（参考课件）二甲双胍临床研究总结.ppt

二甲双胍临床研究总结,二甲双胍的历史,由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸,二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面,二甲双胍代表性的临床研究,新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究方案完成时间1976招募受试者时间1977-1991研究结束时间Sept.1997参与的临床试验基地数23纳入的2型糖尿病患者数5102随访时间（患者年）53,000研究赞助金额23million,UKPDS:UKProspectiveDiabetesStudy研究背景,UKPDS-1,UKPDS之血糖控制研究研究背景,探索2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发症的发生以下治疗方案各自的优势和劣势第一代或第二代磺脲类降糖药胰岛素二甲双胍,UKPDS-2,UKPDS是一项随机多中心平行分组研究英国23个中心，导入期3个月，入选4209名患者入组条件FPG6mmol/L的新诊断2型糖尿病患者排除标准酮尿3mmol/L明显肾功能减退(血清Cr175mol/L)1年内发生过心梗或1次以上主要心血管事件近期有心绞痛或心衰、恶性高血压需要用激光治疗视网膜病变不适合胰岛素治疗,英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)研究设计,Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865,UKPDS-3,UKPDS研究结果（血糖变化）,UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图,研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果,Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865,UKPDS-4,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究发表于2012ADA、EASD年会及2013PLOSOne,中国研究-1,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究背景,研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者具有相同的疗效研究中血糖控制目标为126mg/dl（7mmol/L)统计方法：非劣效性检验,中国研究-2,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计,筛查阶段,333例新诊断2型糖尿病患者,肥胖BMI28kg/m2n=111,超重24kg/mBMI28kg/m2n=111,正常18.5kg/mBMI24kg/m2n=111,-1,0,1,2,4,8,12,16(周),500mg,1000mg,1500mg,2000mg,Screening,1,2,3,4,5,随访,二甲双胍缓释,治疗阶段,不设盲3个平行试验组多中心,疗效的主要终点指标,治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c)与基线值比较的变化,中国研究-3,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计,全国15个中心参与,中国研究-4,中国新诊断2型糖尿病患者中的研究研究设计,全国15个中心参与,中国研究-5,中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%,平均日剂量(mg)(SD),16周时HbA1c平均值(%),6.66,6.65,6.48,6.58,1405.0(400.5),1421.7(337.1),1446.5(386.6),77.5%*,81.1%*,75.0%*,*：达标率,中国研究-6,二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果日本研究,ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.,日本研究-1,日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果研究背景及研究设计,ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.,日本研究-2,日本2型糖尿病患者中进行的研究研究设计,ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.,1371例2型糖尿病患者(2008.42009.3）,395例接受二甲双胍治疗,排除182例，其中129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详,最终纳入213例患者，均连续应用二甲双胍1年以上,108例体重正常患者(BMI25kg/m2),105例超重、肥胖患者(BMI25kg/m2),观察期间治疗方案的变化,3例停用二甲双胍3例加用胰岛素43例加用二甲双胍以外的口服降糖药48例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药1例停用胰岛素,3例停用二甲双胍6例加用胰岛素31例加用二甲双胍以外的口服降糖药50例治疗方案无变化10例停用二甲双胍以外的口服降糖药5例停用胰岛素,日本研究-3,日本2型糖尿病患者中进行的研究研究结果二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重,治疗时间(月),*P0.05,*P0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$P0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比),-1.2%,-1.1%,-0.9%,-0.9%,-0.8%,-1.0%,HbA1c(%),Bodymassindex,BMI(kg/m2),2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况,治疗时间(月),BMI25kg/m2,BMI25kg/m2,BMI25kg/m2,BMI25kg/m2,ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.,日本研究-4,Garber剂量效应研究,Garber剂量效应研究-1,二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d,二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系,二甲双胍与FPG的剂量-效应关系,EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.AmJMed1997;103:491,二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究,Garber剂量效应研究研究结果,Garber剂量效应研究-2,二甲双胍代表性的临床研究,theComparativeOutcomesStudyofMetforminInterventionversusConventional(COSMIC)Approach二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究,二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性,COSMIC研究,CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.,COSMIC-1,COSMIC研究研究背景及研究设计,CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.,COSMIC-2,COSMIC研究研究设计,CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.,COSMIC-3,COSMIC研究研究结果二甲双胍严重不良事件发生率与其他方案无差异,COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异,全因死亡率,所有患者,年龄65岁的患者,年龄65岁的患者,乳酸酸中毒相关死亡率,所有患者,全因住院率,所有患者,年龄65岁的患者,年龄65岁的患者,乳酸酸