（工商管理专业论文）GMP在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析.pdf

0 1 s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 中文摘要 自g m p 于1 9 6 2 年诞生至今4 0 多 年的 实践证明， g m p 确实是行之有效的科学 化、 系统化的 管理制度， 对药品质量的保证 起着举足轻重的作用。 为了维护消费 者的利益，确保药品的安全有效和质量均一， 世界卫生组织和各国政府在药品生 产质量管理中积极推行g m p , g m p 已 成为制药行业必须遵从的强制性标准。 中国药 品监督局规定( 国药监安【 2 0 0 1 4 4 8号) 2 0 0 4年 6月 3 0日以前，我国所有药品制 剂和原料药的 生产必须符合g m p 要求， 并取得 “ 药品g m p 证书”。自2 0 0 4 年 7 月 1 日起，凡未取得相应剂型或类别 “ 药品 g m p 证书”的，一律停止其生产。 某制药公司是德国 某制药公司于 1 9 9 8年投资中国 上海的 一家制剂公司， 其 g m p 质量管理体系的 建立和发展在我国 制药企业中有一定的典型性和代表性。 本 文从软件管理的角度着重介绍公司的组织结构、人员培训、文件管理、供应商的 确认、物料质量状态确认及物料的处理( 包括原辅包及成品的放行、 取样制度、 留样制 度、稳定 性考 核、 物料复检、 不合格品的处理、 退货的处理、制药废 物的 处理) 、以及其他在 g m p管理中 起重 要作 用的 质量管理 要素， 如:过 程控制、 超 规调查、偏差处理、变更控制、客户投诉处理与药品收回、内部质量审核等。由 于验证是近年来引入中国 ， 国内 很多制药企业在 验证方面不具备足够的理论知识 和实践经验， 本文专门 建立一章重点介绍验 证， 包括厂 房、公 用设施、 设备、 生 产工艺、 分析方法、 清洁方法/ 程序的验证，以 及环境验证和日 常监控。 该公司日 前已 通过g m p 认证， 但工作中 仍存 在一些问 题， 本文旨 在通过对该 公司的质量体系进行一定深度的剖析，进而挖掘体系中潜在的问题，并运用作者 m b a学习的知识和多年从事 g m p 质量管理的经验，提出了一些解决的方法，为今 后类 似的研究提供借鉴的思路， 以期 对g m p 实践的 企业 起到一定的帮助并希望能 在今后的实践中加以 检验。 关键词: g m p质量体系 验证 0 1 s m 0 6 9钟鸣g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 abs tract a ft e r mo r e t h a n 4 0 y e a r s p r a c t i c e a n d d e v e l o p me n t , t h e g mp h a s b e e n p r o v e n t o b e a n e ff e c t i v e m a n a g e m e n t s y s t e m i n p h a r m a c e u t i c a l i n d u s t ry s i n c e 1 9 6 2 . i t p l a y s a n i mp o r t a n t r o l e i n g u a r a n t e e t h e d r u g q u a l it y . i n o r d e r t o e n s u r e t h e s a f e t y , e ff e c t a n d c o n s i s t e n t o f d r u g a n d t o b e r e s p o n s i b l e f o r t h e c o n s u m e r , wh o a n d m a n y g o v e r n m e n t s h a v e a p p li e d t h e g m p i n p h a r m a c e u t i c a l m a n u f a c t u r i n g a n d q u a l it y m a n a g e m e n t a c t iv e l y . u p t i l l n o w , t h e g m p b e c o m e s c o m p u l s o ry s t a n d a r d s i n p h a r m a c e u t i c a l i n d u s t ry . s t a t e d r u g a d m i n i s t r a t io n b u r e a u s t a t e d : t h e m a n u f a c t u r e r o f p h a r m a c e u t i c s i a c t i v e i n g r e d i e n t s s h o u l d b e c o m p l ia n c e w it h