毕业设计（论文）-有机催化合成新型查尔酮类衍生物.doc

学科代码：070701 学号：105703020064 贵 州 师 范 大 学 （本 科）毕 业 论 文 题 目：有机催化合成新型查尔酮类衍生物学 院：化学与材料科学学院专 业：化 学年 级：2010级姓 名：指导教师：完成时间：2014年4月有机催化合成新型查尔酮类衍生物摘要：查尔酮类化合物具有广泛的生物活性。本文以双烯酮类衍生物和蒽酮为原料，采用有机催化合成九种新型查尔酮类化合物，考察不同催化剂、溶剂等合成条件对产品产率的影响，筛选得到最优催化剂为DABCO，最优溶剂为二氯甲烷，产率最高为71.6%，并在此基础上考察了双催化剂的协同催化效果对产率的影响， 产率提高至89.9%。Abstract: Chalcones derivatives have a wide range of biological activity, This paper use diketene and anthrone as raw material, synthesised nine new chalcones derivatives. Reacaction conditions of different catalysts, solvents and other products yield the impact were screened.With optimal catalyst DABCO, solvent methylene chloride, the yield was 71.6%. Dual synergistic catalytic effect on the yield of the catalyst was also investigated, under ideal result, yield significant improvement of 89.9%. 关键字：查尔酮；双烯酮；蒽酮；有机催化；协同催化；Key words: chalcone; diketene; anthrone; organic catalysis; synergetic catalytic;1 引言二苯基丙烯酮，又叫查耳酮。查尔酮类化合物是一类存在于许多药用植物中的天然有机化合物，例如甘草、红花等药用植物中的天然有机化合物1，其基本骨架结构为1, 3-二苯基丙烯酮，由于其分子结构具有较大的柔性可以和不同的受体结合2。现代药理学研究表明查尔酮类衍生物具有多种生物活性，包括：抗肿瘤、抗氧化、血小板聚集、抗寄生虫、抗病毒、抗溃疡、抗菌、抗炎、及抑制、降血糖、保肝等作用3。近几年来关于查尔酮类衍生物的生物活性的研究倍受青睐。图1查尔酮结构9,10-二氢-9-氧蒽（蒽酮）被广泛报道的是蒽酮比色法测食物中糖的含量的多少，因其灵敏度高、重现性好、节约试剂等优点得到国内外的认可,并将蒽酮比色法被列为食物中糖含量的标准分析法之一。也很多有文献报道蒽酮及其衍生物能抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶诱导的 A 聚集活性，及抗肿瘤等活性5-6。拟定蒽酮和双烯酮合成的查尔酮有更广泛，更强的生物活性。本文报道用有机催化合成了九种新型查尔酮衍生物。图2 9,10-二氢-9-氧蒽（蒽酮）的结构1, 5- 二芳基- 1, 4- 戊二烯- 3- 酮(双烯酮) 名乙酰乙烯酮或烯酮二聚物，是活性很高的不饱和醛酮，可以在多个位置（如图3）发生亲核加成反应。本文通过有机催化合成得到1,4-亲核加成产物。图3 双烯酮的反应位点自1989年List等人开始使用有机小分子催化后，科学家们被其操作简便，对空气，水等不敏感及其对环境友好等特点吸引 7。有机催化是指使用不含金属的有机分子作为催化剂的催化模式。有机分子催化剂不含有金属，其主要由氢、氮、碳、硫、磷等元素组成8。使用有机分子作为催化剂一般具有适用范围广、催化效率高、无毒廉价、选择性好、结构简单、易于负载、回收且操作简便、环境友好的等优点。但有机催化的底物适应范围较窄，反应也相对缓慢，用量比较大，其活性调节相对困难 9。随后，多种协同催化模式被报道，不同有机催化剂的催化效率和催化底物范围、催化剂活性、种类丰富性以及催化选择性上各具特色，也有文献报道把两种不同的有机催化剂催化结合用于催化串联反应10-11，既可以发挥这两种催化模式的各自的优势，又符合绿色化学的要求，可能达到很好的催化效果。本文采用多种双烯酮衍生物和蒽酮为原料合成查尔酮类有机物，考察了溶剂、催化剂及有机协同催化剂对合成新型查尔酮类衍生物的影响。2实验方法2.1 实验试剂及仪器三乙烯二胺（DABCO）、蒽酮、双烯酮、蒽酮、脯氨酸、双烯酮，阿拉丁试剂有限公司，苯甲酸、2-萘酚、对硝基苯甲酸、醋酸、氢氧化钠、石油醚、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三甲胺水溶液、二甲胺水溶液国药集团化学试剂有限公司，所有试剂均为分析纯。AR1140型电子分析天平，OHAUS；ZF-I型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂;101型电热鼓风干燥箱，天津泰斯特仪器有限公司；DF-1集热式恒温磁力搅拌器；NOVA单模微波合成仪，上海屹尧仪器科技发展有限公司；SHB-B95型循环水式多用真空泵。2.2 查尔酮衍生物的合成 2.2.1 双烯酮衍生物的合成将1.3647g邻甲氧基苯甲醛和0.2884g丙酮加入50ml圆底烧瓶中，再加入5ml无水乙醇，常温下搅拌，并缓慢加入6ml10%NaOH,随着NaOH的加入有大量淡黄色固体产生，反应结束后减压抽滤，并用蒸馏水洗涤多次，烘干称重得1.3628g,产率为82.4%（图4）图4邻甲氧基苯甲醛与丙酮的反应2.2.2 查尔酮衍生物的合成以蒽酮、双烯酮为原料，二氯甲烷为溶剂，DABCO为催化剂，在常温下合成（图5）图5准确称取9.7mg（0.05mmoL）蒽酮、11.7mg(0.05mmoL)双烯酮、1.2mg（0.01mmoL）DABCO于8mL的反应瓶，再加入1mL的二氯甲烷，加入搅拌子开始反应。反应12小时后过柱（填充物为硅胶，展开剂为1:5的乙酸乙酯：石油醚），产率为71.6%3. 