（参考课件）抗血小板药物.ppt

抗血小板药物与缺血性脑血管病,临邑县人民医院,1,缺血性脑血管病的主要发病形式是动脉血栓形成（脑血栓），动脉血栓形成一般分为3个时相：1）血小板粘附，2）血小板释放和聚集，3）凝血机制的活化。由此可以看出，血小板活化是动脉血栓的起始因素之一，并在动脉血栓形成的过程中起着重要的作用。因此抗血小板疗法是防治缺血性脑血管病的有效措施，是当今公认的治疗缺血性脑血管病三大有效疗法之一（t-PA,ASA,StrokeUnite)。,2,抗血小板药物是一个很模糊的概念，广义上应包括所有抑制血小板激活的药物，这包括各种降压药、降脂药、抗凝药等；传统上抗血小板药物是指主要药理作用是抑制血小板激活并用以治疗缺血性血管病（脑血管病、心血管病、周围血管病）的药物。本节主要介绍防治缺血性脑血管病中常用的抗血小板药物。由于一种药物有多种作用途径，抗血小板药物分类比较困难，根据其主要的药理作用大体可分为5类：1、抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢药；2.抑制血小板活化因子（PAF）药；3、抑制血小板聚集药；4、增加血小板环腺苷酸（cAMP）药；5、其他抑制血小板聚集的药物。,3,一、抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物,（一）作用机制当血管内皮细胞损伤后，血小板与胶原纤维发生粘附而被活化，随后钙离子内流，导致血小板胞浆内钙离子浓度升高。升高的钙离子活化膜的磷酸酯酶，催化血小板膜磷脂释放AA。AA经环氧化酶途径生成不稳定的前列腺素（PG）内过氧化物，后者在血小板内经血栓素（TXA2）合成酶的作用生成TXA2，TXA2有强烈的血小板聚集作用。AA在血管内皮细胞的代谢产物与血小板不同，前列腺素内过氧化物在血管内皮细胞内经前列环素（PGI2）合成酶的作用生活PGI2，PGI2的作用于TXA2作用相反，强烈的抑制血小板聚集。抗血小板药物可以通过抑制血小板磷酸酯酶、环氧化酶、TXA2合成酶抑制TXA2的合成，并且保护PGI2合成。,4,血小板AA代谢途径磷酸酯酶环氧化酶TXA2合成酶血小板膜磷脂.花生四烯酸.前列腺素内过氧化物.血栓素磷酸酯酶环氧化酶TXA2合成酶抑制剂抑制剂抑制剂（西洛他唑培达）（阿司匹林）（奥扎格雷钠洲邦、丹奥）,5,（二）主要种类,1、磷酸酯酶抑制剂：主要作用是抑制磷酸酯酶，从而阻止AA从血小板膜磷脂释放出来，导致TXA2生成减少。现在临床应用药物哟西洛他唑（Cilostazol）、商品名为培达，它是一种特异性的磷酸酯酶抑制剂，此外它还有升高血小板环腺苷酸（cAMP）含量。根据目前的研究，培达对缺血性脑血管病的二期预防效果优于阿司匹林和噻氯匹定，培达的副作用是头痛，这可能与其扩张血管有关。,6,2、环氧化酶抑制剂：主要抑制血小板花生四烯酸（AA）生成前列腺素（PG）内过氧化物PGG2和PGH2的过程。以阿司匹林为代表，其他尚有：消炎痛、保太松、布洛芬等。阿司匹林对环氧化酶的作用是不可逆的，股对血小板功能有独特持久抑制作用，其他药物对该酶的作用是可逆的，且作用时间短暂。环氧化酶抑制剂阿司匹林是抗血小板疗法的主要药物。,7,阿司匹林（Aspirin）（乙酰水杨酸，Acetylsalictlicacid，ASA）,1）ASA临床应用效果：70年代人们开始对ASA降低卒中危险度作了许多大宗随机实验研究。1977年-1988年，12个试验（7684例）试验ASA900-1500mg/d，降低卒中死亡率20%-50%，抗血小板协作组对25个试验29000例病人（小卒中、TIA、不稳定心绞痛）经ASA治疗后，降低血管疾病发病率25%，降低非致死性卒中发病率27%。中国急性卒中试验组应用ASA150mg/d治疗急性卒中病人20000例，发现病死率降低14%。我们应用50mg/d对815例轻型脑梗塞和TIA病人进行例1-5年长期随访，结果血管病危险性ASA组较对照组降低了35%。,8,2）ASA剂量：ASA剂量抑制存在着争论，争论的焦点是小剂量防治效果和大剂量的毒副作用。以血小板聚集（PA）为指标的试验研究，人无小剂量（小于100mg/d）能抑制血小板TXA2途径，并较小影响血管内皮细胞合成PGI2；而大部分临床研究报告则认为大剂量（大于325mg/d）较小剂量疗效好。目前，全世界使用ASA剂量：45%-61%用了为300mg/d-285mg/d，35%-51%低于此剂量范围，4%高于此剂量范围。