g m p a n d g m p i n s p e c t i o n c e rt if i c a t e m u s t b e a v a i la b l e b e f o r e j u n e 3 0 , 2 0 0 4 . t h e m a n u f a c t u r e r w it h o u t g m p i n s p e c t io n c e rt i f i c a t e is f o r b id d e n t o m a n u f a c t u r e , w h ic h b e c o m e s e ff e c t iv e o n j u ly 1 ， 2 0 0 4 . a p h a r m a c e u t ic a l c o m p a n y w a s e s t a b l is h e d i n 1 9 9 8 i n s h a n g h a i c h i n a b y a g e r m a n y p h a r m a c e u t i c a l c o mp a n y , t h e e s t a b l is h m e n t a n d d e v e lo p me n t o f q u a l ity m a n a g e m e n t s y s t e m i n g m p o f t h e c o m p a n y r e p r e s e n t s p h a r m a c e u t i c a l e n t e r p r i s e s i n c h i n a i n a c e rt a in d e g r e e . t h e s o ft w a r e m a n a g e m e n t o f t h i s c o m p a n y , s u c h a s o r g a n i z a t i o n , p e r s o n n e l t r a in i n g , d o c u m e n t a t io n m a n a g e m e n t , s u p p l ie r q u a li f i c a t io n , c o n f ir m a t i o n o f m a t e r ia ls q u a l ity s t a t u s a n d m a t e r i a l s h a n d li n g , i n - p ro c e s s c o n t ro l , o u t - o f - s p e c if ic a t i o n i n v e s t i g a t i o n , h a n d l i n g o f d e v i a t io n , c h a n g e c o n t r o l , c u s t o m e r c o m p l a i n t / r e c a l l , s e lf - in s p e c t io n , e t c , a r e c o v e r e d i n t h i s t h e s is . s i n ce v a l i d a t i o n is a n e w i d e a f o r c h in a , p h a r m a c e u t i c a l c o m p a n i e s in c h i n a h a v e o n ly li m it e d k n o w l e d g e a n d e x p e r i e n c e i n v a l i d a t io n . t h e r e f o r e , t h e t h i r d c h a p t e r f o c u s e s o n t h e v a l id a t io n o f u t i l ity i e q u i p m e n t i p r o c e s s i t e s t m e t h o d i c l e a n i n g p r o ced u r e , e n v ir o n m e n t c o n t r o l , e t c . a l t h o u g h t h e c o m p a n y p a s s e d g mp i n s p e c t i o n , p r o b le m s i n gm p q u a l it y s y s t e m o f t h e c o m p a n y a r e f o u n d a ft e r a n a l y z i n g a n d r e s e a r c h i n g t h e s y s t e m . a s e t o f s o l u t i o n s , p r o v i d i n g s o m e i m p l ic a t io n s f o r s i m il a r r e s