结果与讨论在常温下，溶剂用量为1mL，反应时间为12小时，蒽酮和双烯酮的比为1:1的条件下，考察不同溶剂，催化剂对产率的影响。3.1催化剂对产率的影响在常温下，溶剂为1mL二氯甲烷，反应时间为12小时，蒽酮和双烯酮的比为1:1的条件下，考察不同催化剂对产率的影响（表1）。实验结果表明DABCO得催化剂的催化效果最好产率为66.6%，有机碱二甲胺说溶液、吡啶的催化效果次之产率分别为59.3%、56.7%，无机催化碱碳酸钠，氢氧化钠的催化效果不如有机碱，中性的4A分子筛，二氧化硅，喹啉催化效果最差产率不到30%。此反应为亲核取代反应，碱性溶液有利于亲核试剂的进攻。表1催化剂对产率的影响序号催化剂产率/%1DABCO66.62三乙胺29.83碳酸钠41.14喹啉23.75吡啶56.76氢氧化钠39.87二甲氨水溶液59.38三甲胺水溶液30.094A分子筛22.310硅胶27.43.2 溶剂对产率的影响在常温下，溶剂为1mL二氯甲烷，反应时间为12小时，蒽酮和双烯酮的比为1:1、催化剂为DABCO 时，考察不同溶剂对产率的影响（表2）。实验结果表明：非极性的溶剂石油醚产率最低为39.8%，极性较大的乙醇，乙醚等产率较低，中等极性的二氯甲烷产率最高为71.6%。此反应为亲核反应，中等极性的溶剂有利于碳正离子的形成。表2溶剂对产率的影响序号溶剂产率/%1甲苯46.72乙醚25.63乙醇48.54三氯甲烷45.05THF51.16乙酸乙酯64.57二氯甲烷71.68石油醚39.83.3 底物拓展在常温下，溶剂用量为1mL，反应时间为12小时，催化剂为DABCO的条件下，考察了溶剂，催化剂对产率的影响得到最优反应条件为：溶剂二氯甲烷，催化剂为催化剂为DABCO，产率高达71.6%。在最优合成条件下进行底物拓展（表3）。实验结果表明当取代基为氯时产率均在71.0%以上，其中对氯取代的产率最高为87.3%,取代基为氮，氮二甲基时产率其次为83.6%。表3底物拓展序号双烯酮衍生物产物产率/%1（产品编号5.1）56.1%2（产品编号5.2）60.7%3（产品编号5.3）71.1%4（产品编号5.4）72.4%5（产品编号5.5）87.3%6（产品编号5.6）83.6%7（产品编号5.7）68.3%8（产品编号5.8）61.8%3.4 双催化剂对产率的影响表4双催化剂对产率的影响序号催化剂产率/%1奎宁胺 脯氨酸62.02奎宁胺 2-萘酚78.03奎宁胺 醋酸28.14奎宁胺 对甲苯磺酸43.45奎宁胺 苯甲酸89.9表2中的实验数据表明DABCO催化效果最好，但产率仅为71.6%，为了进一步提高产率，本文尝试对双催化剂的催化效果进行了探究（表4）。实验数据表明：当使用喹啉胺和苯甲酸进行协同催化时，催化效果得到了明显的提高，产率高达89.9%。4. 结论（1）本文报道了蒽酮、双烯酮及其衍生物为原料合成一系列新型查尔酮衍生物，考察了不同催化剂、溶剂对产率的影响，筛选得到最优催化剂为DABCO,最优溶剂为二氯甲烷，产率达71.6%。（2）在最优合成条件下，双催化剂的协同催化效果对产率的影响，使产率从71.6%提高到89.9%，为合成查尔酮类化合物提供了一种更好的方法指导。（3）查尔酮类化合物具有广泛的生物活性，本文合成九种新型查尔酮类化合物，为以后研究查尔酮类化合物提供了更为完善的数据基础。5. 产物表征5.1 化合物1（对甲氧基取代）:白色晶体，熔点：50.756.5，1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (dd, J = 25.0, 7.5 Hz, 2H), 7.66 7.34 (m, 9H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 3.82 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.9, 6.9 Hz, 1H).5.2 化合物2（邻甲氧基取代）:白色晶体, 熔点：47.251.0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.27 8.01 (m, 2H), 7.84 6.61 (m, 18H), 6.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.6 Hz, 0H), 4.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.53 4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.73 (qd, J = 16.9, 7.7 Hz, 2H).5.3 化合物3（间氯取代）:白色晶体，熔点：162.1167.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 7.75 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 7.56 7.16 (m, 10H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.36 6.