我们曾对ASA剂量进行过研究，50mg/d能满意抑制血小板TXA2途径，并较小影响血管内皮细胞合成PGI2，并在临床研究中取得了较好的疗效。,9,3）ASA预防中风失败的原因：（1）血小板被激活至少存在三条途径：第一条二磷酸腺苷途径，第二条TXA2途径，第三条血小板活化因子（PAF）途径。阿司匹林疗法仅选择性地抑制第二条途径。ASA预防中风失败的原因之一可能是它们不能抑制激活血小板的飞TXA2途径，例如PAF途径。,10,（2）ASA抑制血小板聚集存在着个体差异性：抑制血小板聚集所须的ASA剂量存在着个体差异性。Helgason研究了13例服用ASA预防中风的病人，发现有35例是服用ASA325mg/d和6例服用ASA650mg/d可以完全抑制血小板聚集，对22例部分抑制的病人每天增ASA325mg，又有9例出血完全抑制，当剂量增加到1300mg/d时，仍有3例是部分抑制血小板聚集。研究结果表明，要想用一个固定的ASA剂量而使所有的病人达到完全抑制血小板聚集的目的是不可能的。,11,（3）其他原因：ASA预防中风是一个长期服用过程，一部分病人对ASA可能产生耐药性；另一部分病人可能因某些副作用而不能坚持服药。,12,4）ASA的副作用：ASA的副作用主要是对消化道的刺激作用，轻者胃痛、恶心，重者胃肠出血，这些副作用与剂量密切相关。Pateono报告使用较大剂量时胃肠出血率高，30mg/d和1300mg/d胃肠出血率分别为3%和5%，即使小于100mg仍有胃肠出血的危险。,13,3、血栓素（TXA2）合成酶抑制剂：从理论上说这是最理想的抑制血小板花生四烯酸代谢途径的药物，因为TXA2合成酶抑制剂只阻断PG内过氧化物在血小板内转化为TXA2，保护血管内皮细胞合成PGI2。目前应用药物有奥扎格雷钠商品名为洲邦、丹奥。静脉用药，用于脑梗死的急性期治疗，剂量160/d，2周为一个疗程。主要副作用是胃肠道反应和过敏。,14,二、抑制血小板激活因子（PAF）药,血小板活化因子（PlateletActivatingFactor，PAF）最早发现于1966年，因能强烈地激活血小板而命名。它是一种磷脂，在体内主要由白血病和血小板产生。随着不断深入的研究，现已证实它参与多种病理生理过程如动脉血栓形成，急性炎症，中毒性休克，急性过敏性疾病。它与中风的关系日益受到重视，动物实验证明它能直接诱导动脉血栓形成，是血小板活化途径之一。现已发现的PAF拮抗剂有多种，如银杏叶素、海风藤酮等，代表药物是银杏叶制剂（EGB）。银杏叶是一种特异性PAF拮抗剂。应用的范围包括缺血性脑血管病、脑血管病引起的眩晕及听力障碍、学习记忆障碍和痴呆。,15,三、抑制血小板聚集药,血小板聚集本质上是1个依赖Ca2+的纤维蛋白原桥连过程，即在Ca2+存在的前提下，纤维蛋白原的两端各与一个血小板膜上的纤维蛋白原受体（膜糖蛋白IIb与IIIa复合物）相连而实现聚集。抑制血小板聚集药抑制了血小板聚集的共同通路纤维蛋白原受体与纤维蛋白原结合，因此被成为光谱抗血小板药，穆奇纳应用于临床的药物有噻氯匹定、氯匹格雷。,16,（一）噻氯匹定（Ticlolpidine）（商品名：抵克力得，齐洛）,1、作用机制：（1）抑制血小板膜上的纤维蛋白原受体与依赖Ca2+的纤维蛋白集合。（2）激活血小板腺苷酸环化酶，促进cAMP生成。由于噻氯匹定抑制了血小板聚集的共同通路-纤维蛋白原受体与纤维蛋白集合，因此它能抑制所有血小板活化剂引起的血小板聚集。2、临床应用：主要用于缺血性脑卒中、急性心梗、不稳定心绞痛等，也可用于缺血性脑卒中和急性心梗的预防。推荐剂量0.25g/d。,17,3、疗效评价：美国和加拿大的多中心临床研究，采用随机、双盲和安慰剂对照，对1072例脑卒中后一周至四个月的患者，进行了长达3年的随防。结果表明安慰剂组中每年缺血性脑脑卒中、急性心梗或血管性致死者发生率为15.3，而噻氯匹定组为10.8，显示应用噻氯匹定相对危险性减少了30.2。我们自己的研究亦证实噻氯匹定的疗效由于阿司匹林。,18,4、副作用：过去认为噻氯匹定的毒性低，可长期应用1-2年。最近的研究发现噻氯匹定有严重的副作用WBC减少和肝功能损害，临床应用受到限制。国家药检局提示慎用。,19,（二）氯匹格雷（Clppidogrel，商品名：泰嘉）：噻氯匹定类药物，药理作用除抑制血小板膜上的纤维蛋白原受体与纤维蛋白原结合外，还能抑制ADP激活血小板。