e a r c h i n f u t u r e , is s u g g e s t e d o n t h e b a s is o f m b a k n o w l e d g e a n d e x p e r i e n c e i n g m p q u a l i t y o i s m 0 6 9钟鸣 g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 m a n a g e m e n t o f t h e a u t h o r . wi s h i t w o u l d b e u s e f u l t o o t h e r c o m p a n y a n d c a n b e c o n f ir m e d i n t h e f o ll o w i n g p r a c t i c e . k e y w o r d s : g m p , q u a l it y s y s t e m , v a l i d a t i o n 0 1 s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 1引言 . 1 g m p 的重要性和意义 g m p 是 g o o d m a n u f a c t u r i n g p r a c t i c e 的首字母缩写， 在我国 制药 行业中 被 称为 “ 药品生产质量管理规范” ， 是生产企业进行管理必须遵守的准则。 g m p 主要 应用于 制药、 食品 和化妆品 等行业， 可分别成为制药g m p 、 食品g m p 和化妆品g m p . 世界上第一个 g m p( 药品生产质量管理规范)1 9 6 2 年在美国诞生。g m p的理 论在6 年多的实践中经受了 考验， 获得了 发展， 它 在药品生产和质量保证中的 积 极作用逐渐被各国政府所接受。1 9 6 9 年 w h o( 世界卫生组织)g m p的公布标志着 g m p 的理论和实践从那时起己经从一国走向世界。 在此后的 2 0多 年内， 许多国 家的政府为了 维护消费者的 利益和提高本国 药 品 在国际 市场的 竞争 力， 根据药品生 产和质 量管理的 特殊要求， 以 及本国的国隋， 分别制订或修订了自己的g m p 。 我国于 1 9 8 2 年由中国医药工业公司制定了 药品 生 产质 量管理规范 ( 试行稿) ， 在一些制药企业中 试行， 1 9 8 4 年国家医 药管理局 正式颁布 药品生产质量管理规范并 在医 药行业推行，1 9 8 8 年3 月 1 7日 卫生 部公布了我国的g m p ，并于 1 9 9 2 年，1 9 9 8 年发 布了 修订版. 在长期的实践 过程 中， 人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化， g m p 的内 容不断更新.如 果对这类规范的 各个版本作一个历史性的回顾， 可以 看出 两个倾向: 一是 规范 的“ 国际 化” ， 国家的规范向国际 性规范靠拢或由 其取代; 二是 规范 朝着“ 治 本” 的方向 深化11 。 由于生产药品是一个十分复杂的过程，从原料进厂到成品合格出厂，要涉及 到许多环节和管理，在软件建设和硬件改造方面都必须全面兼顾，如果其中任何 一个环节疏忽， 都有可能导致药品的潜在质量风险，使药品质量不符合国家标准 规定的要求和指标， 因此必须在药品生 产过 程中， 进行全过程的 管理和控制，以 此来保证药品 质量， 消灭产生污染、 混淆和差错的隐患。自g m p 诞生的4 0 多年 的实 践证明， g m p 确实是 行之有效的 科学化、 系统化的管理制度， 对药品 质量的 保证起着举足轻重的作用，是生产企业保证药品安全、稳定的有效管理方式。 因此， 中国药品 监督局规定( 国药监安 2 0 0 1 4 4 8 号 ) 2 0 0 4 年6 月3 0 日以 前， 我国 所有药品 制剂和原 料药的 生产必须符合g m p 要求， 并 取得 “ 药品g m p 证书”。 自2 0 0 4 年7 月 1 日 起，凡未取 得相应剂型 或类别 “ 药品g m p 证书”的， 一律停 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 止其生产。 有关 药品 生产许可证以 及相应的药品生产批准文号，由 药品监督 管理部门依法处理。 生产血液制品、 粉针剂和大容量注射剂、 小容量注射剂企业， 若在中国药品监督局分别规定的1 9 9 8 年1 2 月3 1 日( 国药管安 1 9 9 8 1 1 1 0 号) 、 2 0 0 0 年 1 2 月3 1 日( 国 药管 安 1 9 9 9 2 6 1 号) 、 2 0 0 2 年 1 2 月3 1 日 ( 国 药管安 1 9 9 9 2 6 1 号) 后， 仍未取得该剂型或类别 “ 药品g m p 证书”的， 一律不得生 产该剂型或类别药品。目 前， 血液制品、 粉针剂、 大容量注射剂、 小容量注射剂 的生产己符合药品 g m p 要求，通过了g m p认证。