中毒相关住院率,所有患者,其它代谢性疾病相关的住院率,所有患者,二甲双胍,其它降糖药,CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.,COSMIC-4,二甲双胍应用于2型糖尿病患者时致死和非致死性乳酸酸中毒发生风险的荟萃分析,SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.,乳酸酸中毒荟萃分析-1,荟萃分析研究背景及研究设计,SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.,乳酸酸中毒荟萃分析-2,荟萃分析研究结果,SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.,乳酸酸中毒荟萃分析-3,二甲双胍VS非二甲双胍血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异,荟萃分析研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险,研究,非二甲双胍组,血清乳酸水平自基线的变化Mean(SD),血清乳酸水平自基线的变化Mean(SD),病例数N,病例数N,权重,二甲双胍组,血清乳酸水平自基线变化的比较：=Mean二甲双胍组Mean非二甲双胍组，mmol/L,变化值的差值,变化值的差值,二甲双胍组血清乳酸水平升高较少,非二甲双胍组血清乳酸水平升高较少,SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.,乳酸酸中毒荟萃分析-4,研究结论目前尚无研究证据表明二甲双胍较其它降糖药物治疗可增加乳酸酸中毒风险或增加血清乳酸水平,荟萃分析研究结果长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险,SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.,乳酸酸中毒荟萃分析-5,二甲双胍代表性的临床研究,UKPDS34：二甲双胍强化降糖对超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者并发症的影响,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.,UKPDS34-1,UKPDS34研究设计,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.,23个中心的4,209例患者符合入选标准，可被随机分配至传统饮食治疗组或强化血糖控制治疗组,15个中心的体重正常患者和8个中心的所有患者共计2,505例,15个中心的1,704例超重、肥胖患者随机分配至以下三组,411例随机分配至传统单纯饮食治疗组,342例随机分配至二甲双胍强化血糖控制治疗组,951例随机分配至磺脲类/胰岛素强化血糖控制治疗组,265例随机分配至氯磺苯脲治疗组,277例随机分配至格列本脲治疗组,409例随机分配至胰岛素治疗组,UKPDS34-2,UKPDS34研究结果,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.,二甲双胍较单纯饮食控制、磺脲类/胰岛素更具心血管保护作用,UKPDS34-3,UKPDS10年随访研究,HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.,10年随访研究-1,UKPDS10年随访研究研究设计,HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.,UKPDS,10年随访,10年随访研究-2,UKPDS10年随访研究研究结果长期使用二甲双胍，具有心血管保护的延续效应,UKPDS试验结束后继续随访10年：各临床终点事件发生风险的相对下降幅度,HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.,10年随访研究-3,研究目的：探索危险因素对动脉粥样硬化相关的血管事件发生率的影响纳入病例特征：动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化形成高危风险的患者研究设计：国际性、前瞻性、观察性研究研究观察时间点：基线、1年、2年、3年、4年,TheREACHRegistry研究背景及研究设计,TheREductionofAtherothrombosisforContinuedHealth(REACH)Registry,BhattDLetal.JAMA2006;295(2):180-189.,REACH-1,TheREACHRegistry研究设计,BhattDLetal.JAMA2006;295(2):180-189.,纳入跨越全球6大区域44个国家的68,000例动脉粥样硬化疾病患者,REACH-2,TheREACHRegistry研究设计依据医生是否处方二甲双胍，将糖尿病患者分为两组,RousselR,etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-9.,REACH-3,TheREACHRegistry研究结果二甲双胍治疗2年，全因死亡相对风险下降24%,*经性别、年龄、用药倾向和其他影响因素校正后,9.83(8.4011.23),6.33(5.247.41),P0.001,累积死亡率(%),24%,HR*：0.76(0.650.89),其它降糖药治疗组(n=12156）二甲双胍治疗组(n=7397),随访时间(月),二甲双胍与较低的全因死亡率相关，HR,0.76;95%CI,0.65-0.89;P0.001二甲双胍与较低的心血管死亡率相关，HR,0.79;95%CI,0.65-0.96;P=0.02,RousselR,etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-9.,REACH-4,研究设计：前瞻性、随机、安慰剂对照的多中心临床研究研究观察时间点：基线、16周、226周(4.3年)纳入病例特征：正在接受胰岛素（联合或未联合二甲双胍）的2型糖尿病患者研究目的：探索2型糖尿病患者应用胰岛素+二甲双胍较单独应用胰岛素在血糖控制相当的条件下，是否仍然会有更低的心血管疾病风险,HOME研究研究背景及研究设计Hyperinsulinemia:theOutcomeofitsMetabolicEffects,KooyA,etal.ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.,HOME-1,HOMESTUDY研究设计,KooyA,etal.ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.,胰岛素治疗,安慰剂或盐酸二甲双胍片剂，850mg,入组,随机化,中期分析,导入期,短期治疗阶段,长期治疗阶段,12周,16周,4年,HOME-2,HOME研究研究结果胰岛素+二甲双胍VS胰岛素+安慰剂治疗4.3年，大血管事件相对风险降低40%,无终点事件发生患者比率(%),50,60,70,80,90,100,治疗时间（年）,1,2,3,4,5,主要终点事件,次要终点事件：大血管事件,HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02,HR:0.92(0.72-1.18)P=0.33,加二甲双胍组,加安慰剂组,用二甲双胍每治疗16个患者，可预防1起大血管事件,390例胰岛素治疗的2型糖尿病患者，随机分配至二甲双胍+胰岛素治疗组和安慰剂+胰岛素治疗组，治疗4.3年，平均糖尿病病程分别为14年和12年，尽量保持两组血糖控制水平相当,KooyA,etal.ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.,HOME-3,格华止代表性的临床研究,糖尿病预防研究（DPP）研究背景DPP(DiabetesPreventionProgram）,糖尿病预防领域的里程碑研究第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的NIDDK(美国糖尿病、消化和肾病研究院)独立资助和发起全美27个中心参与，筛选了158177例病人旨在探讨对糖尿病高危人群进行干预是否可以预防糖尿病的发生一项前瞻性、随机、安慰剂对照、三臂的多中心研究，比较二甲双胍、安慰剂和强化生活方式干预对IGT进展的影响,KnowlerWC,etal.NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403,DPP-1,DPP研究设计（临床入选标准）,入选标准年龄2585岁（平均51岁）体重指数34kg/m2(亚裔22kg/m2)餐后2小时血糖水平7.8-18个月,65例仍存活，但是观察中断时间18个月