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H).5.4 化合物4（邻氯取代） :白色晶体，熔点：37.144.5, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.32 8.18 (m, 2H), 7.86 7.63 (m, 3H), 7.58 7.11 (m, 11H), 7.03 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H).5.5 化合物5（对氯取代） :白色晶体，熔点：146.1154.3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.16 8.10 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 7.26 (m, 12H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 1H).5.6 化合物6（对二甲基氨）:白色晶体，熔点：123.8128.5, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.96 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 7.61 7.41 (m, 6H), 6.95 6.84 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.06 (s, 5H), 2.37 (s, 3H).5.7 化合物7（对甲基）:白色晶体，熔点：38.544.5, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.14 7.97 (m, 2H), 7.69 7.18 (m, 11H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H).5.8 化合物8（呋喃）:白色晶体，熔点：108.5118.4, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.37 8.10 (m, 2H), 7.74 7.34 (m, 6H), 7.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.92 6.86 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 6.47 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.14 3.98 (m, 1H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H).参考文献1 Zhang ZJ. Therapeutic effects of herbal extracts and const ituents in an imalmodels of psych iatric d isorders j . Life Sci, 2004, 75: 1659. 2 Go M L, Wu X, Liu X L. Chalcones: an update on cytotoxic and chemo protective propert ies J . CurrMed Chem, 2005, 12 ( 4 ) :481-499.3 郑洪伟, 牛新文, 朱君等查尔酮类化合物生物活性研究进展J中国新药杂志, 2007,16(18):1445-14494 UEDA T, ABLIZ Z, SATO M, et al. Structure determination by MS, NMR, and UV spectra of bromo and nitroderivatives of 1-azabenzanthroneJ. JM olStruc, 1990, 224: 313-322.5 钟书明，卫沈旗，刘允 等. 6-(烷胺酰肼基) -1-氮杂苯并蒽酮衍生物的合成及生物活性研究J.有机化学，2012,32(4):1-146 (a) MacMillan, D.W.C.Nature 2008, 455 (7211), 304-308; (b) Melchiorre, P.; Marigo, M.; Carlone, A.; Bartoli, G.Angew. Chem. Int. Edit. 2008, 47 (33), 6138-6171; (c) Bertelsen, S.; Jorgensen, K.A.,Chem. Soc. Rev. 2009, 38 (8), 2178-2189.7 (a) Ahrendt, K.A.; Borths, C.J.; MacMillan, D.W.C.,J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (17), 4243-4244; (b) List, B.; Lerner, R.A.; Barbas, C.F.,J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (10), 2395-2396.8 Anastas, P.T.,Chem. Rev. 2007, 107 (6), 2167-2168.9 Jellerichs, B.G.; Kong, J.-R.; Krische, M.J.,J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 (26), 7758-7759.10 (a) Rios, R.; Sundn, H.; Vesely, J.; Zhao, G.-L.; Dziedzic, P.; Crdova, A.,Adv. Synth. Catal. 2007, 349 (7), 1028-1032; (b) Lu, L.-Q.; Cao, Y.-J.; Liu, X.-P.; An, J.; Yao, C.-J.; Ming, Z.-H.; Xiao, W.-J.,J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (22), 6946-6948; (c) Lu, L.-Q.; Li, F.; An, J.; Zhang, J.-J.; An, X.-L.; Hua, Q.-L.; Xiao, W.-J.,Angew. Chem. Int. Edit. 2009, 48 (50), 9542-9545; (d) Lu, L.-Q.; Zhang, J.-J.; Li, F.; Cheng, Y.; An, J.; Chen, J.-R.; Xiao, W.-J.,Angew. Chem. Int. Edit. 2010, 49 (26), 4495-4498