其它剂型、类别药品g m p 认证工 作正逐步展开。 中国 药品 监督局还作出 如下规定( 国 药监安【 2 0 0 1 4 4 8 号) 2 1 体外诊断试剂、中 药饮片、药用辅料、医用氧气、药用空心胶囊等生产 企业应按 gm p要求组织生产，其认证管理规定另行通知。 新开办药品生 产企 业( 包括新增生产范围、 新建生产车间) 必须通过g m p 认证，取得 “ 药品 g m p证书”后，方可生产。 申 请仿制药品的生 产企业， 若未取得相应剂型或类别“ 药品g m p证书” 中国药品监督局不受理其 仿制药品生产申 请。 申 请新药生产的药品生产企业，若 在我 局规定的药品g m p 认证期限后， 仍未取得相应剂型或类别 “ 药品g m p证书” ，我局将不予核发其相应的 药品生产批准文号。 凡未取得“ 药品g m p 证书” 的药品 生产企业， 一律不得接受相应剂型药 品的委托生产。 药品 经营企业和医疗机构在药品 招标采购工作中， 应优先 选购取得 “ 药 品g m p 证书”的药品生 产企业生 产的 药品。 此外，根据 国 务院 关于机构设置的 通知 ，在国家药品监督管理局基础上 组建的国家食品药品监督管理 局于2 0 0 3 年4 月 1 6 日 挂牌13) ，继 续行使国 家药品 监督管理 局职能， 负责对食品、 保健品 、 化妆品 安全管 理的 综合监督 和组织协调， 依 法组织开展对重大事故的查处 。对 食品、 保健品、 化妆品的g m p 管 理也 将提 上议事日 程。 实践证明， 监督实 施药品g m p 是 保证人民 用药安全有效， 促进医药事业健康 发展的有效措施。 1 . 2 某制药公司g m p 思路及其体系概况 某制药公司是德国某制 药公司 于 1 9 9 8 年投资中国 上海的一家 制剂公司， 主 o i s m 0 6 9钟鸣g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 要生产固体制剂、 溶液剂、 气雾剂和单剂量吸入剂， 投资定位于 建立一 个国际 水 准的制剂生产中心，因而在组织设置、人员配备、厂房设计、公用设施、生产检 测设备、 卫生条件、 验证、文件、投 诉与不良 反 应报告、自 检、生产管理、 质量 保证/ 质量控制管理、物流管理等方面兼顾国际卫生组织 ( w h o ) 、美国、欧洲等 发达国家以及中国g m p的要求，本着不断创新，追求完美的原则，以精益求精的 态度， 不断完 善g m p 管 理。 在该公司的筹建 和发展 过程中， 应用p d c a 循环 【 计划 ( p l a n ) 一 执行 ( d o ) 一 检查 ( c h e c k ) 一 处理 ( a c t ) 循环， 亦称戴明 循环】见图 1 . 1 1 螺旋式提高g m p 管理。 在g m p 活动中， p d c a 的每一 个环节 都起着重要的 作用， 任何一个 环节的 疏 忽都会影响或阻滞g m p 的完善。g m p 的p d c a循环特点是: p d c a循环是连续的、 循序渐进的。 宏观上， p d c a循环针对整个公司的gm p活动， 反映了整个公司的 g m p 水准和组织的 创新力; 微观上， p d c a循环深透到每个部门 、每个员工 和每一件事情当中， 它反映了 全员、 全过程的g m p 和质量管理意识. p d c a循环应用存 gm p活动的各个环节，它们相互作用、相互影响。 图 1 . 1 p d c a循环 本文拟分成两章介绍该外资制药公司的 g m p 体系。一章从软件管理的角度着 重介绍公司的组织结构、人员培训、文件管理、供应商的确认、物料质量状态确 认及物料的处理( 包括原辅包及成品的放行、取样制度、留样制度、稳定性考核、 物料复检、不合格品的处 理、退货的处理、制药废物的处理) 、以 及其他在 g m p 管理中起重要作用的质量管理要素， 如: 过程控制、 超规调查、 偏差处理、 变更 控制、 客户投诉处理与药品 收回、 内 部质量审核等。 由于验证是近年来引入中国， 国内 很多制药企业在验证方面不具备足够的理论知识和实践经验， 本文专门 建立 一章重点介绍验证，包括厂房、公用设施、设备、生产工艺、分析方法、清洁方 法/ 程序的验证，以及环境验证和日常监控。 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 由于很多专家对质量检测和分析标准已经进行了非常深入的研究，本文就不 在此赘述这方面的内容。 图2 . 1组织结构 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 2某制药公司g mp管理体系构建 2 . 1组织结构 图2 . 1组织结构 o i s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 2 . 2人员培v il 三 鱼 卫 丝 根据g m p 的要求， 为了 保证药品生 产能达到预定的 质量 标准， 药品 生产厂家 应在生产过程中为其员工提供多方面的培训， 在职员工有义务接受相关的培训 5 1 培训应按计划实施， 各个部门负责 制订年 度部门员工培训计划， 根据具体生 产进展的情况，培训计划亦可作适当调整。 