临床应用范围同噻氯匹定，推荐剂量25mgbid。但副作用轻，有取代噻氯匹定的趋势。,20,增加血小板环腺苷酸（cAMP）含量的药物,血小板聚集功能受血小板内的cAMP调节，cAMP激活蛋白激酶，使蛋白磷酸化，促进Ca2+再摄取，使胞浆中游离Ca2+保持低水平，从而抑制血小板聚集。此外，cAMP也抑制磷酸酯酶和环氧化酶。能提高血小板内的cAMP的药物有培达、噻氯匹定、潘生丁等，代表药物是潘生丁。,21,潘生丁（Persantin）（双嘧达莫，Dlpyridamole）,潘生丁增加血小板cAMP的机制：（1）增强腺苷活性：腺苷能激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP增加。（2）抑制磷酸二脂酶的活性：磷酸二酯酶对cAMP有高度亲和力，潘生丁抑制该酶的活性可提高cAMP的水平。潘生丁是一种弱的血小板聚集抑制剂，很少单独使用，常与阿司匹林联用。,22,五、其他抑制血小板聚集的药物：,1、鱼油制剂2、前列环素I2（Prostacyclin，PGI2）3、前列腺素E1（ProstaglandinE1，PDG1）（前列地尔，商品名凯时）此外，还有很多中药具有抑制血小板聚集作用如丹参、川穹、水蛭素等。,23,1、鱼油制剂流行病学调查显示丹麦格陵兰岛上的爱斯基摩人和我国舟山群岛的渔民，尽管存在着心脑血管疾病的危险因素，但他们的心脑血管疾病发病率却明显低于其他地区。后来发现这是由于他们大量进食海鱼中多烯脂肪酸，主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），这是其他动植物油中所没有的。二者对环氧化酶有高度亲和力，能抑制AA在人体内的生成，并可取而代之。在血小板内形成与TXA2的相似物TXA3，在血管内皮细胞内形成与PGI2的相似物PGI3。但是TXA3与TXA2不同，不促进血小板聚集。而PGI3与PGI2相似，也能抑制血小板聚集。因此，EPA和DHA能抑制血小板聚集，防治脑血栓形成。此外，还有降脂、降压作用。这类药物应属于环氧化酶抑制剂。目前上市的鱼油制剂，国产的有多烯康胶丸，进口的有阿拉斯加鱼油。副作用轻微，开始服用时部分患者可出现头晕、发困、手脚发热、腹泻等，服药过程中多能自行消失。,24,2、前列环素I2（Prostacyclin，PGI2）PGI2是非常重要的cAMP内源性刺激物，能与血小板膜上的特异性受体相互作用，从而激活血小板腺苷酸环化酶（AC），促进cAMP生成，属提高血小板内的cAMP的药物。迄今为止，PGI2是目前活性最强的内源性血小板聚集抑制剂。此外，还是一种有效的血管扩张剂。目前PGI2的人工合成品已经用于临床，但其化学性质非常不稳定，作用比较短暂，只能静脉给药，这就给临床应用带来了很大的局限性。临床主要应用于心肺分流手术保护血小板和肾透析时代替肝素。,25,3、前列腺素E1（ProstaglandinE1，PDG1）（前列地尔，商品名凯时）：与前列环素I2不同，直接作用于血管平滑肌使血管扩张，此外能抑制血小板聚集。主要应用于周围血管闭塞。,26,糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂是一种强有力的抗血小板药物，已单独或与其他药物联合用于治疗急性心肌梗死或用作心血管手术的辅助用药。一项小的随机安慰剂对照剂量增大试验表明，阿昔单抗是相对安全的（II级）,27,六、抗血小板药物的联合应用1、阿司匹林+潘生丁2、阿司匹林+银杏叶3、同类药物不宜联合应用如阿司匹林、培达、奥扎格雷钠4、广谱抗血小板药物如氯匹格雷不宜与其他类联合应用,28,总之，抗血小板药物种类繁多，但临床上应用广泛而且确有疗效的是阿司匹林、潘生丁、银杏叶、氯匹格雷，临床医务工作者可根据病人的具体情况选择应用。,29,，（药物名称：西洛他唑英文名：Cilostazol别名：培达,西洛他唑外文名：Cilostazol,Pletaal适应症：改善由于慢性动脉闭塞症引起的缺血性症状如溃疡、肢痛、发冷及间歇性跛行。用量用法：成人100mgbid。禁忌：出血患者如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、尿路出血、咳血、玻璃体出血、妊娠或有可能妊娠的妇女。不良反应：偶见下列症状：过敏反应如发疹、瘙痒、心跳、脉频、发热、血压下降、头痛、头重、眼花、眩晕、失眠、发麻、困倦、消化功能异常。