱，以及糖皮质激素对骨质本身的影响GIOP的病理表现是骨小梁的破坏，骨强度的降低,今天的内容,PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读,2010-2012年更新的GIOP指南,JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,新指南更新的内容,引入证据水平的评估骨折高风险患者的评估（FRAX）GIOP防治途径与治疗药物,ACR2010：证据水平分级,JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare62(11):1515-1526,IOF-ECT2012：证据水平分级,S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,ACR2001：对于高危患者的评估,对长期（6个月）使用糖皮质激素的患者：仅强调要检测BMD未推荐进行骨折风险评估,AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2001;44:1496503,这样的评估是否足够？,GIOP引起的骨折常常不易被发现,研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37,AngeliA,etal.Bone,2006,39:253-9.,551例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg,1、KanisJA,JohanssonH,OdenA,JohnellO,deLC,MeltonIIILJetal.JBoneMinerRes2004;19(6):893-9.,GIOP骨折相对危险与BMD无明显相关性,GIOP骨折风险不仅与糖皮质激素的累积剂量有关,剂量：7.5mg/d,T.P.vanStaa,etal.OsteoporosInt(2002)13:777787,椎体外骨折风险,椎体骨折风险,无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，糖皮质激素均显著增加骨折风险,GC导致骨折相对风险为对照组24倍GC大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达17倍,SteinbuchM,YouketTE,CohenS.OsteoporosInt.2004;15:323-8.,ACR2010：GIOP的评估时机要前移,JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare62(11):1515-1526,所有的剂量使用3个月或预期使用3个月（证据水平C级）,排除继发性骨质疏松的可能原因,S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,ACR2010：积极推荐FRAX工具评估患者风险,骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标推荐FRAX作为评估未来10年骨折绝对风险的评估工具适用于绝经期后女性和50岁以上男性,基本条件年龄性别体重身高,骨折风险因子父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度,综合评估，计算出骨折相对风险,GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,FRAX对有糖皮质激素治疗史的绝经后妇女与50岁男性骨折风险的评估,白人妇女,年龄（年）,非洲妇女,年龄（年）,白人男性,非洲男性,接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与50岁男性骨折风险评估表,采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子,GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,IOF-ECT2012：FRAX的使用,FRAX中不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程FRAX以2.5-7.5mg/d为标准计算10年骨折风险，对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估,S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,IOF-ECT2012：骨折风险评估和管理流程,S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,激素治疗患者与一般患者启动干预的适应症差异,FRAX10年风险10%FRAX10年风险20%,S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,ACR2010：GIOP何时开始干预？,一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑GIOP的干预，以降低骨折的风险；二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗；“对于GIOP来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干预时机，）任何时间开始也不算晚”。,1、Jean-PierreDevogelaer,StefanGoemaereStevenBoonen,Jean-JacquesBodyJean-MarcKaufman,Jean-YvesReginsterSergeRozenberg,YvesBoutsen.OsteoporosInt(2006)17:8192、SambrookPN(2005)AnnRheumDis64:17617824.,ACR2010：推荐绝经后妇女和50岁男性糖皮质激素治疗患者的防治路径,AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2001;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,ACR2010：推荐绝经前妇女和50岁男性糖皮质激素治疗患者的防治路径,AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum.2001;44(7):1496-503.GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.,IOF-ECT2012的治疗路径与ACR类似,绝经后妇女或50岁男性,绝经前妇女或50岁男性,S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012,GIOP患者骨保护的基础措施,S.Lekamwasam,etal.Osteo