各部门 应建立培训课程档案， 不断 完善 培训课 程的标准化及档案的管理。 应 规定从事各种岗 位前必须完成的 培训项目。 该 文件应包括培训动态的栏目 。 对某 些岗 位 ( 分别由 各部门 经理决 定) ，如国家规定的特种岗 位或操作性强的岗 位， 实 行上岗 证制度:在取得国家 法定的培训证书及/ 或通过部门的上岗 考核后， 部 门经理颁发上岗证。 授课者 应具备一定的资格， 一般由 部门 经理、 主管或其指定的人员担任， 也 可以是外 聘的专 家技术 人员。 进行培训后应及时记录， 建立并保持员工个人培训档案的 完整性。 工厂员工 培训手册应在培训结束后，由 受训员 工和其主管双方签字。 员工的培训资料、 培 训总结报告及员工培训记录由 各个部门保存。 应有培训考核机制，至少每年考核一次，考核结果和结论要填写考核记录。 各部门 应建立和不断完善培训评价系统。 法 规 培 训 全厂年度培训计划由 质量部负责制订， 必须包 含反映 培训动态的栏目 ， 计划 培训的内 容及时间 通知至各部门。 每年至少 进行一次全厂g m p 培训， 每个员工在 条件许可的情况下均须按时参加。 入职培训 所有新员工 必须 进行入职培训， 由部门 经理或主管负责计划， 各部分内 容由 相 关职能 部门进 行讲授， 在与相关部门负责人协调后即可实施。 培训内 容包括公 司及其产品介绍、 g m p 、 安全健康等内 容。 相关部门 经理对员工入职前的 培训 记 录进行评估。 岗 位 培 训 药品 生产过程中， 产品生产、 质量控制、 机械维修和仓储管理等环节的 工作 人吊ti食对产品质量施加不同的影响，因此，己经在岗的工作人员应始终定期接 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的 应用 及问 题解析 受三种类型的岗位培训: s o p 的培训， 技术培训和特殊工种培训 ( 第三种培训 只 适合于特殊工种) 。 除了 理论考核外， s o p 执行情况须持续进行回 顾性 考核， 并半 年作一次总结报质量部。 平时加强监督、 纠正; 凡发生 违反s o p 的事 情， 立即 进 行再培训。 部门经理及主管应根据下属各岗位的要求，明确培训 目的，制订相应的切实 可行、 循序渐 进的部门岗 位培训计 划。岗 位培训计划的内 容应包含在一年一度的 部门 员工培训计划中。 员 工在有洁净级别要求或者接触高活性、 毒 性、 传染性和敏感性等物质的岗 位工作应接受特殊岗 位培训。 2 . 3 文件管理 2 . 3 . 1 文件体系概况 定 么 工厂文件: 工厂内 部标准文件和操作文件/ 工作文件系统。 检验文件; 原料药、辅料、 包装材料及环境监控的 请验单、 取样记录、 检验记录、 检测报告等。 标准操作规程s o p : 为执行操作提供指导的书面 权威规 程。 产品 文件: 关于某产品的一整套标准文件， 包括产品工艺规程、 质量标准、批记 录版本 ( 批制造记录、批包 装记录、过 程控制、 批检验记录) 。 批文件记录: 某 批产品的全套生产及检验原 始记录，包括批制造记录、 批包装记 录、过 程控制记录和批检 验记录。 更改控制文件: 对直接影响到药品生产质量的因 素， 进行更改监控并以书 面形 式 记录归 档， 包括计 划性更改 和偏差。 工程文件: 由 工程部负责归档保存的项目 文件、 竣工图、房间日 志、 校验文件、 维修文 件、设备 手册、 批文及安 全文件、 虫害控制文件等。 物料文 件: 由 物料部负责归档 保存的 文件系统， 包括采购、 生产计 划和仓 库。 注册文 件: 提交政府部门的与产品质量 相关的文件， 包括申请和审批文件， 产品 稳定性考察文件。 验证文 件: 关于 验证和校验的文 件系统， 器 暇琳哪娜 汤切泽 碱校目翻 雌州目侧 偏御 塑侧睡峨t 祖每息性备 拿拟暇划 车灌暇理跳叹倒招恶例和酬饵饭州咀椒蔺巾撅履帐侧受叻 徐洲慈吞 团黛姗耸树从日囚.n困 留绷和川 诊材 嵌锅阅林粼 暇捧呻别 公召攀绷 攀拭翻娜 抽口宜窿 曰日侧 t州比呀 稼侧礴h 鞠 盆训澳侧佬日 暇华礼州把 嘱浪翻草拟 暇涅翻绷把 理娜酬. 暇叹荤例叔 亚 画 盘 臼 h 韶 钊阴划化州 暇卑侧州龙 把鉴喇也 耸洲月气 桥翅暇汾叔 联曳娜切裸 麟甲侧韶理 时嫂闪h 脚坎琴绷塑鉴 捆 契翻切，碑 ，慈医 禁叔翻御 留称伪90诱昌 0 1 s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制 药公司药品生产质量管理中的应用及问 题解析 2 . 3 . 2 文件的 管理 收集和登记: 各责任部门及时收集、登记、更新相关文件。 分发和归档: 现行的工厂文件原件由责任部门归档并保存。有效复印件分发 给相关的部门并盖上红色 控制拷贝一 禁止影印一 “ 中英文字样。 培训: 工厂文件放行后，其内容应向有关人员培训并有完整的记录。 实施: 部门经理确保相关工厂文件的实施。 无效的工厂文件的处理: 无效工厂文件的复印件由责任部门收回并销毁。无 效的工厂文件原件应盖上红色， 取消” 字样并按规定保存。 2 . 4供应商的 确认 定 么 候选供应商:当 新供应商所提供的物料 质量标 准和相关技术资料经确认其具备供 应能力， 以 及该供应商所提供的三批样品经q c 检测完全符合本公司的 质量要求， 该供应商成为本公司候选供应商。 正式供应商: 当候选供应商 供应的 物料 试用合 格并成 功通过 供应商的考核后， 方 可成为本公司正式供应商。 跟踪考核: 规 模比首次 考核的规模小， 重点放在需要供应商提高和改进的工作上， 主要的偏差应在此阶段得到解决。如果供应商不能在一定的允许时间内解决问 题，则停止跟踪。 监督考核: 是定期对供应商考核， 以 确定供应商是否持续符合本公司的 质量要求。 监督考核重点放在供应商的 薄弱环节。 当供应商有质量控制改变或生产工艺改进 时，应及时通知 q a以便进行考核。 卫 暮 卫 旦 为确保产品 生产质量 q a 应会同 有关部门 组织对主要物料供应商的 质量体系 进行评估和考核，以保 证物料质量的稳定和 物料供应的连续( 5 。 鉴于此公司是全 球性的 公司， 海外供应商的 考核可委托供应商所在地区的 子公司 就近进行考核。 公司认同其他子公司对供应商考核的结果。 通过长期使用证明物料质量稳定的和信守合同的正式供应商， q a可授予其产 品定期抽检或检测部分项目的特权。该供应商提供的产品检验报告的部分数据可 被 本公司 认可，以减少q c 对来料的质量 检查和 分析测试的工作量。 0 1 s m 0 6 9钟鸣 g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 供应 商 确认 流 程 见图 2 . 3 采购部向供应商索取供应商信 息，物料质量标准，相关技术 资料。 q a确认供应商所提供的 物料质 量标准和相关技术资料均符合 要 炎 不符合要求，停止跟踪 采购部向 供应商索取三批样品 ， q a 确认其质量均符合要求 不符合要求，停止跟踪 该供应商成为候选供应商 跟踪考核不合格 q a组织对供应商考核 供应商考核不合格 供应商考核合格 供应商成为正式供应商跟踪考核合格 监督考核 图2 . 3 供应商确认流程图 0 1 s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 依考核目 的 及时间阶断不同， 供应商考核可分为供应商首次 考核、 跟踪考核 和监督考核。 q a根据 候选供 应商的 情况，决定对 供应商 考核的内容: 药用原辅料供应商审 核，药用包装材料供应商审核，审核项目和时间。 q a组织考核小 组， 考核小 组成员 可由q a 、人员组成。考核小组成员应受到 公司内 部关于供应商考核的 培训。 物料/ 采购部通知供应商安排考核。 在首次现场考核会议中 双方就考核的目 标、 范围、要 求、安 排达成 一致; 在 供应商的管理和操作现场检查供应商的生产质量管理文件和操作， 将考核的结果 和发现如实记录在考核表中，可适当索取物料和文件样本。 现场考核结束后， 考核小组负责人应在总结会议上向供应商说明检查中的发 现，要求限期整改偏差，其中主要偏差作为跟踪或监督考核的重点。 供应商考核结束后 q a应及时作出考核报告。考核报告一般应包括:供应商 的 概况简介: 考核的 详细发 现 ( 包括正面发现和偏差) ; 要求供应商改 善的 建议 和供应商拟定实施措施的提案:考核表将作为考核报告的附件归档。 q a 将考核总结以书面形式提 供给供 应商， 并 要求供应商提供书面材料说明 有 关偏差的解决和时间安排以便跟踪。 将考核材料 ( 考核 报告 和考核 表) 汇总， 提交公司管理层并推荐供应商的取 舍。 供应商合格与否的最终决定由 质量经理以书面形式通知。 文件管理 有关供应商考核的记录和报告由质量部管理归档。 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 2 . 5物料质量状态确认 及物料的处理 2 . 5 . 1 原辅包及成品的放行 定义 原辅料: 指用于制剂生产/ 处方的原料药和辅料，不包括包装材料。 原料药: 具有药理作用或对疾病的诊断、治疗、缓解、 预防有直接影响， 或能影 响人体功能或组织的处方成分。 辅料: 用于制剂生产/ 处方的成分，该成分无药理作用，或在该制剂产品中无药理 作用。 包装材料: 用于原料药、 制剂产品的包装的材料。 包装材料根据其是否与产品 直 接接触可分为内包装材料和外包装材料。 成品: 指具有上 市包装的 制剂产品。 半 成品: 指经历生 产制 造工艺 步骤，内 包装结束， 但未进行外包装的制 剂产品。 供应商提供的分 析报告: 由 供应商出 具的 物料质量合格证书。 上海市药 检所s i d c 取样记录: 由q a 填写的取样信息单。 分 析指令: q a 发放给q c 的关于 物料 质量标 准和检测要求的书面通知。 检验记录: 原辅料和包装材料的分析原始数据及其记录。 检 测报告: 由q c 主管出 具的分 析测试结 果。 物料复验表: 原料药、辅料、包装材料的综合信息汇总，如物料编码、名称、货 架寿命、复试周期、最多复试次数等。 检验文件: 原料药、辅料、包装材料的请验单、取样记录、检验记录、检测报告 等。 批检验记录: 对本批次生产中产生的各中间产品、半 成品和成品的 物料请验单、 q a 取样记录、q c 原始数据、分析记录和分析报告。 成品分析报告: 依据该批次成品的检测报告，由质量经理或其代理出具的产品质 量合格证书。 批文件: 每批产品生产过程、检测分析、 质量监控和其他可能影响 成品质量的情 况的文件化。 厦 皿 业 原辅料、包 装材料放行的 准则 应按批取样检测，结果必需符合质量标准。 应从符合规定的供应商购入 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 含药理活性物质的进口产品 应先送国家药品监督管理局授权的当地 口 岸药检所 ( 上海药检所) 进行 取样测 试。 在未得到正式的合格检测 报告之前不得进行下一步处理行动和对此批产品做出最终放行。 特殊 情况下，也必须在以上政府机构检查和取样结束后才可进行下一步操 作。 物料的最终放行前应仔细审查所有相关检验文件，以及供应商提供的 产品分析检验报告 ( 进口 原料药还需具备上海药检所) 。 成品放行的准则 药品不仅要符合质量标准， 而且其生产全过程必须符合 g m p ， 因此既要 严格审查成品的 检测报告， 又要仔细审核批文件。 物料部:提供供应商/ 上海药 检所( 进口 原料药) 出 具的 分 析报告，并填写请验单 q a填写取样记录及分析指令 q c 主管审核检验记录，并出具检测报告 q a 汇总和复核检验文件 质量经理终审检验文件 质量经理控制物料的放行 图 2 . 4 原辅包放行流程 审核检 验文件 各文件的记录应填写正确。 q a 对检验文件的 如下内 容重点审核: 物料名称、 物料编码、 供应商名称和批 号、本厂批号、物料供应商提供的产品分析报告 ( 进口原料药/ 上海药检所) 、操 作者/ 复核者的签名、q a的取样条件、质量标准和特殊要求、分析结果等。若记 录填写有问题，可退回相关部门，要求整改。如有显著差异，必须调查原因，有 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p 在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 合 理解释并在记 录中备 注，确 认无 潜在质量 事故。 q a在检验文件审核合格后，须将其送交质量经理。 质量经理对检验文件做出终审意见， 并综合物料质量和记录的情况， 依据放 行准则行使原辅料和包装材料最终的放行或否决权。 q a 须将物料的合格标签 ( 绿色)或不合格标签 ( 红色) 贴在相应物料的待验 标签上。 合格标签或不合格标签上均应标注分析指令号。 原辅料或包装材料的 部分检测项目 不符合质量标准可以由 质量经理有条件 放行， 仅用于设备调试， 但不得用于商业批次的生产， q a 应在合格标签上注明“ 有 条件放行，仅用于设备调试” 如果原辅料或包装材料未完成检测，因生产急需也可以有条件放行，用于商 业批次的生产，q a应在合格标签上注明 “ 有条件放行，暂用于生产” ，但是所用 的产品 只有在该原辅料或包装材料检测完成并合格后才能放行， q a 应在原辅料或 包装材料检测完成并 合格后及时更换合格标签。 使用期内 复验物料 质量部根据相关注册内容、工艺要求、物料特性，以及供应商审计评估结果 负责建立物料复验表。该物料复验表内容包括:产品使用效期( 供应商推荐/ 厂 部) ，复试周期，以 及最多复试次数。当产品 信息变更时，其随即被更新。 通常， 公司 所用 物料的 货架寿 命为自 物料生产日 期起5 年， 物料复验表中另 有规定除外。 以 上复 验周期的执行前提是物料贮存于适宜的、受控的温湿度范围，密封/ 密闭，且无外界污染的环境条件下。在特殊情况下，当 q a怀疑由于物料贮存中 发生的异常 状况会影响成品质量时， 可以 要求q c 增加测试。 o i s m 0 6 9钟鸣g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 成品放 行的流程 生产经理审核批 次制造/ 包装记录 q c主管审核 批检验记录 q a审核过程 控制记录 q a 汇总 和复 核批文件， 填写批文件审核表 质量经理终审批文件 质量经理出具 成品 分析 报告和控制成品的放行 图2 . 5 成品放行流程图 批文 件审核 批文件主要包括: 批生产指令 批次制 造记录 和批次 包装记录 工艺偏差与采 取措施 批检验 记录 过程控制记录 本批产品标签和说明书样张 各文件的记录应符合要求。 q a 对批次制造记录和批次包装记录的如下内容重点审核: 产品名称、 生产批 号、生产日期，操作者、复核者的签名，物料平衡计算( 物料的需求、接收、使 o i s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制药公司药品生产质量管理中 的应用及问 题解析 用和退库) ，生产操作与设备，q a的监督作用，生产环境和清洁检查， 工艺偏差 与采 取措施 情况， 以 及特殊问 题记录等。 尤其对物料平衡的检查， 如有显著差异， 必须调查原因， 有合理解 释并在 批记录中 备注， 确认无潜在质量事故。 批生产记 录如有异常情况，可退回生产部， 要求整改。 q a 对批检验记录的判断无误等进行审核。 批检验记 录如有异常 情况， 可退回 q c ，要求整改。 q a 还须审核其它相关文件或记录 ( 如批生产指令， 工艺偏差及采 取措施， 本批产品标签和说明书样张等) 。 q a在批文件审核合格后， 须将审核意见 填写在批文件审核表， 并把整个批文件送交质量经理。 质量经理在批文件审核表上对批文件做出终审意见， 并综合产品质量和批文 件的情况，依据放行准则行使成品最终的放行或否决权。 若药品生产出 现重大质量问 题时， 质量部及时向当地药品监督管理部门报 e 七 口0 文件记录 批文件按产品批号归档留 存于质量部， 保存至药品有效期后一 年:未规定有 效期的 药品 ， 批文件保存三年。 2 . 5 . 2 取样制度 原辅 料的 取样 取样工具， 容器及标签的 准备 取样前应准备足够的取样工具和容器，不同的物料以及相同物料的不同 批号 均不得混用取样工具。 需进行微生物检测的原辅料应提前一天通知微生物室准备无菌取样工 具、容器、抹布和消毒剂。 取样计划 活性成分: 若一 批来料包装数 1 6 个，以 3 * ( n 1 1 2 + 1 ) 的包装数来取 样。n 为 该批的 来料包装数。 每批的 所有取 样点制成， 个混样。 辅料: 若一批来料包装数 4 个， 以 n l / 2 + 1的来料包装数来取样。 n 为该批的来料包装数。 每批的所有取样点制 成 ， 个混样。 o i s m 0 6 9钟鸣 g m p在某制药公司药品生产质量管理中的应用及问题解析 微生物 检测样品: 若一批来料包装数 1 0个，选 其中， 0 个来料包装数进行取样。每批的所有取样点制成1 个混 样。 以 批为 基本单位进行取样， 先取微生 物检测的样品， 混样在取样的同时进 行。 各原辅料的 取样量应是分析总量和留 样量的三倍量， 取样时将化学分析、 微 生物分析及留 样所需的 样品分 别放于 三个容器中。 如需做稳定性试验的取 样量按 具体情况而定。 包装材料的取 样 表2 . 1 包装材料取样计划 收到包材的包装件数1到 5 个 5 到 1 0 0 个1 0 0 到 4 0 0 个超过 4 0 0 个 需取样的包装件数 全部5 个 5 % 2 0 个 表 2 . 2 包装材料取样量 每批包装材料的数量取样量 1 到 5 0 0个 1 3 个 5 0 1 到1 2 0 0 个 2 0 个 1 2 0 1 到1 0 0 0 0 个 3 2 个 1 0 0 0 1 个以上 5 0 个 中 间 产品 及 成品 的 取 样 卜 中间 产品按生产过程的 需要， 取具有代 表性的样品， 取样量根据测试项 目而定。 成品应具有和市售产品一 样的完整包装，每个包装班次前后各取一次成 品。 取样总量应包括化学测试、 微生物测试全项检测的三倍量和留 样所 需量。 纯水的取样 水样的取样计划按纯水系统 验证监 控方 案进行。 用水点取样时的 状况应和生产用水时的状况基本一致，以 保证样品的代 表性。 微生物检测水样应在取样后6 小时内完 成水样的 过滤。 样品的 处置 样品 应及时登记存放。 微生物样品在检验之前，应保持原包装状态， 严 禁开启。 o i s m 0 6 9钟鸣g m p 在某制药公 司药品生 产质量管理中的应用及问题解析 取来的 样品 应尽早安 排分析测试。 除留样外的多余样品在实验结果报告完成后应立即妥善处理。 q a负责留 样样品的 管理， 包括样品 入库、 记录、 样品 库的环境 监测等。 2 . 5 . 3 留样制度 留样指取自 原材料、 包装 材料和成品的 样品， 若遇今后产品 投诉等问 题， 可 用于复核检测其质量。 根据g m p 要求， 凡公司生产中涉及的原材料 ( 溶 剂、 气体、 水除外) 和成品 必须保留 样品， 且留样量应充足。 原材料通常的留样保存时间应至产品放行后两年，留样样品的包装应按规定 密封保存并在规定条件下按要求存放。最少留样量须能满足一次全项分析。 每批成品必须留 样并且留 存至该批产品失效期后一年。 成品留 样形式应是成 品的 最终 包装形式 ( 即 上市包装形式) ，并按照成品的储存要求存放。 最少留 样 量须能满足三次全项分析，但不包括做稳定性试验的样品。 留 样样品 进出 应及时 记录并在样品 库内 按要求定点存放。 留 样库日常 环境应 加以监测并记录在案。若发现偏差， 应及时报告、记录，并通知相关部门采取纠 正 行动。留 样样品 到期 后应及时出 库。 2 . 5 . 4 稳定性考核 稳定 性试验总则 稳定 性试验的类型和范围 将根据 现行法规、公司指导原则或特殊要求而 定。 产品 注册所需的 稳定性试验应符合该产品 开发期所申 报材料的要求。 稳定 性试验的 要求 公司坐落在上海浦东，按公司总部的气候区域划分，中国上海应归 属第 1 1 类一一亚热带气候区域。稳定性长期试验中样品储存 的标准条件为 2 5 1 2 0 c / 6 0 1 1 0 % r h